小膠質(zhì)細(xì)胞與β淀粉樣蛋白致阿爾茨海默病研究進(jìn)展

?

小膠質(zhì)細(xì)胞與β淀粉樣蛋白致阿爾茨海默病研究進(jìn)展

狄婷婷1王瑞婷

(承德醫(yī)學(xué)院,河北承德067000)

關(guān)鍵詞〔〕阿爾茨海默病(AD)；小膠質(zhì)細(xì)胞；β淀粉樣蛋白

1承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院

第一作者：狄婷婷(1981-)，女，講師，碩士，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究。

阿爾茨海默病(AD)主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能下降，行為異常和社交障礙〔1〕。其主要病理改變是大腦皮層和海馬等腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外老年斑(SP)形成、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、神經(jīng)突觸丟失和神經(jīng)元大量死亡〔2,3〕。AD患者腦內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白樣沉淀及神經(jīng)纖維的交聯(lián)。β-淀粉樣蛋白(Aβ)是腦內(nèi)蛋白樣沉淀最重要的組成部分〔4〕。盡管AD發(fā)病機(jī)制目前還不十分明確，Aβ作為AD發(fā)病的始動(dòng)因子已得到認(rèn)可，Aβ主要來源于淀粉樣前體蛋白(APP)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(AC)和內(nèi)皮細(xì)胞都有表達(dá)〔5〕，其中MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞，在Aβ導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥中可能會(huì)承擔(dān)著重要作用。有研究〔6〕認(rèn)為MG在AD發(fā)生過程中起著“雙刃劍”的作用，即Aβ激活MG，活化的MG清除Aβ，但過多Aβ可能降低MG的吞噬功能，促使MG釋放炎癥介質(zhì)損傷神經(jīng)元。本文就MG與Aβ所致AD間關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1Aβ的異常沉積

Aβ是腦內(nèi)蛋白樣沉淀最重要的組成部分,是構(gòu)成SP的主要成分,AD主要的病理特征是大腦中Aβ異常聚集〔7〕。Aβ代謝異常是AD的一個(gè)重要的病理過程。對(duì)Aβ引起AD的機(jī)制研究主要集中在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡等，三者關(guān)系密不可分。有研究顯示Aβ本身可產(chǎn)生活性氧(ROS)〔8〕，也可通過多種途徑誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生〔9〕，Aβ沉積可以誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，ROS損傷生物膜，影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致能量代謝障礙引起細(xì)胞凋亡。Aβ與其特異性受體結(jié)合后激活膠質(zhì)細(xì)胞，釋放補(bǔ)體，細(xì)胞因子、自由基、細(xì)胞毒性物質(zhì)等，增敏神經(jīng)元的興奮性毒性反應(yīng)和增強(qiáng)低糖毒性對(duì)神經(jīng)元的損害。

Aβ的異常沉積可能是AD中炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子，通過持續(xù)地激活炎癥修復(fù)機(jī)制將正常情況下的急性炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y損傷。全長(zhǎng)的APP可在Aβ16殘基處被α分泌酶水解，產(chǎn)生可溶性APP(SAPP)片段及C末端片段。SAPP具有保護(hù)神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)的作用，而Aβ卻具有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。因此，AD的病情發(fā)生發(fā)展變化情況取決于患者腦內(nèi)Aβ代謝途徑及SAPP代謝途徑中優(yōu)勢(shì)效應(yīng)。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)刺激所出現(xiàn)的一種防御反應(yīng)，是由于Aβ沉積所產(chǎn)生的一種繼發(fā)性反應(yīng)，也是導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)退行性病變的主要因素之一。Aβ沉積是AD病理過程中的最初事件，其可誘發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)，包括膠質(zhì)細(xì)胞增生、激活炎癥細(xì)胞和化學(xué)因子，促使神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生NFT，加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡，而其又能成為炎癥反應(yīng)的刺激因素，并使大腦內(nèi)炎癥反應(yīng)不斷延續(xù)，病灶不斷擴(kuò)展。非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，NSAIDs抗AD的作用機(jī)制可能與作用于PPAR-γ的結(jié)合位點(diǎn)，下調(diào)β-分泌酶的表達(dá)，減少Aβ的產(chǎn)生有關(guān)〔10〕。NSAIDs可以減少Aβ的聚集，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與活化，改善老年大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。研究顯示，NSAIDs能夠抑制β、γ-分泌酶的作用，從而影響APP的代謝〔11〕。舒林酸、吲哚美辛(消炎痛)等NSAIDs可以通過抑制Rho-Rho相關(guān)激酶(Rho-ROCK)信號(hào)通路，從而使PS21構(gòu)象發(fā)生改變，γ-分泌酶活性降低，Aβ生成減少〔12〕，抑制AD患者腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)。

2膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放炎癥因子

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于外界刺激所引起的一種防御反應(yīng)。在AD患者的腦內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞主要是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括AC、MG和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在炎癥早期，這些細(xì)胞被激活，可清除過多的Aβ，但是當(dāng)大量的膠質(zhì)細(xì)胞激活后，又可釋放出多種細(xì)胞趨化因子、補(bǔ)體及其激活物。

MG的活化可通過釋放金屬基質(zhì)蛋白酶來降解Aβ，阻止AD中Aβ沉積和SP的形成，在抗體介導(dǎo)下MG還可對(duì)Aβ進(jìn)行清除。盡管MG可以降解Aβ，但這種能力具有不完全性，彼此之間相互作用激活了多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，MG能夠釋放出大量的炎性因子、神經(jīng)毒性因子和興奮性毒性物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷。大多的Aβ是與MG膜上的受體相結(jié)合，也有的是與載脂蛋白(Apo)E相結(jié)合后再作用于ApoE受體，通過Src家族的酪氨酸激酶(TK)Fyn、Lyn和Syk等因子激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等一系列的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而使神經(jīng)細(xì)胞損傷的信號(hào)通路被激發(fā)，引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷〔13〕。AC表面的晚期糖化終產(chǎn)物可以與Aβ相互作用，通過引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，而產(chǎn)生炎癥遞質(zhì)〔14,15〕。AC活化后，合成包括補(bǔ)體受體和補(bǔ)體成分如C3、C5a及白細(xì)胞介素(IL)-1、前列腺素(PG)等多種炎性物質(zhì)，從而導(dǎo)致腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。導(dǎo)致炎癥損傷反應(yīng)可能與補(bǔ)體活化后形成的膜攻擊復(fù)合物及中間產(chǎn)物C5a有關(guān)。膜攻擊復(fù)合物通過對(duì)補(bǔ)體高度敏感的神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行破壞，刺激MG產(chǎn)生膜磷脂和花生四烯酸及其炎癥介質(zhì)如白三烯等。C5a可引起MG和AC表達(dá)出C5aR并向活化的部位聚集，而后又協(xié)同Aβ，刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、黏附分子、補(bǔ)體分子等，形成正反饋調(diào)節(jié)通路，進(jìn)一步使局部炎癥反應(yīng)加重。AC不僅可以改變MG的形態(tài)特征，還可以使MG對(duì)Aβ的吞噬作用受到抑制，從而促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的沉積。因此，AC與MG之間的相互作用可以促進(jìn)AD患者腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)發(fā)生，這與Aβ沉積密切相關(guān)。

APP轉(zhuǎn)基因小鼠TG2567的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、環(huán)氧酶(COX)-2及C1q的表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致非特異性炎癥細(xì)胞浸潤，從而產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷〔16〕。同時(shí)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的炎癥因子又可以使APP轉(zhuǎn)化Aβ，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)發(fā)生。AD炎癥反應(yīng)過程與IL-6的過度表達(dá)呈正相關(guān)。研究表明，將IL-6加入到原代培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)元中，并應(yīng)用Northern免疫印跡法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中Aβ相關(guān)的mRNA表達(dá)明顯增多，這就證明了IL-6可以改變Aβ的基因表達(dá)，從而促進(jìn)Aβ的形成，使AD患者的免疫病理過程趨于惡化。Aβ通過MG產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性，而這種神經(jīng)損傷又可以再次激活MG引起神經(jīng)受損，照此往復(fù)，形成一個(gè)惡性循環(huán)〔17〕。還有研究〔18〕顯示，不同AD患者腦內(nèi)的TNF-α表達(dá)均明顯增高，而IL-1則有不同程度的降低，可以推斷TNF-α的增高和IL-1的降低可能會(huì)成為炎癥酶聯(lián)反應(yīng)的一個(gè)必要條件，這一點(diǎn)還有待證實(shí)。

3Aβ與MG之間的“雙刃劍”作用

自1970年以來人們逐漸認(rèn)識(shí)到MG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，參與炎癥和神經(jīng)損傷，是神經(jīng)退行性疾病的始動(dòng)因子和促進(jìn)因素〔19〕。有研究〔20〕報(bào)道，MG處于靜息狀態(tài)時(shí)，缺乏吞噬功能，但具有吞飲和一定的遷移能力，可清除代謝產(chǎn)物，起到“清道夫”的作用。Kauppinen等〔21〕利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Aβ沉積可激活MG；朱飛奇等〔22〕給大鼠海馬注射Aβ可激活MG；李瑋等〔23〕發(fā)現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)Aβ可激活MG；黃月等〔24〕采用不同劑量移植MG對(duì)AD大鼠腦內(nèi)Aβ的作用發(fā)現(xiàn)Aβ有趨化MG的作用，綜合研究結(jié)果不難確定Aβ異常沉積可以激活MG。Herber等〔25〕發(fā)現(xiàn)活化的MG可清除Aβ；黃月等〔24〕也發(fā)現(xiàn)活化的MG可吞噬Aβ，但大劑量的MG在對(duì)Aβ吞噬作用的同時(shí)加速了Aβ的形成；Krabbe等〔26〕發(fā)現(xiàn)過多的Aβ可降低MG的吞噬功能，應(yīng)用Aβ疫苗降低Aβ后MG的吞噬功能可恢復(fù)，研究結(jié)果表明活化的MG可以清除Aβ，但活化的MG的清除能力和Aβ劑量之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。Block等〔27〕報(bào)道活化的MG可釋放炎癥因子，引起神經(jīng)元損傷；李瑋等〔23〕發(fā)現(xiàn)體外Aβ誘導(dǎo)MG的炎性上清液可以通過Caspase-3誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，MG活化引起的慢性炎癥過程是Aβ引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要條件之一；Leuchtenberger等〔28〕發(fā)現(xiàn)給予NSAIDs后AD模型動(dòng)物腦內(nèi)Aβ沉積和活化態(tài)MG的數(shù)量均明顯減少，腦內(nèi)炎性反應(yīng)明顯減輕，可以確定活化的MG又會(huì)釋放炎癥因子，從而引起神經(jīng)元損傷。

參考文獻(xiàn)4

1王維治.神經(jīng)病學(xué)〔M〕.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:249.

2Brookmeyer R,Johnson E,Ziegler-Graham K,etal.Forecasting the global burden of Alzheimer's disease〔J〕.Alzheimer Dem,2007;3(3):186-91.

3莊麗英,張志珺.神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病〔J〕.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2012;21(7):664-5.

4紀(jì)明哲,楊亞偉,吳振宇,等.影響阿爾茨海默病相關(guān)的β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生、積聚的因素〔J〕.神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2011;27(5):579-82.

5曹植杰,劉曉峰.老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制及檢測(cè)指標(biāo)〔J〕.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2008;26(4):349．

6周杰,章翔.小膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷〔J〕.國外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè),2005;32(2):181-4.

7Mattson MP,Cheng B,Culwell AR,etal.Pathways towards and away from Alzheimer's disease〔J〕.Nature,2004;430:631-9．

8Ge YS,Teng WY,Zhang CD.Protective effect of cyclophilin A against Alzheimer's amyloid beta-peptide(25-35)-induced oxidative stress in PC12 cells〔J〕.Chin Med J(Engl),2009;122(6):716-24.

9Kim SY,Moon JH,Lee HG,etal.ATP released from beta-amyloid-stimulated microglia induces reactive oxygen species production in an autocrine fashion〔J〕.Exp Mol Med,2007;39(6):820-7.

10Lleo A,Berezovska O,Herl L,etal.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs lower Abeta 42 and change presenilin 1 conformation〔J〕.Nat Med,2004;10(10):1065-6.

11Veld BA,Ruitenberg A,Hofman A,etal.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer′s disease〔J〕.N Engl J Med,2001;345(21):1515-21.

12Szekely CA,Breitner JC,Fitzpatrick AL,etal.NSAID use and dementia risk in the Cardiovascular Health Study:role of APOE and NSAID type〔J〕.Neurology,2008;70(1):17-24.

13Nagele RG,D′Andrea MR,Lee H,etal.Astrocytes accumulate A beta 42 and give rise to astrocytic amyloid plaques in Alzheimer disease brains〔J〕.Brain Res,2003;971(2):197-209.

14Miller MC,Tavares R,Johanson CE,etal.Hippocampal RAGE immuno-reactivity in early and advanced Alzheimer′s disease〔J〕.Brain Res,2008;1230:273-80.

15Ghidoni R,Benussi L,Glionna M,etal.Decreased plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products in mild cognitive impairment〔J〕.Neural Transm,2008;115(7):1047-50.

16Sastre M,Walter J,Gentleman SM.Interactions between APP secretases and inflammatory mediators〔J〕.Neuroinflammation,2008;5:25.

17García-Matas S,de Vera N,Aznar AO,etal.In vitro and in vivo activation of astrocytes by amyloid-beta is potentiated by pro-oxidant agents〔J〕.Alzheimers Dis,2010;20(1):229-45.

18李龍宣,趙斌,許志恩,等.癡呆患者血清和腦脊液中炎前和抗炎細(xì)胞因子的變化〔J〕.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007;28(5):453-5.

19Lee CY,Tse W,Smith JD.Apolipoprotein E promotes Aβ trafficking and degradation by modulating microglial cholesterol levels〔J〕.J Biol Chem,2012;287(3):2032-44.

20王均輝,孫峰波,秦綠葉,等.異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞的特征與功能〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展,2008;39(1):41-4.

21Kauppinen TM,Suh SW,Higashi Y，etal.Poly(ADP-ribose)polymerase-1 modulates microglial responses to amyloid beta〔J〕.J Neuroinflamm,2011;8(1):152.

22朱飛奇,何國厚,梁志堅(jiān)，等.小檗堿對(duì)阿爾茨海默病大鼠模型小膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009;8(9):902-6.

23李瑋，索愛琴，張杰文，等.β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性上清液對(duì)神經(jīng)元凋亡的影響〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011;91(3):203-6.

24黃月，任秀花，張善峰，等.不同劑量移植小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)阿爾茨海默病大鼠腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的作用〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011;91(33):2353-7.

25Herber DL，Mercer M，Roth LM,etal.Microglial activation is required for Abeta clearance after intracranial injection of lipopolysaccharide in APP transgenic mice〔J〕．J Neuroimm Pharmacol,2007;2(2):222-31．

26Krabbe G,Halle A,Matyash V,etal.Functional impairment of microglia coincides with beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer like pathology〔J〕.PLoS One,2013;8(4):e60921.

27Block MI,Hong JS．Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity〔J〕．Biochem Soc Trans，2007;35(5):1127-32．

28Leuchtenberger S,Beher D,Weggen S,etal.Selective modulation of Abeta 42 production in Alzheimer's disease:non-steroidal anti-inflammatory drugs and beyond〔J〕.Curr Pharm Des,2006;12(33):4337-55.

〔2014-12-19修回〕

(編輯苑云杰/杜娟)

通訊作者：王瑞婷(1969-)，女，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及中藥抗癡呆作用研究。

基金項(xiàng)目：河北省教育廳重點(diǎn)資助課題(ZD20131051)；河北省高校省級(jí)重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目(20130337)

中圖分類號(hào)〔〕R363.2〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7270-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.145