miR-378與腫瘤的研究進展

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miR-378與腫瘤的研究進展

鐘思思辛柳燕1鄭永亮2劉愛飛1陳懿建1

(南昌大學醫(yī)學院，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞〔〕miRNAs；miR-378；腫瘤；胃癌；大腸癌；肺癌；乳腺癌；骨髓增生異常綜合征

1贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院血液科2井岡山大學附屬醫(yī)院血液科

第一作者：鐘思思(1989-)，女，在讀碩士，主要從事血液系統(tǒng)疾病的研究。

微小RNA是一類長度為20～23個核苷酸大小的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA〔1〕,可通過直接結(jié)合靶mRNA的3′非編碼區(qū)(3′-UTRs)并在轉(zhuǎn)錄后水平對靶基因mRNA進行降解或者抑制其翻譯〔1～4〕。miRNAs參與機體各個生理和病理過程，參與調(diào)節(jié)人類約30%的編碼基因的表達，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中既可充當癌基因，也可充當抑癌基因的角色〔1～4〕。本文就當前國內(nèi)外研究miR-378在多種腫瘤〔胃癌、大腸癌、肺癌、乳腺癌和骨髓增生異常綜合征(MDS)〕的關(guān)聯(lián)作一簡要總結(jié)。

1MiR-378與胃癌

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在男性的發(fā)病率和死亡率均約為女性的2倍。其發(fā)病與幽門螺桿菌的慢性感染、腌制鹽腌食品的攝入及吸煙等相關(guān)。不同國家及區(qū)域之間相差很大，我國是胃癌高發(fā)地區(qū)〔5〕。

Deng等〔6〕用RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-378在胃癌細胞株(SGC-7901細胞、AGS細胞 和 MGC-803細胞)和胃癌組織中分別較正常胃上皮細胞(GES-1)和癌旁正常組織顯著低表達，且在低分化的MGC-803細胞較中分化的SGC-7901細胞低表達。并在體外實驗通過分別轉(zhuǎn)染miR-378模擬物、miR-378抑制物入胃癌細胞株，相比miR-378抑制物組，發(fā)現(xiàn)miR-378模擬物組細胞增殖受抑制，細胞停滯在G0/G1期或G2/M期〔6〕。Fei等〔7〕通過在MGC-803細胞分別轉(zhuǎn)染miR-378模擬物和無關(guān)序列，發(fā)現(xiàn)miR-378 模擬物組細胞增殖低，細胞凋亡增高，細胞轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲下降。表明miR-378過表達抑制胃癌細胞株增殖、遷移和侵襲，抑制其正常細胞周期，促進細胞凋亡。

Fei等〔7〕通過構(gòu)建絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)3′-UTR野生型和缺失miR-378結(jié)合區(qū)域的MAPK1 3′-UTR突變型，螢光素酶報告檢測發(fā)現(xiàn)miR-378抑制野生型組的螢光素酶活性，對突變組無影響，提示miR-378直接靶作用于MAPK1。還通過RT-qPCR檢測和Western 印跡(WB)分析發(fā)現(xiàn)相對于無關(guān)序列和對照組(未處理)，miR-378模擬物組絲裂原活化蛋白激酶1 MAPK1 mRNA和蛋白質(zhì)水平均下調(diào)。通過在MGC-803細胞分別轉(zhuǎn)染si-MAPK1、陰性對照組，發(fā)現(xiàn)相比對照組，si-MAPK1組內(nèi)MAPK1表達下調(diào)，細胞增殖減少，處于G1期高，細胞遷移、侵襲和凋亡增加。提示miR-378靶作用于MAPK1，在胃癌中起抑癌基因作用。Deng等〔6〕用CpGplot軟件發(fā)現(xiàn)胃癌組織miR-378啟動子區(qū)域存在高甲基化，而胃癌細胞株經(jīng)去甲基化處理后可使miR-378表達上調(diào)，故認為miR-378在胃癌組織和細胞中低表達是因其啟動子區(qū)域CpG島高甲基化。進一步用WB發(fā)現(xiàn)，在胃癌細胞株中，與轉(zhuǎn)染對照組相比，轉(zhuǎn)染不同濃度的miR-378模擬物可抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，濃度越高，抑制越明顯。綜上提示，在胃癌中，miR-378可通過其啟動子高甲基化負調(diào)控VEGF和MAPK1的表達起到抑癌基因作用。Liu等〔8〕用微陣列分析和RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378在胃癌患者血漿較正常人血漿高表達，而血漿miR-378與患者的臨床分期無關(guān)。miR-378在胃癌組織及細胞株中低表達，在血漿中高表達，可能是和胃癌細胞選擇性釋放miR-378進入血液有關(guān)〔9,10〕。

2MiR-378與大腸癌(CRC)

CRC是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，據(jù)全球癌癥流行病學數(shù)據(jù)庫(GLOBOCAN)的數(shù)據(jù)分析，2012年約有140萬新發(fā)和70萬死亡的CRC病例。一般情況下，男性發(fā)病率比女性高。我國CRC發(fā)病率正在上升，可能與其危險因素的增加有關(guān)〔5〕。

有研究〔11,12〕用RT-qPCR技術(shù)分析miR-378在CRC患者癌組織及其癌旁正常組織、人類CRC細胞株及正常人腸上皮細胞株的表達水平，發(fā)現(xiàn)miR-378在CRC癌組織及細胞株較癌旁正常組織、正常腸上皮細胞株表達下調(diào)。其結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CRC患者miR-378低表達者腫瘤體積更大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率更高，臨床分期更高級，總生存期更短〔11〕。Wang等〔12〕用RT-qPCR發(fā)現(xiàn)血清miR-378在37個CRC(20個原發(fā)性CRC和17個轉(zhuǎn)移性CRC)患者較14個正常人血清中高表達，可能是癌癥細胞選擇性釋放miR-378入血液〔9,10〕，然而Kaplan-Meier生存曲線分析顯示血清miR-378的表達水平與生存時間無相關(guān)性。

體外實驗等〔11〕通過分別轉(zhuǎn)染miR-378前體、miR-378阻滯劑和無關(guān)序列進入SW620細胞，發(fā)現(xiàn)相對于無關(guān)序列組，miR-378前體組細胞生長和侵襲受抑制，波形蛋白mRNA及蛋白質(zhì)水平表達均下調(diào)，而miR-378抑制劑組細胞生長加快，侵襲加強，波形蛋白表達上調(diào)。提示miR-378在CRC發(fā)展中通過靶作用于波形蛋白充當抑癌基因角色。在體內(nèi)實驗，用分別轉(zhuǎn)染miR-378前體和對照組的CRC細胞誘導BALB/c 裸鼠體內(nèi)移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，miR-378前體組移植瘤較小。提示miR-378過表達抑制波形蛋白的表達，在體外抑制CRC細胞生長、侵襲；在體內(nèi)抑制腫瘤的生長。

Wang等〔12〕通過分別轉(zhuǎn)染miR-378類似物和無關(guān)序列入CEC細胞(HT29,HCT116)，發(fā)現(xiàn)miR-378類似物組較對照組G0/G1期增多，S期減少。還用目標預測軟件發(fā)現(xiàn)細胞分裂周期基因40(CDC40)是miR-378的靶基因，分別轉(zhuǎn)染CDC40 野生型、CDC40突變型入同一種CRC細胞，發(fā)現(xiàn)野生型組螢光素酶活性下降，而突變型組無變化。在CRC細胞株用qRT-PCR技術(shù)和WB發(fā)現(xiàn)miR-378高表達減少CDC40 mRNA及蛋白質(zhì)水平。通過補充CDC40可減輕miR-378高表達對細胞周期的抑制作用。且免疫組織化學染色法(IHC)發(fā)現(xiàn)CDC40在CRC患者癌組織較其對應癌旁正常組織高表達。用特異siRNAs敲除CDC40基因，可觀察到細胞增殖減少。提示miR-378在CRC高表達抑制CDC40的表達，從而抑制CRC細胞的增殖和發(fā)展。由于化療耐藥，許多化療藥物對CRC患者療效不佳。Wang等〔12〕用流式細胞術(shù)和原位末端標記法分析發(fā)現(xiàn)miR-378高表達加強奧沙利鉑對CRC細胞的誘導凋亡作用，而單獨miR-378并不會促進細胞凋亡，提示miR-378是CRC化療耐藥的關(guān)鍵角色。

綜上可知，miR-378過表達通過抑制波形蛋白和CDC40的表達，在體外抑制CRC細胞生長、侵襲，干擾正常細胞周期，在體內(nèi)抑制腫瘤的生長，并促進CRC細胞對奧沙利鉑的敏感性。

3MiR-378與肺癌

肺癌是最常見的癌癥，2012年新發(fā)180萬病例，占所有癌癥新發(fā)病例的13%。是男性癌癥死亡的首要原因，是女性癌癥相關(guān)的第二大死因〔5〕。原發(fā)性肺癌大部分是非小細胞肺癌(NSCLC)，而NSCLC主要包括肺鱗狀細胞癌(SCC)和肺腺癌〔13〕。

Chen等〔14〕用RT-PCR和Northern bolt 陣列分別發(fā)現(xiàn)和驗證了miR-378在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者癌組織(包括肺部及腦部)較無腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC患者肺部癌組織高表達。并在體外實驗通過分別轉(zhuǎn)染miR-378、anti-miR-378 和 空白載體入A549細胞，用熒光素酶活性檢測發(fā)現(xiàn)miR-378組細胞增殖最活躍，為臺盼藍染色得到類似的結(jié)果；用transwell 法顯示miR-378組細胞侵襲性最強，且其侵襲能力與miR-378表達量呈正相關(guān)；細胞劃痕實驗表明miR-378組細胞遷移最明顯。用WB發(fā)現(xiàn)miR-378高表達誘導A549細胞內(nèi)VEGF、基質(zhì)金素蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表達上調(diào)。體內(nèi)試驗，發(fā)現(xiàn)miR-378組比anti-miR-378組成瘤直徑大；瘤內(nèi)形成血管數(shù)量更大更多，而IHC技術(shù)分析移植瘤細胞，發(fā)現(xiàn)MMP-2、MMP-9和VEGF在miR-378組腫瘤細胞較anti-miR-378組明顯高表達，故Chen等〔14〕認為miR-378通過關(guān)聯(lián)VEGF、MMP-2和MMP-9的表達，促進肺癌增殖、遷移和侵襲；在體內(nèi)促進腫瘤生長及瘤內(nèi)血管形成。

Skrzypek等〔15〕用熒光素酶活性檢測發(fā)現(xiàn)miR-378直接結(jié)合血紅素氧合酶-1(HO-1,HMOX1)mRNA下調(diào)HMOX1的表達，而質(zhì)粒轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)HMOX1高表達抑制miR-378的表達，提示HMOX1與miR-378存在相互抑制作用。另外，在NCI-H292細胞，熒光素酶活性檢測發(fā)現(xiàn)miR-378高表達減少G1期細胞數(shù)，增加S和G2/M期細胞，促進細胞增殖和轉(zhuǎn)移。人工基底膜實驗發(fā)現(xiàn)NCI-miR-378組較NCI-HO-1組形成更多的管樣結(jié)構(gòu)。RT-PCR發(fā)現(xiàn)HMOX1下調(diào)血管生成素-1(Ang-1)和黏蛋白-5AC(MUC5AC)的表達。而miR-378上調(diào)Ang-1,Ang-2和MUC5AC 的表達。體內(nèi)試驗，用NCI-H292-Luc細胞形成移植瘤，發(fā)現(xiàn)miR-378組較HMOX1組腫瘤更大。分化群聚指出miR-378組較HMOX1組有更多的毛細血管數(shù)。另外，miR-378組移植瘤肺轉(zhuǎn)移較多。體內(nèi)的生物體發(fā)光圖顯示miR-378組小鼠體內(nèi)熒光信號更強烈。且發(fā)現(xiàn)在miR-378組移植瘤較對照組有更多血管生成和轉(zhuǎn)移的小型版狀物。故Skrzypek等〔15〕認為miR-378可通過抑制HMOX1的表達，進而促進Ang-1、 Ang-2和MUC5AC 的表達，在體外促進細胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成，在體內(nèi)促進移植瘤形成及血管形成。

4MiR-378與乳腺癌

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。據(jù)最新GLOBOCAN的數(shù)據(jù)表明，2012年全球約170萬新發(fā)乳腺癌病例，占所有女性癌癥患者的25%；占所有女性癌癥死亡的15%。雖然我國該病發(fā)病率及死亡率低于全球平均水平，但仍在快速增加〔5〕。另外，從氧化代謝到糖酵解代謝是腫瘤細胞的代謝特征，腫瘤細胞更多依賴糖酵解途徑〔16〕。

Yin等〔17〕用RT-PCR發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-24在101例乳腺癌患者癌組織中較40例無瘤組織均高表達。miR-378*是miR-378的一種輕微變形形式，Eichner等〔18〕用原位雜交法還發(fā)現(xiàn)miR-378*在乳腺導管原位癌(DCIS)、腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織較正常組織高表達，均表明miR-378*在乳腺癌組織較正常組織高表達。Yin等〔17〕還用單變量邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-24的高表達與乳腺癌的臨床病理特征無明顯關(guān)系。Hatse等〔19〕發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血漿miR-378水平與年齡無明顯關(guān)系。

Eichner等〔18〕通過掃描miRNAs基因組位點發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-378*位于過氧化體增殖物激活型受體γ輔激活因子1β(PPARGC1b,PGC 1β)第一個內(nèi)含子內(nèi)。miRNA靶點預測(Pictar和TargetScan)算法預測雌激素相關(guān)受體γ(ERRγ，ESRRG)和GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子α(GABPA)都是miR-378*的靶點。體外實驗，分別轉(zhuǎn)染erb-b2受體酪氨酸激酶2(ERBB2)基因的特異性siRNA(siE組)和scramble siRNA(siC組)入BT-474細胞，WB發(fā)現(xiàn)ERBB2在siE組較siC組低表達，RT-qPCR發(fā)現(xiàn)siE組較siC組PPARGC1b和miR-378/miR-378*表達下降，ESRRG和GABPA表達上調(diào)。提示ERBB2表達下調(diào)減少PPARGC1B和miR-378*的表達，促進ESRRG和GABPA的表達。用質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染陰性對照組和miR-378*進BT-474細胞，miR-378*組發(fā)現(xiàn)ESRRG和GABPA的 mRNA和蛋白質(zhì)表達水平均明顯下調(diào)。提示乳腺癌細胞中，miR-378*高表達抑制ESRRG和GABPA的表達。另外，研究者們〔18〕還通過RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378*的表達抑制三羧酸(TCA)循環(huán)相關(guān)基因的表達，增加糖酵解基因的表達。而且在BT-474細胞分別轉(zhuǎn)染miR-378*、miR-378*抑制劑，miR-378*組細胞增殖增加，細胞內(nèi)乳酸含量升高，有氧呼吸減少，而miR-378*抑制劑組正好相反。還有功能研究表明miR-378*參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞的Wargburg效應。提示miR-378*在乳腺癌中，抑制ESRRG和GABPA的表達，抑制細胞有氧呼吸，促進細胞糖酵解途徑，進而促進細胞增殖，同時導致細胞新陳代謝從有氧氧化到糖酵解途徑轉(zhuǎn)移，最終發(fā)揮致癌基因作用。

5MiR-378與MDS

MDS是一類異質(zhì)性造血干細胞克隆性疾病，以無效造血和高風險向急粒白血病(AML)轉(zhuǎn)化為特征，可導致外周血細胞減少和遺傳不穩(wěn)定性〔20〕。MDS有不同亞型，5號染色體長臂缺失MDS〔del(5q)MDS〕是最常見類型之一，也稱5q-綜合征〔21,22〕。研究者們〔23,24〕分別用微陣列分析、RT-PCR發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征患者骨髓單核細胞(BM-MNCs)樣本較正常人BM-MNCs樣本明顯低表達。Merkerova等〔25〕還用miRNA芯片分析發(fā)現(xiàn)miR-378在來那度胺治療前的5q-綜合征患者外周血單核細胞(PB MNCs)中較正常人PB MNCs明顯低表達，而在經(jīng)來那度胺治療的5q-綜合征MDS患者PB MNCs中與治療前之間無明顯差異。Venner等〔26〕用RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征和無5q- MDS患者的骨髓樣本CD34+細胞中表達無顯著差異。提示MDS患者miR-378較正常人表達下調(diào)，可能起抑癌基因作用，且其表達與5號染色體長臂缺失與否無關(guān)。

Merkerova等〔25〕和Venner等〔26〕認為來那度胺是一種沙利度胺類似物，有多效生物學作用，證實其對MDS有多效作用，還發(fā)現(xiàn)5q-綜合征較無5q- MDS患者對來那度胺治療顯示更佳臨床反應。Merkerova等〔25〕用RT-qPCR分析共同缺失區(qū)域(CDR)內(nèi)miRNAs的表達，發(fā)現(xiàn)只有miR-378和miR-378*存在單倍劑量不足趨勢，且可被來那度胺所誘導，miR-378和miR-378*在5q-綜合征未治療組中低表達，經(jīng)來那度胺治療后表達明顯上調(diào)。Votavova等〔27〕用RT-qPCR研究19個5q-綜合征患者和12個健康人的del(5q)基因劑量效應對不同miRNAs表達的影響，發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征患者BM CD34+細胞較正常人表達下調(diào),而在5q-綜合征患者PB粒細胞和T淋巴細胞中不明顯過表達。另外，Merkerova等〔25〕分析CDR內(nèi)miRNAs的表達與細胞遺傳學反應的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)僅miR-378和miR-378*的表達水平與骨髓內(nèi)5號染色體長臂缺失細胞所占百分比之間呈負相關(guān)。 Lee等〔28〕證實Suppressor of Fused(SuFu)是miR-378的靶基因，miR-378負調(diào)控SuFu的表達。Erdogan等〔24〕發(fā)現(xiàn)SuFU是與晚幼紅細胞成熟有很大關(guān)聯(lián)的核內(nèi)蛋白。Dostalova等〔23〕發(fā)現(xiàn)在5q-綜合征中，miR-378低表達，SuFu高表達，提示miR-378低表達可能是MDS發(fā)病原因?？烧J為miR-378負調(diào)控SuFu的表達參與調(diào)節(jié)MDS的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，通過對相關(guān)組織和外周血清中miR-378的研究，miR-378在胃癌、CRC和MDS中表達下調(diào)，擔當抑癌基因角色；在乳腺癌、肺癌中表達上調(diào)，擔當促癌基因角色，有望成為癌癥診斷和治療的新靶點。腫瘤的發(fā)展是多基因、多步驟共同參與的，當前研究主要集中于miR-378表達水平及相關(guān)靶基因的研究，具體網(wǎng)絡(luò)通路及機制尚需進一步的研究。

參考文獻6

1Farazi TA,Hoell JI,Morozov P,etal.MicroRNAs in human cancer〔J〕.Adv Exp Med Biol,2013；774:1-20.

2Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,and function〔J〕.Cell,2004；116(2):281-97.

3Macfarlane LA,Murphy PR.MicroRNA:Biogenesis,Function and Role in Cancer〔J〕.Curr Genomics,2010；11(7):537-61.

4Rajewsky N.microRNA target predictions in animals〔J〕.Nat Genet,2006；38(Suppl):S8-13.

5Torre LA,Bray F,Siegel RL,etal.Global cancer statistics,2012〔J〕.CA Cancer J Clin,2015；65(2):87-108.

6Deng H,Guo Y,Song H,etal.MicroRNA-195 and microRNA-378 mediate tumor growth suppression by epigenetical regulation in gastric cancer〔J〕.Gene,2013；518(2):351-9.

7Fei B,Wu H.MiR-378 inhibits progression of human gastric cancer MGC-803 cells by targeting MAPK1 in vitro〔J〕.Oncol Res,2012；20(12):557-64.

8Liu H,Zhu L,Liu B,etal.Genome-wide microRNA profiles identify miR-378 as a serum biomarker for early detection of gastric cancer〔J〕.Cancer Lett,2012；316(2):196-203.

9Iguchi H,Kosaka N,Ochiya T.Secretory microRNAs as a versatile communication tool〔J〕.Commun Integr Biol,2010；3(5):478-81.

10Pigati L,Yaddanapudi SC,Iyengar R,etal.Selective release of microRNA species from normal and malignant mammary epithelial cells〔J〕.PLoS One,2010；5(10):e13515.

11Zhang GJ,Zhou H,Xiao HX,etal.MiR-378 is an independent prognostic factor and inhibits cell growth and invasion in colorectal cancer〔J〕.BMC Cancer,2014；14:109.

12Wang KY,Ma J,Zhang FX,etal.MicroRNA-378 inhibits cell growth and enhances L-OHP-induced apoptosis in human colorectal cancer〔J〕.IUBMB Life,2014；66(9):645-54.

13Molina-Pinelo S,Gutierrez G,Pastor MD,etal.MicroRNA-dependent regulation of transcription in non-small cell lung cancer〔J〕.PLoS One,2014；9(3):e90524.

14Chen LT,Xu SD,Xu H,etal.MicroRNA-378 is associated with non-small cell lung cancer brain metastasis by promoting cell migration,invasion and tumor angiogenesis〔J〕.Med Oncol,2012；29(3):1673-80.

15Skrzypek K,Tertil M,Golda S,etal.Interplay between heme oxygenase-1 and miR-378 affects non-small cell lung carcinoma growth,vascularization,and metastasis〔J〕.Antioxid Redox Signal,2013；19(7):644-60.

16Warburg O.On respiratory impairment in cancer cells〔J〕.Science,1956；124(3215):269-70.

17Yin JY,Deng ZQ,Liu FQ,etal.Association between mir-24 and mir-378 in formalin-fixed paraffin-embedded tissues of breast cancer〔J〕.Int J Clin Exp Pathol,2014；7(7):4261-7.

18Eichner LJ,Perry MC,Dufour CR,etal.miR-378(*)mediates metabolic shift in breast cancer cells via the PGC-1beta/ERRgamma transcriptional pathway〔J〕.Cell Metab,2010；12(4):352-61.

19Hatse S,Brouwers B,Dalmasso B,etal.Circulating MicroRNAs as easy-to-measure aging biomarkers in older breast cancer patients:correlation with chronological age but not with fitness/frailty status〔J〕.PLoS One,2014；9(10):e110644.

20Aul C,Bowen DT,Yoshida Y.Pathogenesis,etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes〔J〕.Haematologica,1998；83(1):71-86.

21Heim S,Mitelman F.Chromosome abnormalities in the myelodysplastic syndromes〔J〕.Clin Haematol,1986；15(4):1003-21.

22Giagounidis AA,Germing U,Haase S,etal.Clinical,morphological,cytogenetic,and prognostic features of patients with myelodysplastic syndromes and del(5q)including band q31〔J〕.Leukemia,2004；18(1):113-9.

23Dostalova Merkerova M,Krejcik Z,Votavova H,etal.Distinctive microRNA expression profiles in CD34+ bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndrome〔J〕.Eur J Hum Genet,2011；19(3):313-9.

24Erdogan B,Facey C,Qualtieri J,etal.Diagnostic microRNAs in myelodysplastic syndrome〔J〕.Exp Hematol,2011；39(9):915-26.

25Merkerova MD,Krejcik Z,Belickova M,etal.Genome-wide miRNA profiling in myelodysplastic syndrome with del(5q)treated with lenalidomide〔J〕.Eur J Haematol,2015;95(1):35-43.

26Venner CP,Woltosz JW,Nevill TJ,etal.Correlation of clinical response and response duration with miR-145 induction by lenalidomide in CD34(+)cells from patients with del(5q)myelodysplastic syndrome〔J〕.Haematologica,2013；98(3):409-13.

27Votavova H,Grmanova M,Dostalova Merkerova M,etal.Differential expression of microRNAs in CD34+cells of 5q- syndrome〔J〕.J Hematol Oncol,2011；4:1.

28Lee DY,Deng Z,Wang CH,etal.MicroRNA-378 promotes cell survival,tumor growth,and angiogenesis by targeting SuFu and Fus-1 expression〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2007；104(51):20350-5.

〔2015-01-09修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：陳懿建(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，主要從事白血病、血栓與止血的研究。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81160073)

中圖分類號〔〕R735；R733.3〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7253-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.139