單核細胞異質(zhì)性在心肌梗死中的研究進展

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單核細胞異質(zhì)性在心肌梗死中的研究進展

范致星楊簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443003)

關(guān)鍵詞〔〕單核細胞；異質(zhì)性；心肌梗死；心室重構(gòu)

第一作者：范致星(1989-)，男，在讀碩士，主要從事心血管免疫學(xué)研究。

心肌梗死(MI)的發(fā)生逐漸年輕化，40歲以上人群中MI發(fā)病率約為40%，已成為影響人類生命健康的主要危險因素〔1,2〕。MI后的左心室重構(gòu)嚴重影響了心臟的泵血功能，并最終由于心力衰竭導(dǎo)致病人死亡。因而，MI致心室重構(gòu)的發(fā)病機制一直是心血管研究領(lǐng)域的熱點問題。隨著大量臨床實驗和動物實驗的開展，研究發(fā)現(xiàn)人體固有免疫及特異性免疫均參與了這一病理過程，尤其是固有免疫中的單核細胞更是發(fā)揮了極其重要的作用〔3〕。

1單核細胞的分類

根據(jù)細胞表面標志不同，單核細胞可分為炎癥型和靜息型(定居型)。小鼠體內(nèi)實驗表明，根據(jù)Gr1/Ly6C、CX3CR1 和CCR2表達的表型不同，可將單核細胞表型的異質(zhì)性分為兩種表型，即Gr1+/Ly6ChighCCR2+CX3CR1low和Gr1-/Ly6ClowCCR2-CX3CR1high〔4〕。其中Gr1+/Ly6Chigh單核細胞是炎癥型單核細胞，可遷移至病變血管進而分化為主動脈巨噬細胞，參與炎癥反應(yīng)；而Gr1-/Ly6Clow單核細胞是靜息型單核細胞，不同于炎癥型單核細胞，具有促進組織修復(fù)的作用，并且抑制炎癥的發(fā)生〔5〕。同樣，臨床上為了探討單核細胞在MI病人中的作用，研究人員根據(jù)細胞表面分子CD14、CD16的表達情況，將人類的單核細胞分成了三型〔6～9〕：CD14highCD16-、CD14dimCD16+、CD14+CD16+。人類CD14highCD16-型單核細胞由于高表達CCR2、CD62L、CD64而低表達CX3CR1，因此其在人體內(nèi)的生理作用非常類似于小鼠體內(nèi)的Gr1+/Ly6ChighCCR2+CX3CR1low型單核細胞；CD14dimCD16+型單核細胞由于低表達CCR2而高表達CX3CR1，其生理作用類似于小鼠體內(nèi)的Gr1-/Ly6ClowCCR2-CX3CR1high型單核細胞；人體內(nèi)CD14+CD16+型單核細胞能在LPS的刺激下分泌腫瘤壞死因子(TNF)α，目前認為這類單核細胞的生理功能更類似于小鼠體內(nèi)的Ly-6Chigh型單核細胞。

2單核細胞在MI后的轉(zhuǎn)移

早在上個世紀30年代，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MI不久后就會有大量的白細胞聚集到梗死處，參與纖維、新生血管的形成。隨著研究的深入，Nahrendorf等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，當冠狀動脈閉塞發(fā)生MI后，不同亞型的單核細胞會從骨髓和脾臟發(fā)生轉(zhuǎn)移并相互轉(zhuǎn)換，參與到MI的發(fā)生、發(fā)展。單核細胞能在MI后短時間內(nèi)聚集到梗死部位，表明骨髓或者外周血液儲存器官可能參與了MI后單核細胞的轉(zhuǎn)移。Swirski等〔10〕研究小鼠時發(fā)現(xiàn)，脾臟作為第二大的淋巴器官，能在MI后短時間內(nèi)把儲存的單核細胞釋放入血，轉(zhuǎn)移到MI處。目前，有關(guān)單核細胞這種轉(zhuǎn)移機制的研究主要集中在血管緊張素Ⅱ〔11〕。MI之后，大量的血管緊張素Ⅱ隨之釋放入血，后者通過與其受體A1結(jié)合而動員脾臟中儲存的單核細胞向梗死部位轉(zhuǎn)移〔10〕。除此之外，Scheiermann等〔12〕研究還發(fā)現(xiàn)，腎上腺素β-3受體也參與了單核細胞的轉(zhuǎn)移過程。以上發(fā)現(xiàn)為臨床上MI病人使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)提供了更加堅實的理論基礎(chǔ)。大規(guī)模的臨床實驗也已經(jīng)證實ACEI能夠明顯改善MI后的心室重構(gòu)。研究還發(fā)現(xiàn)，單核細胞的轉(zhuǎn)移還依賴于細胞表面分子(MCP)-1和(CCR)2〔4〕。Leuschner等〔13〕通過siRNA技術(shù)沉默CCR2 基因，能夠明顯減弱缺血再灌注損傷后單核細胞的聚集。以上單核細胞都是來源于脾臟，那么脾臟中的這些單核細胞又是怎樣得到補充的呢？研究發(fā)現(xiàn)，在未發(fā)生MI時，骨髓中大量原始單核細胞就會不斷地轉(zhuǎn)移到脾臟中去。這類原始單核細胞的表型為CD11b+CD115+F4/80low，進入血液后就會變成真正意義上的單核細胞，其生理作用類似于Ly-6Chigh型單核細胞，后者不斷被輸送到脾臟，最終使脾臟中的單核細胞得到補充和更新〔10〕。除此之外，骨髓中的造血干細胞也參與了整個過程，MI后，骨髓中的造血干細胞就會轉(zhuǎn)移出來并且定植在脾臟，在白細胞介素(IL)-1β等細胞因子的作用下分化為單核細胞〔14〕。

3單核細胞在MI中的作用

研究人員在MI的小鼠心肌內(nèi)發(fā)現(xiàn)，MI后短時間內(nèi)只有Ly6Chigh型單核細胞浸潤，以后才逐漸有Ly6Clow型單核細胞的聚集。Ly6Chigh亞型的聚集不僅能夠通過高表達各種促炎因子〔如組織生長因子(TGF)-α〕，減少抗感染因子(如TGF-β)而放大MI后的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生心肌損害；還能活化各種蛋白激酶〔如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)〕，影響心肌組織纖維的合成，最終導(dǎo)致心腔擴大、心室重構(gòu)，甚至發(fā)生心衰而死亡〔4〕。除此之外，Ly6Chigh型還能轉(zhuǎn)換成M1型巨噬細胞，后者通過分泌促炎性細胞因子(如TNF-α、IL-6 和IL-12)和趨化因子，并專職提呈抗原，參與正向免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能〔4,15〕。Ly6Chigh型在MI發(fā)生、發(fā)展的過程中也起到了重要的作用，Ly6Chigh型單核細胞作為一種靜息型細胞，能夠起到抗炎并促進組織修復(fù)的作用，這類單核細胞能夠促進抗炎因子TGF-β的表達，后者能夠通過作用于成纖維細胞而促進纖維的合成，參與心室重構(gòu)。除此之外，TGF-β還能促進血管生成因子(VEGF)的表達，這對MI后新生血管的形成起到了至關(guān)重要的作用。與Ly6Chigh型單核細胞類似，Ly6Clow型可以轉(zhuǎn)換成為M2型巨噬細胞，而M2正好與M1相反，M2型巨噬細胞分泌抑炎因子，如IL-10、TGF-β、IL-1R，并且能促進血管發(fā)生以及組織的重塑和修復(fù)〔4,16〕。

4單核細胞在動脈粥樣硬化(AS)中的作用

冠狀動脈AS是MI最常見的原因，越來越多的研究證實，AS的本質(zhì)是一種慢性炎癥，各種免疫細胞參與了粥樣斑塊的形成。巨噬細胞是第一個被認為與AS相關(guān)的炎癥細胞，隨著研究的不斷深入，單核-巨噬細胞的可塑性和異質(zhì)性成為研究者關(guān)注的焦點。Combadiere等〔17〕證實Ly-6Chigh型單核細胞同樣可以通過細胞表面分子(如MCP-1、CCR2)轉(zhuǎn)移到粥樣斑塊。正如上文介紹，在炎癥早期，轉(zhuǎn)移到粥樣斑塊處的Ly-6Chigh型單核細胞一方面可以通過本身釋放炎癥因子，參與粥樣斑塊的形成；另一方面還能轉(zhuǎn)換成M1型巨噬細胞，促進促炎因子的釋放，參與炎癥反應(yīng)及病菌清除，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞，促進AS的發(fā)展。但隨著炎癥進一步發(fā)展，M2型巨噬細胞增多，一旦占主導(dǎo)地位便可以延緩或抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)損傷部位〔18〕?？傊?，單核-巨噬細胞在導(dǎo)致AS中也扮演著重要的角色。

5小結(jié)和展望

MI后，由于心肌缺血缺氧，多種機制激活免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)。不同亞型的單核細胞在MI中起到了不同作用，Ly6Chigh型單核細胞以及由其轉(zhuǎn)換成的M1型巨噬細胞促進了炎癥反應(yīng)，參與了AS的發(fā)展及MI后的心室重構(gòu)。與之相反，Ly6Clow型單核細胞以及由其轉(zhuǎn)換成的M2型巨噬細胞通過分泌抗炎因子而抑制炎癥反應(yīng)，具有促進組織修復(fù)的作用。因此，調(diào)節(jié)單核細胞亞型的平衡可能成為MI治療的新靶點。但同時還需認識到，MI是一個復(fù)雜的病理生理過程，免疫激活只是其發(fā)生、發(fā)展的一部分，單核細胞更只是免疫系統(tǒng)中的一部分，這種復(fù)雜性決定了這一領(lǐng)域還需要更加深入的研究。

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〔2015-01-04修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：楊簡(1982-)，男，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81170133，81200088，81470387)；湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才；三峽大學(xué)研究生科研創(chuàng)新基金項目

中圖分類號〔〕R541.4〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7268-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.144