乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的研究進(jìn)展

張國(guó)山 王 芳 安 爽 周鴻捷 張澤天 郭曉林

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

乙型肝炎病毒(HBV)感染除了可以引起肝臟本身病變外，還可累及全身多個(gè)系統(tǒng)疾病，其中HBV感染導(dǎo)致的腎臟損害較為常見。自Combes等〔1〕在上世紀(jì)70年代首先發(fā)現(xiàn)HBV感染與膜性腎病的關(guān)系以來，這兩種疾病的關(guān)系引起國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者的重視。1989年在我國(guó)召開的“乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎”的座談會(huì)上，正式將該病命名為HBV相關(guān)性腎炎(HBVGN)，簡(jiǎn)稱乙肝腎炎。近年來，隨著對(duì)HBV-GN研究和實(shí)踐的不斷深入，對(duì)本病的認(rèn)識(shí)有了較大的提高，現(xiàn)綜述如下。

1 流行病學(xué)

HBV感染在全球范圍內(nèi)分布較為廣泛，據(jù)報(bào)道，全世界約20億人口曾被HBV感染，但其在世界各個(gè)地區(qū)分布不均。在發(fā)達(dá)國(guó)家感染率較低，如在美國(guó)和西歐HBV的流行不到1%，腸道外和性傳播更為重要。發(fā)展中國(guó)家如非洲、亞洲等感染較為嚴(yán)重，據(jù)報(bào)道我國(guó)和東南亞各國(guó)HBV攜帶率高達(dá)10% ～20%。2006年全國(guó)乙型肝炎(乙肝)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)現(xiàn)有的慢性 HBV感染者約為9 300萬(wàn)人，其中約2 000萬(wàn)人為慢性乙肝患者。我國(guó)HBV感染率較高，導(dǎo)致HBV-GN的發(fā)病率也較世界其他地區(qū)高。在我國(guó)HBV-GN占各種腎小球腎炎的16.6% ～32%。其中以膜性腎病(MN)為主，兒童較成人發(fā)生率高。HBV-GN是臨床常見病，也是我國(guó)繼發(fā)性腎小球腎炎的主要病因之一，約占腎活檢病例的0.25%〔2〕，男性患者約為女性患者的1.5～2倍。兒童患者發(fā)病率較高，且有自愈傾向，腎功能不全的發(fā)生率比較低，成人HBV-GN患者預(yù)后較差，約有20%發(fā)展至終末期腎臟疾病〔3〕。

2 發(fā)病機(jī)制

HBV-GN發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病是由免疫因素介導(dǎo)的，并且是由病毒、宿主、環(huán)境因素相互作用的結(jié)果〔4〕。可能的機(jī)制為①免疫復(fù)合物在腎小球的沉積:該機(jī)制目前被國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)可，亦是免疫抑制治療的理論基礎(chǔ)。根據(jù)HBV抗原分子的種類不同可有循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物兩種形式，這兩種形式免疫復(fù)合物可單獨(dú)致病，亦可同時(shí)存在。循環(huán)免疫復(fù)合物是機(jī)體感染HBV后，產(chǎn)生相應(yīng)的抗HBV抗原的抗體，在血循環(huán)中與相應(yīng)的抗原形成抗原-抗體復(fù)合物，最終隨著血液循環(huán)沉積于腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下，進(jìn)而激活補(bǔ)體造成免疫損傷。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，HBeAg分子量小且?guī)д姾桑赏ㄟ^非免疫機(jī)制沉積于腎小球上皮下，與來自血循環(huán)中抗HBe相結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物。②HBV直接感染腎臟:HBV不僅可以感染肝臟，還可以直接感染腎臟，并在腎組織中復(fù)制和表達(dá)。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者都在HBV-GN患者的腎組織中發(fā)現(xiàn)HBV-DNA或HBV抗原。在臨床上亦發(fā)現(xiàn)，血清HBV標(biāo)志物陰性(包括“乙肝兩對(duì)半”及進(jìn)口乙肝病毒DNA定量均陰性)的腎病綜合征患者，最后經(jīng)腎臟穿刺活檢證實(shí)腎組織中有HBV抗原沉積，且觀察到隨著腎組織中HBV-DNA、HBAg的消失，患者臨床癥狀亦隨著好轉(zhuǎn)。以上都提示可能存在HBV直接感染腎臟導(dǎo)致的HBV-GN〔5，6〕。③自身免疫反應(yīng):HBV感染肝細(xì)胞后，在復(fù)制過程中，其自身抗原成分可能發(fā)生改變，隨肝細(xì)胞破壞而釋放入血，進(jìn)而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種自身抗體(如抗DNA抗體、抗細(xì)胞骨架成分抗體、抗平滑肌抗體和抗肝細(xì)胞膜特異脂蛋白抗體等)，同時(shí)肝組織與腎組織之間可能存在某種交叉抗原〔7〕。有些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)HBV-GN患者某些免疫學(xué)異?，F(xiàn)象與狼瘡性腎炎相似，而狼瘡性腎炎患者行腎臟穿刺，腎組織中也常能找到乙肝病毒抗原。以上均提示HBV-GN的發(fā)病過程中可能有潛在的自身免疫因素。④免疫缺陷:HBV-GN患者，常常伴有機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，一般不能有效清除HBV及血循環(huán)中一些免疫物質(zhì)。同時(shí)HBV還可直接侵犯人體淋巴細(xì)胞，從而造成機(jī)體免疫功能下降，進(jìn)而誘發(fā)或加重HBVGN。⑤遺傳因素的作用:人類白細(xì)胞抗原(HLA)是最早發(fā)現(xiàn)的與疾病有明確關(guān)系的遺傳系統(tǒng)，具有多態(tài)性、多基因性及高度特異性。近年來，HLA基因與HBV-GN的相關(guān)性揭示了其發(fā)病機(jī)制的遺傳因素〔8〕。目前，HBV-GN與HLA基因相關(guān)性的研究主要集中于HLA-Ⅱ類基因，同時(shí)還包括HLA-A1、A3、A10以及HLA-B13〔9，10〕。國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于這方面的研究，結(jié)果顯示在HBV-GN患者中，HLA-A1、A3、A10及HLA-Ⅱ的基因頻率較正常對(duì)照組明顯升高，而HLA-B13則相反，屬于HBV-GN的保護(hù)性基因。故我們推測(cè)HBV-GN的發(fā)病機(jī)制很可能還有遺傳因素的作用。

3 診斷

目前對(duì)HBV-GN的診斷主要依據(jù)1989年在HBV-GN專題座談會(huì)上制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔11〕:(1)血清HBV抗原陽(yáng)性;(2)患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病;(3)腎切片上找到HBV抗原。其中(3)是最基本條件。

臨床上在診斷HBV-GN過程中，有以下兩種情況需要注意〔3〕:(1)對(duì)于出現(xiàn)血清HBV抗原(－)/腎組織切片HBV抗原(+)的患者，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為結(jié)合腎臟穿刺典型病理表現(xiàn)，可以診斷為HBV-GN。原因:①HBV可直接感染腎臟，并在腎組織中復(fù)制和表達(dá)HBV抗原;②血清中HBV滴度呈波動(dòng)性，且其消長(zhǎng)與組織中不同步，一次檢測(cè)陰性不能完全排除HBV感染;③血清HBV檢測(cè)過程中存在方法敏感性問題。(2)對(duì)于出現(xiàn)血清HBV抗原(+)/腎組織切片HBV抗原(－)的患者，一般認(rèn)為不能診斷為HBV-GN，因?yàn)榇朔N情況無(wú)法與HBV感染合并原發(fā)性腎臟病相區(qū)別。但是在某些情況下要慎重考慮，比如原發(fā)性膜型腎病患兒，出現(xiàn)上述情況時(shí)，如果排除了狼瘡性腎炎，即使腎組織切片HBV抗原(－)，仍建議診斷“HBV-GN可能大”，并按HBV-GN來考慮治療及預(yù)后處理。但是當(dāng)腎組織切片上HBV抗原位點(diǎn)被抗體飽和時(shí)有可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，若臨床上及病理均高度懷疑HBV-GN時(shí)，可用酸洗脫法將切片上的抗體洗掉后再查抗原。此外，已知HBV-DNA約有3 200個(gè)核苷酸序列，除臨床上常規(guī)檢測(cè)的HBV抗原外，尚存在其他基因產(chǎn)物，或許HBV-GN的發(fā)生可能與其中某種未知的抗原有關(guān)。

也有觀點(diǎn)認(rèn)為腎組織切片中雖然找到HBV或其抗原，但HBV或其抗原并未致病，而是合并其他腎小球腎炎，或亦可能由于含HBV的血液污染腎組織標(biāo)本所致假陽(yáng)性而引起誤診;或確實(shí)是HBV-GN，但由于HBV啟動(dòng)腎臟損傷后，腎活檢時(shí)腎組織已無(wú)HBV或其抗原而導(dǎo)致漏診。因此，對(duì)HBV-GN的診斷，不僅需要進(jìn)一步提高檢測(cè)技術(shù)，還需要經(jīng)過更多的研究制定更完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)以減少誤診率及漏診率。

4 治療

因?yàn)镠BV-GN發(fā)病機(jī)制不甚明確，治療上目前亦無(wú)統(tǒng)一方案。目前治療HBV-GN主要包括免疫抑制及抗病毒兩個(gè)方面。

4.1 免疫抑制劑

4.1.1 糖皮質(zhì)激素 對(duì)于原發(fā)性腎小球疾病，此類藥物在臨床上已有豐富的經(jīng)驗(yàn)及確切的療效。對(duì)于HBV-GN應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的臨床經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少。20世紀(jì)80年代中后期，Lai〔12〕開始將類固醇激素應(yīng)用于HBV-GN患者，使尿蛋白減少甚至消失。但有學(xué)者認(rèn)為激素雖可使一部分患者獲得短期緩解，但可消弱機(jī)體對(duì)HBV的清除能力，且可導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)HBV的大量復(fù)制，進(jìn)而加重肝損害，甚至導(dǎo)致肝衰竭而危及患者生命。但亦有研究指出這種病毒復(fù)制的增強(qiáng)多是一過性，隨著后期激素減量或停止時(shí)，機(jī)體的免疫力逐漸恢復(fù)從而引起血清HBVDNA濃度下降甚至清除。一項(xiàng)薈萃〔13〕分析發(fā)現(xiàn)，在HBV-GN成年患者中，大劑量和小劑量激素在控制蛋白尿上其療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小劑量激素還具有良好安全性，因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在HBeAg陰性、肝功基本正常、HBV DNA陰性或者滴度較低情況下的HBV-GN患者，可考慮應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑和(或)抗病毒治療，但激素療程不宜太長(zhǎng)，且用藥時(shí)定期監(jiān)測(cè)患者肝功、腎功、HBV DNA、乙肝標(biāo)志物等。我國(guó)頒布的《2010年慢性乙型肝炎防治指南》中指出:對(duì)于接受免疫抑制劑治療的患者，若HBsAg為陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，也應(yīng)在治療前1 w開始服用核苷(酸)類藥物抗病毒治療，對(duì)HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性的患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)抗病毒治療〔14〕。近年來，針對(duì)HBV-GN的治療，已很少單獨(dú)應(yīng)用激素治療，更多的是聯(lián)合其他免疫抑制劑及抗HBV藥物。

4.1.2 霉酚酸酯 該藥是近年來一種新型的免疫抑制劑，在體內(nèi)可水解為麥考酚酸(MPA)，通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，并能通過抑制淋巴細(xì)胞的復(fù)制和增殖、黏附分子糖基化、特異性抗體及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到抑制免疫反應(yīng)的作用。該藥目前已應(yīng)用于難治性腎病的治療并取得了較好的療效，但是對(duì)于HBV-GN的療效則報(bào)道較少。有研究〔15，16〕顯示霉酚酸酯聯(lián)合激素在HBV-GN的治療中，可以有效降低尿蛋白，提高血清白蛋白，同時(shí)又不會(huì)引起HBV的復(fù)制而加重肝損傷。MMF的優(yōu)點(diǎn)是具有免疫抑制作用但無(wú)明顯肝腎毒性和骨髓抑制，無(wú)高血壓、骨質(zhì)疏松、性腺抑制等不良反應(yīng)，感染發(fā)生率低，無(wú)明顯并發(fā)癥。目前MMF只在一些小規(guī)模的初步臨床試驗(yàn)中取得療效，對(duì)于療程、療效、停藥后是否復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期應(yīng)用中的安全性等問題還有待進(jìn)一步研究。

4.2 抗病毒治療 繼發(fā)性腎病治療的總體目標(biāo)是治療引起腎臟病的原發(fā)病而不僅僅是治療腎病〔17〕，臨床上發(fā)現(xiàn)，不論是HBV的自然清除，還是經(jīng)過抗病毒藥物治療后的清除，都可使繼發(fā)性腎病隨之緩解。這說明HBV-GN治療關(guān)鍵是清除HBV感染。因此，目前對(duì)HBV-GN治療的重點(diǎn)是抗HBV治療，其主要的藥物有干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物。目前主要有以下幾種藥物:

4.2.1 IFN IFN具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖及抗病毒的作用，是目前治療乙型肝炎及HBV-GN中最常用的藥物之一。INF-α不僅可抑制HBV復(fù)制，還可減少HBeAg在腎小球的沉積，減輕其所形成的免疫復(fù)合物導(dǎo)致的損傷，從而達(dá)到治療HBV-GN的目的。有研究〔18〕表明用IFNa-2b來治療乙肝相關(guān)性膜性腎病，30% ～40%的患者有效。Bhimma等〔19〕證明 IFN-α 可抑制HBV病毒復(fù)制，減少尿蛋白。應(yīng)用IFN的不良反應(yīng)較多，常與劑量和用藥時(shí)間有關(guān)，隨劑量增加或用藥時(shí)間的延長(zhǎng)不良反應(yīng)亦隨之增加，臨床應(yīng)用上需密切監(jiān)測(cè)?？傊?，IFN在治療HBVGN上取得了一定療效，但仍需要更多大樣本、嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

4.2.2 核苷(酸)類似物 ①拉米夫定:拉米夫定是第一個(gè)用于HBV感染的核苷類藥物。主要通過抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA的合成和病毒復(fù)制，有很好的抗病毒作用。是目前用于治療HBV-GN的主要抗病毒藥物之一。國(guó)內(nèi)外已有大量報(bào)道，拉米夫定治療HBV-GN，臨床癥狀可完全或部分緩解。Khedmat等〔20〕認(rèn)為拉米夫定能有效地阻止 HBV-GN的進(jìn)展。但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，拉米夫定耐藥比例出現(xiàn)逐年增高，其治療引起的HBV基因變異發(fā)生率與治療時(shí)限呈正比，故除非只計(jì)劃短期應(yīng)藥，目前不推薦首選。HBV負(fù)鏈核苷酸序列P基因C區(qū)包括酪氨酸、蛋氨酸、天門冬氨酸、天門冬氨酸(YMDD)基因域，為聚合酶中編碼逆轉(zhuǎn)錄酶的活性部位，該基因域的突變是導(dǎo)致耐藥菌株出現(xiàn)的主要原因。一旦產(chǎn)生耐藥，則會(huì)發(fā)生血清病毒學(xué)突破，從而導(dǎo)致HBV-GN患者病情的惡化。此時(shí)，應(yīng)換用或聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯、恩替卡韋控制病毒耐藥。②阿德福韋:阿德福韋的主要優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)野生型HBV以及對(duì)拉米夫定出現(xiàn)耐藥突變的HBV均有抑制作用。目前臨床上對(duì)阿德福韋酯治療HBV-GN的報(bào)道較少，主要考慮其有潛在的腎毒性，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重。③替比夫定:是人工合成胸腺嘧啶脫氧核苷類似物。其既能有效抑制 HBV復(fù)制，又能提高HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換維持時(shí)間較長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)外有大量研究〔21～25〕結(jié)果表明替比夫定抑制HBV復(fù)制總體療效和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定，但是兩者存在交叉耐藥，拉米夫定耐藥者，不能選用該藥。近年來隨著該藥在臨床的應(yīng)用，有研究〔26〕表明替比夫定可以提高慢性乙型肝炎患者的腎小球?yàn)V過率，進(jìn)而改善患者的腎功能。因此，該藥可用于HBV-GN的治療，但相關(guān)研究較少，有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶升高的發(fā)生率高于拉米夫定，注意其引起肌病的發(fā)生。④恩替卡韋:恩替卡韋是一種近年來新型的抗病毒藥物，能有效抑制HBV病毒的 DNA復(fù)制過程，有效地控制和治療HBV病毒引起的包括乙肝和HBV-GN等多種疾病，臨床上有良好的治療效果。并且不易發(fā)生病毒的抗藥性，對(duì)控制病毒變異發(fā)生率也有相當(dāng)優(yōu)秀的表現(xiàn)。在HBV-GN的治療過程中對(duì)腎臟的毒性低甚至達(dá)到無(wú)腎毒性的程度，目前已經(jīng)成為抗乙肝及由HBV感染所導(dǎo)致的多種疾病的一線藥物。近年來已有大量臨床研究表明恩替卡韋在治療HBV-GN取得良好的效果〔27，28〕。其良好的抗HBV作用、抗病毒變異作用以及無(wú)腎毒性等特點(diǎn)在臨床已廣泛重視，療效及安全性肯定。⑤替諾福韋酯:本品是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。臨床研究顯示其對(duì)HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐藥患者具有良好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，替諾福韋酯單獨(dú)應(yīng)用治療慢性乙型肝炎單一感染也有著較好的療效和病毒抑制作用。替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但其抑制HBV的作用強(qiáng)于阿德福韋酯，但腎毒性較小。尚未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變，可以作為其他核苷類藥物耐藥的聯(lián)合或替代治療，目前該藥臨床上應(yīng)用較少。

4.3 聯(lián)合治療 HBV-GN的治療一般涉及治療肝病及腎病兩個(gè)方面。大量研究證實(shí)單藥治療療效有一定局限性且易復(fù)發(fā)，因此聯(lián)合使用兩種或兩種以上藥物進(jìn)行治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。目前最常用的治療組合有抗病毒聯(lián)合激素及其他免疫抑制劑治療，最近一項(xiàng)關(guān)于抗病毒和免疫抑制聯(lián)合治療在成年HBV-GN患者的meta〔13〕分析，研究發(fā)現(xiàn)抗病毒及免疫抑制劑聯(lián)合治療可改善HBV-GN患者的蛋白尿，而不改變HBV復(fù)制，也不會(huì)導(dǎo)致肝、腎功能損害，具有良好的療效和安全性，必要時(shí)還可以給予利尿消腫、保功、抗凝等對(duì)癥支持治療。

5 預(yù)防

隨著我國(guó)計(jì)劃免疫政策的實(shí)施，乙肝的發(fā)病率較前明顯降低，HBV-GN發(fā)生率也明顯減少，說明控制HBV感染是預(yù)防HBV-GN 的最有效途徑〔29，30〕。

6 小結(jié)

HBV-GN在臨床上較常見，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療方案仍存在爭(zhēng)議，目前對(duì)于IFN及核苷類似物、激素、免疫抑制劑等多采用聯(lián)合用藥，同時(shí)給予保肝、利尿、抗凝等對(duì)癥支持治療，并密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。目前關(guān)于HBV-GN的發(fā)病機(jī)制及治療方法有待隨機(jī)、對(duì)照、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步研究及觀察。

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