鎘與老年性癡呆關(guān)系的研究進(jìn)展

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鎘與老年性癡呆關(guān)系的研究進(jìn)展

李慧金媛謝貴花陳靜華曹飛陳寶黃鵬

(南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,江西南昌330006)

關(guān)鍵詞〔〕鎘;老年性癡呆;研究進(jìn)展

第一作者：李慧(1993-)，女，南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2010級(jí)本科生，主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病(AD)，是一種慢性大腦退行性變性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知功能障礙和精神癥狀；病理上以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NTFs)和神經(jīng)元丟失為主要特征〔1〕。鎘是有毒重金屬之一，是人體非必需元素〔2〕，其生產(chǎn)和使用會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染并且影響人群健康〔3〕。

1鎘的理化性質(zhì)、暴露途徑及其在人體內(nèi)的代謝

1.1鎘的理化性質(zhì)鎘是一種質(zhì)軟、具有延展性的銀白色重金屬，原子序數(shù)為48，相對(duì)分子量為112.4。鎘的氧化態(tài)通常是正二價(jià)(Cd+2)，有時(shí)也以正一價(jià)(Cd+1)存在，Cd2+可溶于水，與氧、氯、硫等元素形成無(wú)機(jī)化合物分布于自然界中〔4〕。同時(shí)鎘化合物也廣泛地用于電鍍、冶金、顏料等工業(yè)領(lǐng)域〔5〕。

1.2鎘的暴露途徑鎘是一種生物體非必需元素〔2〕。人體內(nèi)的鎘是出生后從外界環(huán)境中攝入，主要通過(guò)食物、水和空氣進(jìn)入體內(nèi)并蓄積。含鎘的煙霧和灰塵可經(jīng)呼吸道吸入。職業(yè)人群接觸鎘的主要途徑為吸入車間空氣中的氧化鎘〔6〕，我國(guó)規(guī)定工作場(chǎng)所空氣中氧化鎘的短時(shí)間接觸濃度限值為0.02 mg/m3〔7〕，職業(yè)性鎘中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)是尿鎘診斷值>5 μmol/mol〔8〕。煙草中含有一定程度的鎘，因此吸煙是生活中接觸鎘的一個(gè)重要途徑〔9〕。有研究發(fā)現(xiàn)〔10〕，吸煙者血鎘的水平高于非吸煙者。由于環(huán)境中的鎘不能被生物降解，其在水體和土壤中的含量會(huì)逐年增加，繼而在一些植物或動(dòng)物體內(nèi)蓄積〔11〕(如鎘污染區(qū)的大米、貝殼類海鮮、動(dòng)物的肝腎臟等)，因此對(duì)于非職業(yè)接觸人群和非吸煙者，飲食是攝入鎘的主要途徑〔12〕。

1.3鎘在體內(nèi)的代謝人體細(xì)胞表面沒(méi)有鎘的特異離子通道或者運(yùn)輸?shù)鞍住?3〕，鎘可能是通過(guò)必需元素Fe、Ca、Zn、Mn和Cu的吸收系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞〔14〕。鎘可通過(guò)胃腸道、肺和皮膚吸收，消化道中的鎘吸收率約為5%～10%，而肺的吸收率約為25%～40%〔15〕。鎘經(jīng)腸道和肺吸收后進(jìn)入血液，50%～90%存在紅細(xì)胞中，部分與血紅蛋白結(jié)合，部分與金屬硫蛋白結(jié)合，血清中的鎘僅占血鎘的1%～7%〔16〕。鎘通過(guò)血液大部分轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)各個(gè)部位，不可逆地積累于組織或器官中，特別在腎臟和肝臟聚集〔17〕。人體鎘的蓄積，一般隨年齡的增長(zhǎng)而增加〔18〕。鎘的排出速度很慢，主要通過(guò)尿液排泄〔19〕，少量經(jīng)過(guò)膽汁排泄〔20〕。

2鎘與AD的關(guān)系

動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鎘可經(jīng)由嗅覺(jué)通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)〔21〕。鎘不僅可以增加血腦屏障(BBB)的滲透性〔22〕，還可以對(duì)BBB的重要組成部分脈絡(luò)叢造成直接的損害，從而導(dǎo)致BBB功能的破壞〔23〕，Lopez等〔24〕將鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞放在含有10 μm鎘的無(wú)血清培養(yǎng)基中，24 h后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和軸突大量消失。近來(lái)有研究〔25〕也證實(shí)了大腦皮質(zhì)是鎘毒作用的靶位點(diǎn)，鎘可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

有學(xué)者〔26〕提出鎘可能是AD的病因?qū)W因素。對(duì)鎘暴露的工人進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)〔27〕，長(zhǎng)期鎘暴露的工人記憶力、注意力下降。乙酰膽堿(Ach)作為維持高級(jí)神經(jīng)功能的重要遞質(zhì)，與記憶、思維和智能密切相關(guān)，Ach酯酶(AChE)和Ach轉(zhuǎn)移酶(ChAT)分別是分解和合成Ach的2個(gè)重要的酶。動(dòng)物試驗(yàn)〔28〕發(fā)現(xiàn)氯化鎘染毒模型組大鼠腦組織內(nèi)AchE活力與正常對(duì)照組比較明顯升高，ChAT活力明顯降低，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能下降，記憶力下降。賈建平等〔29〕也發(fā)現(xiàn)AD患者Ach含量比對(duì)照組的正常老人降低，與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分呈正相關(guān)。梁超軻等〔30〕調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲水中鎘水平與認(rèn)知能力之間呈負(fù)相關(guān)。

有研究報(bào)道〔31，32〕，AD患者全血、血清中鎘的含量高于正常老年人。徐美奕等〔33〕發(fā)現(xiàn)AD組頭發(fā)的鎘含量高于健康對(duì)照組，這與楊興華等〔34〕的相關(guān)性研究結(jié)論一致。

關(guān)于鎘與AD的關(guān)系也有陰性結(jié)果，Park等〔32〕發(fā)現(xiàn)當(dāng)調(diào)整了年齡因素后，AD患者血清中鎘的含量與對(duì)照組的正常老人相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，國(guó)內(nèi)劉坤彬〔35〕和李亞健等〔36〕在血清中的研究也有類似結(jié)果。有研究〔37〕還發(fā)現(xiàn)AD患者和對(duì)照組的正常老人全血中鎘的含量的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3鎘對(duì)AD發(fā)生的可能作用機(jī)制

3.1增加β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積AD的特征病理變化之一是患者腦內(nèi)的神經(jīng)炎性斑(老年斑)，主要成分為細(xì)胞外Aβ的沉積〔38〕。Aβ是一種由39～43個(gè)氨基酸組成的多肽，來(lái)源于膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(APP)的異常水解。APP含有770個(gè)氨基酸，有兩條水解方式：生理情況下，APP在α-分泌酶的作用下產(chǎn)生可溶性APP(sAPP)，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用；病理情況下，其先由β-分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由γ-分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，Aβ42則是致病形式，能沉積在腦內(nèi)成為典型的老年斑〔39〕。李宵凌〔40〕發(fā)現(xiàn)鎘可加速APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織神經(jīng)元Aβ的沉積，使Aβ42含量增加。Viaone等〔27〕還發(fā)現(xiàn)鎘可以使Aβ P1-42的通道的開放頻率減少和使其易于沉淀。Paradis等〔41〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，Aβ42可以下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2水平，上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，使Bcl-2/Bax比例失衡，細(xì)胞凋亡率升高。李宵凌〔40〕還發(fā)現(xiàn)鎘可以上調(diào)APP基因表達(dá)，產(chǎn)生大量APP蛋白，同時(shí)上調(diào)β分泌酶(BACE)表達(dá)，異常水解APP，產(chǎn)生大量Aβ片段。

3.2促微管相關(guān)蛋白(tau)磷酸化聚集NTFs是AD的特征性病變。研究已經(jīng)證實(shí)〔42〕，tau異常磷酸化會(huì)導(dǎo)致tau累積形成雙股螺旋絲(PHF)和束狀細(xì)絲(SF)從而形成NTFs。tau蛋白分子中近20%的氨基酸殘基為可磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸殘基，因此每分子正常tau蛋白含有2～3個(gè)磷酸基，但在AD病人腦中，磷酸化水平是正常tau蛋白的3～4倍〔43〕。tau蛋白的正常功能主要取決于添加磷酸基的蛋白激酶和去除磷酸基的蛋白質(zhì)磷酸酶A2(PP2A)之間的平衡〔44〕。PP2A是一種存在于哺乳動(dòng)物腦組織中的絲/蘇氨酸磷酸酶，主要負(fù)責(zé)tau蛋白的去磷酸化，維持tau蛋白正常功能。Chen等〔45〕發(fā)現(xiàn)鎘誘導(dǎo)的活性氧(ROS)可以抑制PP2A的活性，干擾tau蛋白磷酸化和去磷酸化的平衡，使tau蛋白水平下降，高度磷酸化的tau蛋白增加。

另有研究〔46〕表明，由4個(gè)重復(fù)單元組成的tau蛋白微觀結(jié)合區(qū)域(MBD)，是整個(gè)肽鏈中最敏感的部位。其中對(duì)應(yīng)于第三重復(fù)的多肽片段R3，對(duì)于tau蛋白的異常聚集而言，是最易發(fā)生的片段。由于R3有最小的自聚集濃度，因此它具有最大的自聚集可能。Jiang等〔26〕報(bào)道鎘可以誘導(dǎo)R3的聚集，通過(guò)鎘光譜檢測(cè)和Raman光譜觀察法發(fā)現(xiàn)鎘可以影響R3片段多肽原有的二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中的random coin結(jié)構(gòu)不斷減少，α-螺旋結(jié)構(gòu)(α-helix)則不斷增多，而α-helix在R3的聚集過(guò)程中起決定性作用。

3.3與鈣、鋅相互作用干擾代謝Blazka等〔47〕測(cè)得Cd2+半徑(0.97)與Ca2+半徑(0.99)非常接近，Cd2+被認(rèn)為能通過(guò)Ca2+通道〔48〕。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鎘可以使神經(jīng)細(xì)胞中游離的鈣濃度超負(fù)荷〔49〕。在腦組織中Ca2+作為神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)重要信使，參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放、神經(jīng)興奮性的維持、突觸的可塑性及多種酶的活動(dòng)〔50〕。有動(dòng)物試驗(yàn)〔51〕表明海馬神經(jīng)元Ca2+增高可能會(huì)影響海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的引出，進(jìn)而對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶水平造成影響。LTP與學(xué)習(xí)記憶能力有相關(guān)性，阻滯LTP的產(chǎn)生，其記憶能力也維持在較低的水平。袁燕等〔50〕通過(guò)大鼠醋酸鎘染毒發(fā)現(xiàn)鎘可以抑制細(xì)胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。Yamagami等〔52〕認(rèn)為Cd2+造成胞質(zhì)游離Ca2+濃度一時(shí)性的短暫升高是由于三磷酸肌醇(IP3)敏感性鈣池釋放引起的，而持續(xù)的胞質(zhì)Ca2+濃度升高卻是由于Ca2+內(nèi)流引起的。鈣調(diào)蛋白(CaM)是真核細(xì)胞內(nèi)Ca2+的重要受體，用于傳遞Ca2+對(duì)各種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)信息，是細(xì)胞中重要的Ca2+信號(hào)感受器。袁燕等〔50〕研究表明鎘能夠從基因水平誘導(dǎo)CaM表達(dá)減少，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。Long〔53〕的研究提示鎘可經(jīng)PKC途徑干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+代謝，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

鎘還被認(rèn)為可能通過(guò)與Zn相同的運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入腦組織〔54〕。鎘與Zn競(jìng)爭(zhēng)性地與含鋅酶中鋅結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，將Zn置換出來(lái)，使酶活力喪失，故鎘與Zn在AD的發(fā)病過(guò)程中可能具有相互作用〔55〕。有研究〔31〕發(fā)現(xiàn)AD組較之非AD組，其Cd/Zn比值升高。另有研究〔30〕發(fā)現(xiàn)飲水中Zn與Cd之間可能具有相互作用，飲水低鎘水平時(shí)，Zn與認(rèn)知能力之間呈正相關(guān)。Ortega等〔56〕也得到類似結(jié)果。然而，當(dāng)飲水高鎘水平時(shí)，Zn與認(rèn)知能力之間呈負(fù)相關(guān)〔30〕。

3.4誘導(dǎo)ROS的形成鎘自身不能催化產(chǎn)生自由基，然而能通過(guò)多種途徑間接地誘導(dǎo)ROS的形成〔57〕。鎘很可能是通過(guò)降低抗氧化物酶(體內(nèi)主要清除自由基的酶)如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)的活力來(lái)增加ROS〔58〕。Casalino等〔59〕提出鎘作用于Fe來(lái)產(chǎn)生ROS的機(jī)制，認(rèn)為鎘可以替代細(xì)胞質(zhì)或其他地方的鐵，使游離態(tài)的鐵增多，刺激ROS的生成。也有一些研究〔60〕認(rèn)為鎘在肝臟中誘發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8 、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子，由它們來(lái)刺激ROS的生成，造成氧化損傷。還有研究〔40〕認(rèn)為鎘可通過(guò)增加Aβ的含量來(lái)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生。由于腦組織含有高濃度的不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，并具有高水平的氧化代謝能力，所以易受自由基的侵襲，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)又能產(chǎn)生各種高毒性自由基，從而形成惡性循環(huán)。由于腦組織中保護(hù)性抗氧化酶或非酶性自由基清除劑含量較少，更不利于防止或減少脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生。過(guò)多的自由基可使核酸、蛋白質(zhì)等發(fā)生超氧化反應(yīng)，使染色質(zhì)濃縮、片段化，還可以引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至死亡。蛋白激酶C(PKC)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑與多種細(xì)胞的細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡有聯(lián)系，鎘進(jìn)入CNS后產(chǎn)生ROS，可能是通過(guò)改變PKC活性調(diào)節(jié)其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而引起腦的病理性損傷。

另有報(bào)道〔61〕認(rèn)為線粒體是鎘的主要靶向點(diǎn)，通過(guò)干擾呼吸鏈電子的正常傳遞，造成電子在體內(nèi)大量堆積，使線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS增多。ROS通過(guò)半胱天冬酶(caspase)-9和caspase-3增加前凋亡因子細(xì)胞色素C(Cytc)在線粒體中的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔62〕，這在線粒體的體外試驗(yàn)中已被證實(shí)。

3.5影響神經(jīng)遞質(zhì)含量Minami等〔63〕的研究表明，成年雄性大鼠杏仁核神經(jīng)元攝取的鎘能釋放入突觸間隙，使谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)減少，而γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸增多，從而影響突觸神經(jīng)遞質(zhì)興奮-抑制的平衡和程度。有動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠染鎘后大腦皮質(zhì)多巴胺、5-羥色胺含量降低〔64〕，黃河浪等〔37〕也發(fā)現(xiàn)了AD組血中多巴胺、5-羥色胺含量均低于非AD組。

4結(jié)語(yǔ)

鎘與AD的關(guān)系近年來(lái)越來(lái)越引起學(xué)者的關(guān)注。增加Aβ沉積，促tau蛋白磷酸化聚集，與鈣、鋅的相互作用，誘導(dǎo)活性氧形成，影響神經(jīng)遞質(zhì)的含量等幾種可能機(jī)制均能在一定程度上解釋鎘對(duì)AD發(fā)生的作用，且各機(jī)制間也存在某些聯(lián)系，如ROS可增加磷酸化的tau蛋白；Aβ可促進(jìn)ROS的產(chǎn)生；鎘經(jīng)PKC途徑不僅可干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+代謝，而且可使CNS產(chǎn)生ROS。另外，鎘與其他物質(zhì)間是否具有相互作用(如鉛、鋁、雌激素等)、是否會(huì)在基因的水平上影響AD的發(fā)生，也是今后學(xué)術(shù)界將重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)5

1Selkoe DJ.Preventing Alzheimer′s disease〔J〕.Science，2012；337(6101)：1488-92.

2Zweibel K.The impact of tellurium supply on cadmium telluride photovoltaic〔J〕.Science，2010；328(5979)：699-701.

3黃敏毅，張育輝.鎘對(duì)中國(guó)林蛙肝組織結(jié)構(gòu)的毒性效應(yīng)〔J〕.毒理學(xué)雜志，2005；19(4)：300-2.

4Seebaugh DR，Wallace WG，L′Amoreaux WJ，etal.Carbon assimilation and digestive toxicity in naive grass shrimp(Palaemonetes pugio)exposed to dietary cadmium〔J〕.Bull Environ Contam Toxicol，2012；88(3)：449-55.

5林燁.改良干法消化后直接火焰原子吸收分光光度法測(cè)定螺旋藻中鎘〔J〕.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2007；17(7)：1305-6.

6陳朝東，丘創(chuàng)逸，梁疆莉，等.鎘作業(yè)工人尿鎘含量水平的調(diào)查〔J〕.中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)，2005；32(4)：61-2.

7GBZ2-2007工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值〔S〕.中國(guó)，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2007.

8GBZ17-2002 職業(yè)性鎘中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)〔S〕.中國(guó)，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2002.

9Tellez-Plaza M，Guallar E，F(xiàn)absitz RR，etal.Cadmium exposure and incident peripheral arterial disease〔J〕.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2013;6(6)：626-33.

10辛楠，徐野，王娟，等.煙草煙霧污染與男性血鎘濃度檢驗(yàn)結(jié)果的研究分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2009;4(5)：390-1.

11Hoss S，Schlottmann K，Traunspurger W.Toxicity of ingested cadmium to the nematode Caenorhabditis elegans〔J〕.Environ Sci Technol，2011;45(23)：10219-25.

12Kazantzis G.Cadmium，osteoporosis and calcium metabolism〔J〕.Biometals，2004;17(5)：493-8.

13Klinck JS，Wood CM，Gastro-Intestina L.Gastro-intestinal transport of calcium and cadmium in fresh water and seawater acclimated trout(Oncorhynchus mykiss)〔J〕.Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol，2013;157(2)：236-50.

14Thévenod F.Catch me if you can！Novel aspects of cadmium transport in mammalian cell〔J〕.Biometals，2010;23(5)：857-75.

15Jarup L，Berglung M，Elinder CG.Health effects of cadmium exposure-a review of the literature and a risk estimate〔J〕.Scang J Work Environ Health，1998;24(1)：1-51.

16白致，錢會(huì)萍，段本躍，等.508 例嬰兒血鉛水平與 6 種礦物質(zhì)及骨代謝的相關(guān)性研究〔J〕.中國(guó)婦幼保健，2011;26(35)：5530-2.

17Eum KD，Lee MS，Paek D.Cadmium in blood and hypertension〔J〕.Sci Total Environ，2008;407(1)：147-253.

18Johnson S.Gradual micronutrient accumulation and depletion in Alzheimer′s disease〔J〕.Med Hypotheses，2001;56(6)：595-7.

19Sahmoum AE，Case LD，Jackon SA，etal.Cadmium and prostate cancer：a critical epidemiologic analysis〔J〕.Cancer Invest，2005;23(3)：256-63.

20Dijkstra M,Havinga R,Vonk RJ,etal.Bile secretion of cadmium，silver，zinc and Copper in rat.Involvement of various transport systems〔J〕.Life Sci，1996;59(15)：1237-46.

21Czarnecki LA，Moberly AH，Rubinstein T，etal.In vivo visualization of olfactory pathophysiology induced by intranasal cadmium instillation in mice〔J〕.Neurotoxicology，2011;32(4)：441-9.

22Gon?alves JF，F(xiàn)iorenza AM，Spanevello RM，etal.N-acetylcysteine prevents memory deficits，the decrease in acetylcholinesterase activity and oxidative stress in rats exposed to cadmium〔J〕.Chem Biol Interact，2010;186(1)：53-60.

23Zheng W.Toxicology of choroid plexus：special reference to metal-induced neurotoxicities〔J〕.Microsc Res Tech，2000;52(1)：89-103.

24Lopez E，F(xiàn)igueroa S，Oset-Gasque MJ，etal.Apoptosis and necrosis：two distinct events induced by cadmium in cortical neurons in culture〔J〕.Br J Pharmacol，2003;138(5)：901-11.

25Yuan Y，Jiang CX，Xu H，etal.Cadmium-induced apoptosis in primary rat cerebral cortical neurons culture is mediated by a calcium signaling pathway〔J〕.PLoS One，2013;8(5)：e64330.

26Jiang LF，Yao TM，Zhu ZL，etal.Impacts of Cd(Ⅱ)on the conformation and self-aggregation of Alzheimer′s tau fragment corresponding to the third repeat of microtubule-binding domain〔J〕.Biochim Biophys Acta，2007;1774(11)：1414-21.

27Viaene MK，Masschelein R，Leenders J，etal.Neurobehavioural effects of occupational exposure to cadmium：a cross sectional epidemiological study〔J〕.Occup Environ Med，2000;57(1)：19-27.

28張晶瑩，白雪松，孫蘭.?；撬釋?duì)鎘致大鼠腦損傷組織中單胺類遞質(zhì)的影響〔J〕.職業(yè)與健康雜志，2013;29(19)：2490-4.

29賈建平，賈健民，周衛(wèi)東，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆患者腦脊液中乙酰膽堿和膽堿檢測(cè)及其臨床意義〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2002;35(3)：168-70.

30梁超軻，吉榮娣，曹靜祥，等.飲水微量元素與老年人群認(rèn)知能力關(guān)系研究〔J〕.衛(wèi)生研究，2003;32(5)：436-40.

31閆冀，黃河浪，吳磊,等.城市社區(qū)老年癡呆患者全血中9種相關(guān)化學(xué)元素分布特征探討〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010;37(14)：2700-5.

32Park JH，Lee DW，Park K，etal.Serum trace metal levels in Alzheimer disease and normal control groups〔J〕.Am J Alzheimer′s Dis Other Demen，2014;29(1)：76-83.

33徐美奕，陳素珍，關(guān)雄泰,等.老年癡呆癥患者頭發(fā)中微量元素含量變化及其臨床意義〔J〕.廣東微量元素科學(xué)，2001;8(8)：20-2.

34楊興華，肖緹，吳峰.基于支持向量機(jī)的老年癡呆癥-頭發(fā)微量元素相關(guān)性研究〔J〕.計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，2013;30(2)：125-8.

35劉坤彬.血清微量元素水平與老年性癡呆和抑郁癥的相關(guān)性研究〔D〕.濟(jì)南：山東大學(xué)碩士論文，2008.

36李亞健，張麗，趙娜,等.血清金屬元素含量與老年阿爾茨海默病的關(guān)系〔J〕.老年醫(yī)學(xué)與保健，2011;17(5)：304-6.

37黃河浪，吳磊，吳一峰，等.社區(qū)阿爾茨海默病患者血中相關(guān)元素、神經(jīng)遞質(zhì)的含量與分布特點(diǎn)〔J〕.中華疾病控制雜志，2012;16(5)：382-7.

38Hardy J，Selkoe DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics〔J〕.Science，2002;297(5580)：353-6.

39Rosenberg RN.Translational research on the way to effective therapy for Alzheimer disease〔J〕.Arch Cen Psychiatry，2005;62(11)：1186-92.

40李宵凌.EGCG對(duì)染鎘APP/PS1小鼠Aβ影響的實(shí)驗(yàn)研究〔D〕.沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士論文，2010.

41Paradis E，Douilard H，Koutroumanis M，etal.Amyloid beta peptide of Alzheimer′s disease downregulates Bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons〔J〕.J Neurosci，1996;16(23)：7533-9.

42Peethumnongsin E，Yang L，Kallhoff-Muoz V，etal.Convergence of presenilin-and tau-mediated pathways on axonal trafficking and neuronal function〔J〕.J Neurosci，2010;30(40)：13409-18.

43龔成新，王建枝.tau 蛋白在老年性癡呆癥神經(jīng)原纖維退行性變中的作用〔J〕.醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2006;3(3)：163-9.

44胡華，廖章鼎.阿爾茨海默病中tau蛋白磷酸化與去磷酸化〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2010;32(5)：602-5.

45Chen L，Liu L，Huang S.Cadmium activates the mitogen-activated protein kinase(MAPK)pathway via induction of reactive oxygen species and inhibition of protein phosphatases 2A and 5〔J〕.Free Radic Biol Med，2008;45(7)：1035-44.

46王沖.AL離子對(duì)tau蛋白R(shí)3多肽異常聚集的影響及其機(jī)理〔D〕.上海：上海同濟(jì)大學(xué)碩士論文，2007：6-7.

47Blazka ME,Shaikh ZA.Differences in cadmium and mercury uptakes by heoatocytes：role of calcium channels〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol，1991;110(2)：355-63.

48Adiele RC，Stevens D，Kamunde CD.Differential inhibition of electron transport chain enzyme complexes by cadmium and calcium in isolated rainbow trout(Oncorhynchus mykiss)hepatic mitochondria〔J〕.Toxico Sci，2012;127(1)：110-9.

49馬軍，斯欣，葉廣俊.鎘對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度的影響〔J〕.中國(guó)公共衛(wèi)生學(xué)報(bào)，1996;15(1)：21-3.

50袁燕，江辰陽(yáng)，孫婭，等.鎘對(duì)體外培養(yǎng)大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)的影響〔J〕.中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2013;33(3)：450-3.

51許紹芬.神經(jīng)生物學(xué)〔M〕.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1999:397.

52Yamagami K,Nishimura S,Sorimachi M.Cd2+and Co2+at micromolar concentrations stimulate catechola mine secretion by increasing the cytosolic free Ca2+concentration in cat adrenal chromaffin cells〔J〕.Brain Res，1994;646(2)：295-8.

53Long GJ.Cadmium perturbs calcium homeostasis in rat osteosarcoma(ROS 17/2.8)cells；a possible role for protein kinase C〔J〕.Toxicol Lett，1997;91(2)：91-7.

54King LM，Banks WA，George WJ.Differential zinc transport into testis and brain of cadmium-sensitive and-resistant murine strains〔J〕.J Androl，2000;21(5)：656-63.

55Goyer RA.Toxic and essential metal interactions〔J〕.Ann Rev Nutr，1997;17(1)：37-50.

56Ortega RM，Requejo AM，Andres P，etal.Dietary intake and cognitive function in a group of elderly people〔J〕.Am J Clin Nutr，1997;66(4)：803-9.

57Visa M,Duta A.Methyl-orange and cadmium simultaneous removal using fly ash and photo-Fenton systems〔J〕.J Hazard Mater，2013;244(5)：773-9.

58Son YO，Wang L，Poyil P，etal.Cadmium induces carcinogenesis in BEAS-2B cells through ROS-dependent activation of PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin signaling〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol，2012;264(2)：153-60.

59Casalino E，Calzaretti G，Sblano C，etal.Cadmium-dependent enzyme activity alteration is not imputable to lipid peroxidation〔J〕.Arch Biochem Biophys，2000;383(2)：288-95.

60Zawia NH，Lahiri DK，Cardozo-Pelaez F.Epigenetics，oxidative stress，and Alzheimer disease〔J〕.Free Radic Biol Med，2009;46(9)：1241-9.

61Chang KC，Hsu CC，Liu SH，etal.Cadmium induces apoptosis in pancreatic beta-Cells through a mitochondria-dependent pathway：the role of oxidative stress-mediated c-Jun N-ter minal kinase activation〔J〕.PLoS One，2013;8(2)：e54374.

62Liu Y,Templeton DM.Initiation of caspase-independent death in mouse mesangial cells by Cd2+：involvement of p38 kinase and CaMK-Ⅱ〔J〕.J Cell Physiol，2008;217(2)：307-18.

63Minami A，Takeda A，Nishibaba D,etal.Cadmium toxicity in synaptic neurotransmission in the brain〔J〕.Brain Res，2001;894(2)：336-9.

64馬軍，斯頎，葉廣俊，等.鎘、硒對(duì)小鼠大腦皮質(zhì)單胺類遞質(zhì)含量的交互影響〔J〕.中國(guó)公共衛(wèi)生，2001;17(1)：53-4.

〔2015-05-16修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：黃鵬(1972-)，男，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81260441)

中圖分類號(hào)〔〕R749.1〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7256-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.140