神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制研究進展

神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制研究進展

薛小燕郭小華1李敏2羅煥敏3

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

關(guān)鍵詞〔〕神經(jīng)退行性疾?。谎趸瘧?；線粒體

中圖分類號〔〕E830〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：江西省贛州市指導性科技計劃項目(No.GZ2014ZSF199)

通訊作者：羅煥敏(1960-)，男，教授，主要從事神經(jīng)藥理學研究。

1贛南醫(yī)學院2江西省醫(yī)藥學校

3暨南大學醫(yī)學院藥理學系

第一作者：薛小燕(1986-)，女，碩士，主要從事藥學研究。

神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元和(或)其髓鞘的喪失所致〔1，2〕,隨著時間的推移而惡化，出現(xiàn)功能障礙。其可分為急性神經(jīng)退行性疾病和慢性神經(jīng)退行性疾病，前者主要包括腦缺血(CI)、腦損傷(BI)、癲癇； 后者包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA)、Pick病等〔3，4〕。這類疾病的腦病理改變主要有兩種表現(xiàn)形式：一種是由細胞凋亡引起的大量神經(jīng)元丟失；另一種則是神經(jīng)系統(tǒng)沒有明顯細胞胞體數(shù)量減少，但神經(jīng)細胞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的進行性、退行性變性。隨著對神經(jīng)退行性疾病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的因素與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

1氧化應激

氧化應激是由于自由基過度產(chǎn)生和(或)得不到及時清除，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡所致，機體的細胞和組織被損傷。自由基是具有不成對電子的原子或基團，包括羥自由基(OH·)、超氧陰離子(O2-·)、一氧化氮(NO)等〔5〕。近年來氧化應激學說逐漸受到重視，在神經(jīng)退行性疾病如AD、PD、ALS中均發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)組織的氧化損傷〔6，7〕。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，興奮性氨基酸及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝是產(chǎn)生氧自由基的源泉〔8〕；同時，各種原因(如Aβ聚集、鈣失衡等)能損傷線粒體，引起線粒體功能障礙，釋放大量活性氧(ROS)。AD病理特征主要包括：腦神經(jīng)細胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)；腦神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。由于游離的氧自由基所致的腦組織損傷有多方面的原因，首先腦血管內(nèi)皮遭受氧化應激損傷，造成腦血管功能障礙〔9〕；其次氧自由基與Aβ蛋白結(jié)合，激活神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞上糖基化終末產(chǎn)物受體，造成細胞的過氧化損傷〔10〕，甚至凋亡〔11〕。此外，游離的自由基與金屬離子相互作用，并以多種形式加劇腦組織損傷，如氧化態(tài)的Fe3+可以促進Tau蛋白的磷酸化和Tau蛋白的聚集〔12〕。

研究表明，由于抗氧化防御系統(tǒng)功能缺陷所致的自由基產(chǎn)生增加，在PD發(fā)病中起主要作用。例如谷胱甘肽(GSH)，是體內(nèi)的一種重要的自由基清除劑，在PD病人黑質(zhì)部位，GSH大量減少，且減少量與PD的嚴重程度呈正相關(guān)〔13～15〕。

2線粒體功能障礙

線粒體存在于真核生物的細胞質(zhì)中，是含有核外遺傳物質(zhì)并具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細胞器。它是細胞內(nèi)生產(chǎn)能量的最基本單位，能夠編碼電子呼吸鏈上的主要酶類物質(zhì)。線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈酶組分通過參與氧化磷酸化過程，將碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類的代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成CO2和水，生成大量三磷酸腺苷(ATP)，為細胞提供能量〔16〕。

PD是最早發(fā)現(xiàn)與線粒體功能障礙有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。研究顯示，在PD患者黑質(zhì)致密部、紋狀體及血小板中，線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ功能下降30%；在黑質(zhì)致密部，線粒體呼吸鏈復合體Ⅳ及三羧酸循環(huán)限速酶-酮戊二酸脫氫酶系活性降低〔17〕。在母系遺傳的家族性PD患者中，家系內(nèi)女性患者子女的線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ功能減弱，并伴有ROS增多和抗氧化酶活性增強。此外，在黑質(zhì)致密部還發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化增強、GSH消耗減少及氧化應激增加〔18〕。

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)存在mtDNA缺陷和氧化磷酸化異常。聚合酶鏈式反應(PCR)及印跡雜交(Southernblot)檢測發(fā)現(xiàn)，散發(fā)型AD患者腦組織出現(xiàn)mtDNA斷裂、堿基缺失及錯義突變。電鏡觀察證實線粒體數(shù)目增加，結(jié)構(gòu)異常，出現(xiàn)層狀體和晶狀包涵體〔19，20〕。另外，AD患者神經(jīng)元線粒體功能發(fā)生障礙后，將導致神經(jīng)元能量供給不足同時釋放大量ROS，誘發(fā)氧化應激損傷，鈣調(diào)節(jié)失衡，最終觸發(fā)神經(jīng)元凋亡〔21，22〕。

3興奮性毒素

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要在谷氨酸受體的介導下實現(xiàn)其在腦內(nèi)的眾多功能。谷氨酸受體被激活后除參與快速的興奮性突觸傳遞外，還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、突觸的可塑性及突觸長時程增強和長時程抑制等中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能〔23〕。但是細胞間隙中谷氨酸濃度過高時會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，導致神經(jīng)元的退化、衰老及死亡〔24〕。谷氨酸的這種興奮性毒性作用與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展都有密切聯(lián)系，是導致神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細胞死亡的重要機制之一。

谷氨酸受體在神經(jīng)退行性疾病中主要起兩方面的作用，一是參與正常狀態(tài)下的突觸傳遞及在突觸活動增強時由部分促代謝型谷氨酸受體發(fā)揮的神經(jīng)保護作用；另一個就是主要由離子型谷氨酸受體介導的興奮性毒性作用。興奮性毒性是指過量興奮性氨基酸(EAA)的神經(jīng)毒性作用，涉及如下機制：一種是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮所介導，可在數(shù)小時至數(shù)日發(fā)生，以持續(xù)的Ca2+內(nèi)流和神經(jīng)細胞遲發(fā)性損傷為特征。由于大量Ca2+內(nèi)流及Ca2+在線粒體內(nèi)快速堆積，可導致線粒體功能喪失；還可增加一氧化氮合酶的活性，使NO合成增加導致神經(jīng)細胞的毒性作用。在大多數(shù)病理情況下，NMDA受體過度興奮介導的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細胞的遲發(fā)型損傷在興奮性毒性作用中占主導地位。另一種是由2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)受體和KA受體過度興奮所介導，可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流、Cl-和水被動內(nèi)流和神經(jīng)細胞急性滲透性腫脹為特征。此外，花生四烯酸代謝形成的二十烷酸和磷脂分解產(chǎn)生的血小板激活因子(PAF)可增強白細胞聚集和血管收縮，加重腦缺血，形成惡性循環(huán)，最終導致細胞死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦組織中谷氨酸能系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，谷氨酸轉(zhuǎn)運體及谷氨酸重攝取的功能下降〔25〕。另外，β淀粉樣前體蛋白和Tau蛋白可以抑制細胞外谷氨酸的攝入，這種抑制作用將導致細胞外谷氨酸水平增高，從而產(chǎn)生興奮性毒性作用〔26〕。在PD患者和PD實驗動物模型中發(fā)現(xiàn)，由背側(cè)丘腦下核投射到黑質(zhì)紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)元大量增加，這些研究證實了多巴胺(DA)能神經(jīng)元上谷氨酸受體的過度激活是誘發(fā)興奮性毒性細胞死亡的原因之一。同時，谷氨酸攝取障礙亦加重了谷氨酸受體的過度激活〔27，28〕。

4免疫炎癥

神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的炎癥假說直到最近才提出。許多證據(jù)〔29〕都表明炎癥在AD發(fā)病中占有重要的地位。固有免疫系統(tǒng)是在種系發(fā)育和進化過程中形成的天然免疫防御功能。與機體另一種特異性免疫應答相比，它能對各種有害物質(zhì)進行迅速的反應，以保護機體。固有免疫系統(tǒng)本身的激活是一把雙刃劍。有害物質(zhì)(如聚集形式的Aβ)長期和不可控制的刺激，啟動固有免疫系統(tǒng)，就會產(chǎn)生對大腦的損害作用。

大腦炎癥的主要標志是神經(jīng)膠質(zhì)細胞，特別是小膠質(zhì)細胞的活化。小膠質(zhì)細胞介導的慢性炎癥反應在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。各種原因激活小膠質(zhì)細胞所釋放的前炎癥細胞因子和自由基等啟動或放大神經(jīng)元的損傷反應，而神經(jīng)元的損傷反過來又激活小膠質(zhì)細胞，形成一個惡性循環(huán)。AD患者腦內(nèi)存在豐富的被激活的小膠質(zhì)細胞，激活的小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生補體蛋白、炎癥因子及急性期反應物等神經(jīng)毒性物質(zhì)，從而激活免疫炎癥反應，產(chǎn)生神經(jīng)毒性〔30，31〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期使用非甾體類抗炎藥物，可以減輕AD的發(fā)病進程〔32〕。

在PD患者腦中，伴隨著腦黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元選擇性喪失的是大量表達組織相容性白細胞抗原DR的小膠質(zhì)細胞，這被認為是小膠質(zhì)細胞激活的重要標志。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)和6-羥多巴誘導的PD動物模型上也可觀察到DA能神經(jīng)元的喪失程度與該部位小膠質(zhì)細胞的激活呈平行關(guān)系〔33〕。

5Ca2+失衡

Ca2+是腦神經(jīng)元內(nèi)重要的信號傳導信使之一。通過細胞膜上電壓依賴性和配體依賴性而內(nèi)流的鈣是突觸前端釋放神經(jīng)遞質(zhì)和突觸后神經(jīng)元反應的重要信號。其在神經(jīng)元的發(fā)育、軸突的生長、突觸生成及各種代謝通道的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究表明，Ca2+從細胞外進入細胞內(nèi)導致鈣平衡破壞是細胞死亡的中心環(huán)節(jié)，細胞Ca2+超載在PD、HD和ALS疾病中發(fā)揮重要作用〔34〕。例如，Ca2+拮抗劑尼莫地平可阻斷MPTP在靈長類和小鼠上引起的PD的發(fā)展。MPTP神經(jīng)毒性破壞Ca2+的穩(wěn)態(tài)，而Ca2+作為凋亡的觸發(fā)者，可能通過激活Ca2+依賴的核酸內(nèi)切酶或通過其他效應，調(diào)控信號的傳導〔35〕。AD患者腦中Na+/Ca2+交換較正常人明顯提高，患者血清中Ca2+濃度降低，可以使甲狀旁腺激素分泌增加，通過蛋白途徑激活腺苷酸環(huán)化酶使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，從而促進鈣內(nèi)流，誘導了腦細胞內(nèi)Ca2+的增高，進而通過破壞線粒體功能等途徑降低細胞能量代謝而發(fā)生癡呆。血Ca2+降低還可能影響細胞膜通透性和細胞間的相互作用，從而干擾神經(jīng)細胞的生長發(fā)育，特別是影響自由基的代謝〔36〕。

6細胞凋亡

細胞凋亡涉及一系列基因的激活、調(diào)控及表達等作用。經(jīng)典的細胞凋亡途徑主要有以下兩條〔37，38〕：死亡受體途徑和線粒體途徑。前者是通過死亡配體與相應的位于細胞表面的死亡受體相結(jié)合，死亡受體胞內(nèi)段的死亡域會吸引銜接蛋白并募集Caspase-8前體，形成死亡誘導信號復合物，產(chǎn)生活化的“啟動”Caspase，激活Caspase-3，Caspase-7等“效應”Caspase，從而誘導細胞凋亡。后者是凋亡刺激因素誘導線粒體釋放細胞色素C(Cytc)、凋亡誘導因子等促凋亡多肽進入細胞質(zhì)，介導下游效應Caspase的活化，誘導凋亡。在受體介導的某些凋亡途徑也需要線粒體的參與。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經(jīng)元減少，認知功能降低，是由于細胞凋亡導致的，AD患者腦中細胞凋亡速率是正常對照組的50多倍〔39〕。Aβ在AD發(fā)生中起了關(guān)鍵作用，它可誘導細胞凋亡。目前用來研究PD發(fā)病凋亡機制的經(jīng)典動物模型是MPTP制備的小鼠PD模型，MPTP的毒性代謝產(chǎn)物1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)被DA轉(zhuǎn)運體攝取入DA能神經(jīng)元，可導致DA能神經(jīng)元凋亡，動物出現(xiàn)震顫、運動減少、步態(tài)不穩(wěn)、肢體僵硬、豎尾、豎毛等與原發(fā)PD相似的癥狀〔40〕。

7其他

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病還有衰老，基因調(diào)控異常，腦代謝障礙等機制。

8參考文獻

1AppelSH,SmithRG,LeWD.Immune-mediatedcelldeathinneurodegenerativedisease〔J〕.AdvNeurol,1996；69:153-9.

2HardyJ.Pathwaystoprimaryneurodegenerativedisease〔J〕.AnnNYAcadSci,2000；924:29-34.

3MattsonMP.Oxidativestress,perturbedcalciumhomeostasisandimmunedysfunctioninAlzheimer’sdisease〔J〕.Neurovirology,2002；8(6)：539-50.

4HarropJS,SharanAD,VaccaroAR,et al.Thecauseofneurologicdeteriorationafteractuecervicalspinalcordinjury〔J〕.Spine,2001；26(4):340-6.

5UttaraB,SinghAV,ZamboniP,et al.Oxidativestressandneurodegenerativediseases：areviewofupstreamanddownstreamantioxidanttherapeuticoptions〔J〕.CurrNeuropharmacol,2009；7(1)：65-74.

6SmithMA,RottkampCA,NunomuraA,et al.OxidativestressinAlzheimer’sdisease〔J〕.BioBiophysActa,2000；1502(1):139-44.

7ChristenY.OxidativestressandAlzheimerdisease〔J〕.AmJClinNutr,2000；71(2):621S-629S.

8SmithMA,PerryG,RicheyPL,et al.OxidativedamageinAlzheimer’s〔J〕.Nature,1996；382(6587)：120-1.

9MarlattMW,LucassenPJ,PerryG,et al.Alzheimer'sdisease：cerebrovasculardysfunction,oxidativestress,andadvancedclinicaltherapies〔J〕.AlzheimersDis,2008；15(2)：199-210.

10YanSD,ChenX,FuJ,et al.RAGEandamyloid-betapeptideneurotoxicityinAlzheimer'sdisease〔J〕.Nature,1996；382(6593)：685-91.

11ProsalganikRI.Thebenefitsandhazardsofantioxidants：controllingapoptosisandotherprotectivemechanismsincancerpatientsandthehumanpopulation〔J〕.AmCollNutr,2001；20(S5):464-72.

12YamamotoA,ShinRW,HasegawaK,et al.Iron(Ⅲ)inducesaggregationofhyperphosphorylatedtauanditsreductiontoiron(Ⅱ)reversestheaggregation：implicationsintheformationofneurofibrillarytanglesofAlzheimer'sdisease〔J〕.Neurochemistry,2002；82(5)：1137-47.

13BharathB,HsuM,KaurD,et al.Glutathione,ironandParkinson′sdisease〔J〕.BiochemPharmacol,2002；64(5-6):1037-48.

14YuanRY,WuWY,HuSP.AntioxidantstatusinpatientswithParkinson′sdisease〔J〕.NutrRes,2000；20(5):647-52.

15BarkerJE,HealesSJ,CassidyA,et al.Depletionofbrainglutathioneresultsinadecreaseofglutathionereductaseactivity；anenzymesusceptibletooxidativedamage〔J〕.BrainRes,1996；716(1-2):118-22.

16JohannsenDL,RavussinE.Theroleofmitochondriainhealthanddisease〔J〕.CurrOpinPharmacol,2009；9(6)：780-6.

17ShultsCW.MitochondrialdysfunctionandpossibletreatmentsinParkinson'sdisease-areview〔J〕.Mitochondrion,2004；4(5-6)：641-8.

18vanderWaltJM,NicodemusKK,MartinER,et al.MitochondrialPolymorphismssignificantlyreducetheriskofParkinsondisease〔J〕.AmJHumGenet,2003；72(4)：804-11.

19BubberP,HaroutumianV,FischG,et al.MitochondrialAbnormalitiesinAlzheimerbrain：mechanisticimplications〔J〕.AnnNeurol,2005；57(5)：695-703.

20SwerdlowRH.MitochondrialDNA-relatedmitochondrialDysfunctioninneurodegenerativediseases〔J〕.ArchPatholLabMed,2002；126(3)：271-80.

21GreenDR,KroemerG.Thepathophysiologyofmitochondrialcelldeath〔J〕.Science,2004；305(5684)：626-9.

22CelsiF,PizzoP,BriniM,et al.Mitochondria,calciumandcelldeath：adeadlytriadinneurodegeneration〔J〕.BiochimBiophysActa,2009；1787(5)：335-44.

23MeldrumBS.Glutamateasaneurotransmitterinthebrain：reviewofphysiologyandpathology〔J〕.JNutr,2000；130(4):1007S-15S.

24OlneyJW.Neurotoxicityofexcitatoryaminoacids.in：McGeerE,OlneyJW,McGeerP,editors.Kainicacidasatoolinneurobiology〔M〕.NewYork：Raven,1978：95-121.

25HosoyaK,SugawaraM,AsabaH,et al.Blood-brainbarrierproducessignificanteffluxofL-asparticacidbutnotD-asparticacid：invivoevidenceusingthebraineffluxindexmethod〔J〕.Neurochemistry,1999；73(3)：1206-11.

26Tominaga-YoshinoK,UetsukiT,YoshikawaK,et al.NeurotoxicandneuroprotectiveeffectsofglutamateareenhancedbyintroductionofamyloidprecursorproteincDNA〔J〕.BrainRes,2001；918(1-2)：121-30.

27JonesS,GibbAJ.FunctionalNR2B2andNR2D2containingNMDAreceptorchannelsinratsubstantianigradopaminergicneurones〔J〕.Physiol,2005；569(Pt1)：209-21.

28WilhelmM,XuZH,KukekovNV,et al.ProapoptoticNixactivatestheJNKpathwaybyinteractingwithPOSHandmediatesdeathinaParkinsondiseasemodel〔J〕.JBiolChem,2007；282(2)：1288-95.

29尹兆寶，吳洪梅，林松華，等.炎癥與阿爾茨海默病〔J〕.國外醫(yī)學·老年醫(yī)學分冊，1998；19(6)：247-50.

30StreitWJ,CondeJR,FendrickSE,et al.Roleofmicrogliainthecentralnervoussystem'simmuneresponse〔J〕.NeurolRes,2005；27(7)：685-91.

31BrownGC,Bal-PriceA.Inflammatoryneurodegenerationmediatedbynitricoxide,glutamateandmitochondria〔J〕.MolNeurobiol,2003；27(3)：325.

32McGeerPL,RogersJ.Anti-inflammatoryagentsasatherapeuticapproachtoAlzheimer'sdisease〔J〕.Neurology,1992；42(2)：447-9.

33CieebettiF,BrownellAL,WilliamsK,et al.Neuroinflammationofthenigrostriatalpathwayduringprogressive6-OHDAdopaminedegenerationinratsmonitoredbyimmunohistochemistryandPETimaging〔J〕.EurJNeurosci,2002；15(6):991-8.

34耿東進,蔡琰,蘇敏,等.神經(jīng)細胞老化與鈣離子相關(guān)性的研究〔J〕.中國老年學雜志,1994；14(5):294-6.

35王奕,金同琴.阿爾茨海默病的“有害網(wǎng)絡”〔J〕.中國老年學雜志,2003；23(2):128-31.

36黃世杰.鈣拮抗劑對帕金森病的神經(jīng)保護作用〔J〕.國外醫(yī)學·藥學分冊，2000；27(2):90-1.

37TattonWG,Chalmers-RedmanR,BrownD,et al.ApoptosisinParkinson’sdisease：signalsforneuronaldegradation〔J〕.AnnNeurol,2003；53(suppl3)：S61-72.

38CheungECC,Melanson-DrapeauL,CreganSP,et al.Apoptosis-inducingfactorisakeyfactorinneuronalcelldeathpropagatedbyBAX-dependentandBAX-independentmechanisms〔J〕.JNeurosci,2005；25(6):1324-34.

39LooDT,CopaniA,PikeCJ,et al.Apoptosisisinducedbybeta-amyloidinculturedcentralnervoussystemneurons〔J〕.ProcNatlAcadSciUSA,1993；90(17):7951-5.

40MochizukiH,GotoK,MoriH,et al.HistochemicaldetectionofapoptosisinParkinson′sdisease〔J〕.NeurolSci,1996；137(2):120-3.

〔2013-09-03修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)