糖尿病心肌病的研究進展

馮新星綜述， 陳燕燕審校

糖尿病心肌病的研究進展

馮新星綜述， 陳燕燕審校

糖尿病患病人數(shù)急劇增加是目前心血管疾病發(fā)病率居高不下的重要原因之一。糖尿病心肌病被認為是一種由糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，同時不伴有冠狀動脈粥樣硬化病變及高血壓。目前的研究表明，細胞和分子機制以及代謝紊亂等多因素參與了糖尿病心肌病的形成。本文討論了糖尿病心肌病發(fā)病機制以及治療和預(yù)防策略的新進展。

糖尿??；心肌??；發(fā)病機制；治療

1 糖尿病心肌病的定義及基本特征

隨著社會的發(fā)展，目前心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)展中國家及發(fā)達國家共同面對的巨大問題。在發(fā)展中國家，心血管疾病發(fā)病率仍在持續(xù)攀升，多種因素參予其中[1]。需要格外關(guān)注的是糖尿病患病人數(shù)急劇增加可能是造成心血管疾病發(fā)病率居高不下的一個很重要的原因。據(jù)統(tǒng)計目前全球糖尿病患者有18億，相比2000年翻了一倍，預(yù)測2025年全球糖尿病患者將會增加到30億[2]。糖尿病很早就被認識到是心力衰竭的重要危險因素，F(xiàn)ramingham心臟研究中發(fā)現(xiàn)在同齡男性糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是非糖尿病患者的2倍，而同齡女性糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是非糖尿病患者的5倍[3]。糖尿病心肌病是在1972年由Rubler等[4]首先提出的，當(dāng)時他們對糖尿病腎小球硬化癥的4例心力衰竭患者尸解，發(fā)現(xiàn)這些患者除糖尿病外無其他明確引起心力衰竭的原因，從而提出了糖尿病心肌病的概念。目前被人們所接受的糖尿病心肌病的定義為有明確糖尿病病史，同時有明確的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，排除缺血性疾病、高血壓及其他可能引起心肌病變的疾病[5]。糖尿病心肌病患者病理學(xué)尸檢顯示其病理特征為：心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化和PAS陽性的物質(zhì)浸潤，冠狀小動脈基底膜增厚，心肌內(nèi)可見微血管病變[6]。糖尿病心肌病結(jié)構(gòu)改變的特征為：接近正常的左心室舒張末期容積；左心室重量及室壁厚度增加；心肌肥厚及纖維化；心肌細胞脂肪沉積。功能改變特征為：舒張功能受損而收縮功能受損不明顯，心室壁彈性減弱。

2 糖尿病心肌病的發(fā)病機制

高血糖對心肌的毒性作用：高血糖在糖尿病心肌病形成過程中起到了關(guān)鍵作用。慢性高血糖既可以引起心肌細胞損傷，也可以引起成纖維細胞以及內(nèi)皮細胞的損傷，其中有直接和間接的機制。慢性高血糖可以通過電子鏈使活性氧（ROS）產(chǎn)生增多，后者可以誘發(fā)心肌細胞的凋亡[7]。ROS可以激活聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP），引起糖基化增加并抑制磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH），使糖酵解過程轉(zhuǎn)變?yōu)橐鹦募〖毎麚p傷的級聯(lián)反應(yīng)。這其中包括糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，以及己糖胺通路和多元醇通路的激活、蛋白激酶（PKC）的產(chǎn)生增加。高血糖引起的ROS、PARP、糖基化終末產(chǎn)物、醛糖還原酶產(chǎn)生增加均可以誘發(fā)細胞凋亡。高血糖還可以通過翻譯后途徑影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能。如高血糖可以引起細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變，以及Ryanodine受體和肌漿網(wǎng)鈣泵ATP的表達和功能的改變，從而使心肌的舒張和收縮功能受損[7]。

脂毒性作用對心肌的影響：糖尿病患者中肝細胞脂肪合成的增加和脂肪細胞脂肪分解的增加使循環(huán)中脂肪酸和甘油三酯的水平增加。胰島素可以介導(dǎo)脂肪酸進入到心肌細胞。高胰島素血癥和高脂血癥可以使脂肪酸進入心肌細胞增多，當(dāng)超過細胞的脂肪酸氧化能力后，就會產(chǎn)生脂毒性[8]。包括以下三個機制：① ROS產(chǎn)生增加：氧化的脂肪酸水平增加可增加線粒體的膜電位，從而ROS的產(chǎn)生增加。②神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生增加：神經(jīng)酰胺是一種鞘磷脂，可以通過對線粒體呼吸鏈的抑制來誘發(fā)心肌細胞的凋亡。③對心肌收縮功能的影響：心肌細胞內(nèi)脂肪酸水平增加可以引起鉀通道的開放，從而引起動作電位時間的縮短和L型鈣通道的開放，最終影響到肌漿網(wǎng)鈣泵鈣的儲存，損害了心肌的收縮功能。

過多的脂肪酸的攝取和代謝，不僅引起脂肪酸中間代謝物的集聚，使需氧量增加和線粒體解偶聯(lián)，而且造成了ROS產(chǎn)生增多，ATP的合成減少，線粒體功能障礙，凋亡增加。這些機制共同參與了糖尿病心肌病的形成。

高胰島素血癥對心肌的毒性作用：在正常的心臟，心肌收縮的2/3的能量來源于脂肪酸氧化，其余1/3來源于葡萄糖和乳酸的代謝。在高胰島素和胰島素抵抗情況下葡萄糖利用明顯受限，從而使心肌能量代謝更多依賴于脂肪酸氧化。相應(yīng)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）-1 和GLUT-4減少，使心臟即便在能量需求變低時也依賴于脂肪酸氧化產(chǎn)生能量，最終導(dǎo)致心臟的能量代謝效率降低。

鈣穩(wěn)態(tài)的破壞：心肌細胞鈣代謝的精細調(diào)節(jié)是心臟收縮功能保證的核心環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激、長鏈乙酰肉毒堿的聚集、

細胞脂膜成分的改變都可以影響心肌鈣離子穩(wěn)態(tài)。在動物實驗中可以看到糖尿病心肌細胞鈣泵ATP酶、鈉鉀ATP酶和鈉鈣交換、Ryanodine受體功能的改變以上的機制均參與了糖尿病心肌病的形成[9-11]。

線粒體功能異常：糖尿病心肌病中線粒體異常的具體機制目前并不是很明確，高血糖引起線粒體產(chǎn)生ROS增加可能是關(guān)鍵因素[12]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能異常：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在糖尿病發(fā)展為心力衰竭中的機制已經(jīng)早被人熟知。研究證實在糖尿病患者中RAAS系統(tǒng)上調(diào)與心肌肥厚和纖維化密切相關(guān)。血管緊張素通過血管緊張素受體-1直接作用于心肌細胞和心臟的成纖維細胞，引起心肌肥厚和纖維化[13]。糖尿病引起的心臟改變可以被RAAS抑制劑改善也證明以上機制的作用[14，15]。

脂肪因子的作用：人們已經(jīng)逐漸認識到脂肪組織可以產(chǎn)生多種脂肪因子，在糖尿病以及胰島素抵抗的病理生理機制中有著重要作用。

瘦素可以通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整人的攝食，同時作用于周圍組織調(diào)整能量代謝。瘦素在糖尿病心肌病中目前研究結(jié)果不太一致[16]。有的研究結(jié)果認為瘦素作用于心臟可以引起負性肌力和降低心肌工作效率[17]。另外的研究結(jié)果則認為瘦素在糖尿病心肌病中可通過減少脂毒性以及缺氧環(huán)境對心肌的影響而保護心肌[18]。

已有的研究結(jié)果表明脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性、胰島素抵抗、高血壓、高血脂等密切相關(guān)[19]。低水平的脂聯(lián)素與心肌梗死、冠心病和心力衰竭相關(guān)[20]。

高水平的抵抗素被研究表明通過對心臟代謝的影響使心臟功能受損[21]。

叉形頭轉(zhuǎn)錄因子：目前的研究表明叉形頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）蛋白已經(jīng)成為心肌細胞中胰島素和其他生長因子重要的作用靶點，對胰島素信號通路控制起著重要作用[22]。FOXO蛋白參與了心肌細胞重塑、自噬、凋亡、代謝調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和細胞周期控制多個環(huán)節(jié)。FOXO家族（FOXO1、FOXO3、FOXO4）在心功能的維持以及心臟的應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

微循環(huán)障礙對心肌影響：微血管病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一。有研究表明冠狀動脈微循環(huán)障礙可以加重糖尿病患者心臟的間質(zhì)纖維化，而微循環(huán)障礙引起內(nèi)皮功能障礙可能是糖尿病心肌病進展的重要原因之一[23]。

3 糖尿病心肌病的治療

生活方式干預(yù)：飲食和運動對糖尿病心肌病治療是有益的，有助于改善血糖控制，同時有助于改善胰島素敏感性，控制體重有助于減輕心臟負擔(dān)。

控制血糖：控制血糖可以改善高糖毒性，從病理生理機制上可以改善糖尿病心肌病。二甲雙胍被認為可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），而AMPK在心臟代謝和能量代謝中具有重要的作用，因此二甲雙胍治療可能會使糖尿病心肌病獲益。腸促胰素，例如胰高糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑，被研究表明具有心臟保護作用[24]。

他汀類藥物：他汀類藥物從機制上具有抑制膽固醇合成，同時抗炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激的作用。有研究表明他汀類藥物可以改善心臟左心室功能及抑制心肌纖維化[25]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑：已有研究證明RAAS阻滯劑不僅能夠降低血壓，而且能夠減輕胰島素抵抗，并改善心肌舒張功能[26]。

游離脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)劑：目前的研究表明，哌克苷林、曲美他嗪、雷諾嗪、胺碘酮等作為游離脂肪酸代謝調(diào)節(jié)劑可以改善脂毒性[27]。

白藜蘆醇：白藜蘆醇是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1 （Sir-1）激活劑，不僅具有降低血糖和改善胰島素敏感性的作用，還可以通過對Sir-1的作用調(diào)整FOXO1轉(zhuǎn)錄因子的活性[28]。

細胞和基因治療：隨著對糖尿病心肌病發(fā)表機制認識不斷更新，細胞和基因的治療將是未來的重要方向。

4 結(jié)論和展望

隨著對糖尿病心肌病病理生理機制認識的不斷深入，已經(jīng)證實多個因素、多個環(huán)節(jié)參與了糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展過程，從機制上為糖尿病心肌病治療提供了一些新的治療靶點，從而為改善糖尿病心肌病患者的預(yù)后提供了新的方向。

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2014-06-15）

（編輯：許 菁）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 內(nèi)分泌與心血管病診治中心

馮新星 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事內(nèi)分泌與心血管疾病基礎(chǔ)與臨床研究 Email: xinxing_feng19@126.com 通訊作者：陳燕燕

Email：doc.yan@medmail.com.cn

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10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.024