注射用雙黃連安全性問題研究近況Δ

顧媛媛，李殿明，石朗，陳大忠（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，哈爾濱150040；.哈藥集團(tuán)中藥二廠，哈爾濱 150040；.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成的中藥注射劑，由銀翹散（出自《溫病條辨》）精簡化裁而來[1]。該藥具有清熱解毒、疏風(fēng)解表、消腫止痛的功效，適用于外感所致的風(fēng)熱，熱毒內(nèi)盛，邪在肺衛(wèi)，證見咳嗽、痰黃、咽紅腫痛等癥，臨床上廣泛應(yīng)用于病毒性和細(xì)菌性急性上呼吸道感染、急性支氣管炎、扁桃體炎、咽炎、泌尿系統(tǒng)感染等疾病的治療。注射用雙黃連是國內(nèi)最早研制成功的中藥類注射用無菌粉末制劑，該藥克服了傳統(tǒng)給藥方式起效遲、作用緩慢等諸多不足，1992年12月國家中醫(yī)藥管理局將其指定為首批全國中醫(yī)院急診科必備中藥制劑[2]。由于注射用雙黃連含有多種不同的化學(xué)成分，而且其改變了傳統(tǒng)中藥口服給藥途徑，故隨著臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道也逐年增加，尤以過敏反應(yīng)事件較多。2001年雙黃連注射液由于發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)并且導(dǎo)致多名患者死亡而首先被通報(bào)[3]，2009年再一次通報(bào)了雙黃連注射液誘發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前，注射用雙黃連致過敏反應(yīng)的機(jī)制尚不十分明確，因此，有必要對其進(jìn)行系統(tǒng)研究。本文概述了注射用雙黃連安全性問題的研究近況，旨在為更有效地利用和合理開發(fā)雙黃連及相關(guān)中藥注射劑提供有價(jià)值的依據(jù)和參考資料。

1 注射用雙黃連致ADR的臨床表現(xiàn)

目前，我國共有43種中成藥劑型，而注射劑這一劑型所引起的ADR占75%[4]。其中，過敏反應(yīng)在中藥注射劑所引起的嚴(yán)重ADR中所占比例最高，且反應(yīng)類型多為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

注射用雙黃連ADR包括皮膚過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要以Ⅰ型超敏反應(yīng)為主。其中，以一般ADR居多，如輕度的皮膚紅斑、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒顫、腹疼、腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、心悸等，嚴(yán)重ADR表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害（臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸急促、呼吸困難、支氣管痙攣、喉水腫等）、全身性損害（臨床癥狀主要表現(xiàn)為昏迷、抽搐、神志不清、重癥皮疹等）、死亡等；致死原因?yàn)檫^敏性休克，臨床表現(xiàn)為肢體冰涼、低血壓或過敏樣反應(yīng)[5-7]。據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，注射用雙黃連所引起的多系統(tǒng)ADR中，以皮膚損害和全身性損害所占比例最高[7]。

2 注射用雙黃連致ADR的相關(guān)因素

2.1 制劑成分因素

2.1.1 注射用雙黃連的主要活性成分 注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)注射用雙黃連的主要活性成分為綠原酸、黃芩苷、連翹苷、咖啡酸、黃芩素等，具有廣譜抗菌、抗病毒作用。目前為止，已從注射用雙黃連中分離得到黃酮類、有機(jī)酸類、環(huán)烯醚萜苷、皂苷等24種單體成分[7]。2010年版《中國藥典》規(guī)定以綠原酸、黃芩苷、連翹苷為其質(zhì)量檢測的指標(biāo)成分。

作為主要活性成分之一的綠原酸，是由咖啡酸和奎尼酸縮合而成的縮酚酸，是經(jīng)莽草酸途徑合成的一種苯丙素類化合物。最早的關(guān)于綠原酸致過敏反應(yīng)的報(bào)道是Freedman SO等[8]發(fā)現(xiàn)咖啡工人對綠咖啡有皮膚過敏反應(yīng)現(xiàn)象，并認(rèn)為致敏原是綠原酸。有學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)，綠原酸本身就具有半抗原特性，與人體的血清蛋白結(jié)合后具有高致敏性。綠原酸通過與蛋白質(zhì)上的氨基結(jié)合后形成免疫原性復(fù)合物，從而產(chǎn)生致敏作用，但其致敏作用可以被乙二胺阻斷，究其原因可能是由于乙二胺與綠原酸的結(jié)合阻斷了蛋白質(zhì)上的氨基與綠原酸結(jié)合[9-10]。

注射用雙黃連中的另一指標(biāo)性成分黃芩苷也會(huì)產(chǎn)生致敏作用，原因是黃芩苷分子結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)鄰位的酚羥基，由于受其所形成空間結(jié)構(gòu)的影響，其性質(zhì)也極其不穩(wěn)定，黃芩苷分子結(jié)構(gòu)上的酚羥基容易被氧化成為相應(yīng)的醌類衍生物，從而引發(fā)機(jī)體過敏反應(yīng)[11]；張旗等[7]報(bào)道，有學(xué)者通過薄層色譜法研究注射用雙黃連各工藝產(chǎn)品的成分時(shí)發(fā)現(xiàn)，其所含的黃芩苷也會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。曾姣麗等[12]采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法、酶聯(lián)免疫指紋圖譜法檢測注射用雙黃連中黃芩苷的致敏性，結(jié)果證明了黃芩苷為其中的致敏原。

此外，連翹中含有三萜皂苷類成分，如連翹苷，在靜脈給藥后易發(fā)生呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等的ADR，且其與血液接觸后會(huì)產(chǎn)生溶血作用，這也是注射用雙黃連誘發(fā)過敏反應(yīng)的一個(gè)因素[13]。

2.1.2 雜質(zhì) 注射用雙黃連為中藥復(fù)方制劑，由于藥材來源、產(chǎn)地、采收、加工等不同，所含的中藥化學(xué)成分也有較大差異，故導(dǎo)致不同批次間的ADR也有所不同。而由于其所含化學(xué)成分復(fù)雜，在各藥材提取、精制、和制劑成型等工藝過程中可能會(huì)含有未能完全除盡的成分，如少量的鞣質(zhì)、樹脂、色素、淀粉和蛋白質(zhì)等，這些雜質(zhì)就有可能作為抗原或半抗原在靜脈注射時(shí)引發(fā)ADR[14]。同時(shí)，注射用雙黃連加入輸液中也可造成不溶性微粒數(shù)增加而引起過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)[15]，如氧化、聚合反應(yīng)或pH的變化等原因。另外，注射用雙黃連在生產(chǎn)過程中采用加入活性炭的工藝吸附少量細(xì)菌內(nèi)毒素，但活性碳可能無法除盡高滴度的內(nèi)毒素，由此也會(huì)引起ADR[16]。

2.1.3 賦形劑 注射用雙黃連中的致敏物質(zhì)，除藥物活性成分和雜質(zhì)外，所用賦形劑（常用的包括助溶劑、增溶劑、著色劑、抗氧劑、抗氧增效劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等）也可能成為致敏原而引發(fā)過敏反應(yīng)。研究表明，中藥注射劑ADR與其所含輔料有關(guān)，有學(xué)者就發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的魚腥草注射劑中吐溫80含量相差較大，而該成分具有顯著的致敏作用[17]。

2.2 制劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因素

中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對較低，且質(zhì)量控制難度較大，大多缺乏科學(xué)和有效的質(zhì)量控制手段。注射用雙黃連含有多種化學(xué)成分，成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜，且由于原藥材來源、產(chǎn)地不同，不同廠家生產(chǎn)的制劑質(zhì)量也有較大差異，故不同廠家生產(chǎn)的注射用雙黃連所產(chǎn)生的ADR也會(huì)有所不同。因此，目前的首要任務(wù)是應(yīng)嚴(yán)格制定中藥注射劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其逐步完善并統(tǒng)一，以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝流程；同時(shí)，按照《中藥、天然藥物注射劑的基本技術(shù)要求》進(jìn)行工藝生產(chǎn)，嚴(yán)格中藥注射劑的新藥審批程序，加強(qiáng)對原藥材的認(rèn)證管理工作，對具體的中藥注射劑制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化工藝操作流程[18]。目前，采用指紋圖譜對中藥注射劑進(jìn)行質(zhì)量控制的方法已被業(yè)內(nèi)認(rèn)可，我國藥品監(jiān)督管理部門也明文要求對中藥注射劑的質(zhì)量控制實(shí)施指紋圖譜管理，并已經(jīng)取得了一定成果，但應(yīng)用指紋圖譜進(jìn)行中藥注射劑質(zhì)量評價(jià)的工作還需要相關(guān)部門進(jìn)一步完善和驗(yàn)證[19]。

2.3 機(jī)體因素

由于每個(gè)患者的體質(zhì)、年齡、性別、病理狀況等方面存在個(gè)體差異，使其對藥物產(chǎn)生的反應(yīng)也是不同的。特別是老年患者、體質(zhì)虛弱患者、兒童或肝腎功能不全的患者，對藥物中某些成分的耐受性較差，對藥物的代謝和排泄能力降低，所以ADR多見而且比較嚴(yán)重，更易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。而注射用雙黃連的ADR亦與個(gè)人過敏體質(zhì)有關(guān)，在臨床上其ADR多見于過敏反應(yīng)、頭暈、胸悶及胃腸道反應(yīng)等，未出現(xiàn)明顯的心、肝、腎臟毒性，且ADR多有個(gè)體差異。因此，在臨床應(yīng)用注射用雙黃連時(shí)，特別是在首次用藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的疾病史及有無過敏史[20]。有過敏史的患者要慎用注射用雙黃連，以避免ADR的發(fā)生。

3 討論

目前，對注射用雙黃連ADR的相關(guān)基礎(chǔ)研究和質(zhì)量評價(jià)方法等方面都存在不足，ADR的產(chǎn)生除與上述因素有關(guān)之外，還與臨床不合理用藥等諸多因素有關(guān)。其安全性問題已經(jīng)在一定程度上限制了其發(fā)展與應(yīng)用。因此，今后研究中不但要加強(qiáng)對注射用雙黃連的質(zhì)量控制研究，而且要盡可能地運(yùn)用多種試驗(yàn)方法，著重研究注射用雙黃連產(chǎn)生ADR的原因和致過敏反應(yīng)機(jī)制，臨床上通過有效手段減少和避免其ADR的發(fā)生。此外，在臨床用藥時(shí)，醫(yī)師要嚴(yán)格把握用藥的劑量和速度，密切監(jiān)測給藥后患者的情況，以便在發(fā)生ADR時(shí)進(jìn)行可靠的分析判斷并及時(shí)采取救治措施。總之，為減少注射用雙黃連等中藥注射劑過敏反應(yīng)的發(fā)生，保證其臨床療效，應(yīng)從多個(gè)環(huán)節(jié)和角度進(jìn)行系統(tǒng)全面的安全性綜合研究，建立高效、快速、國際認(rèn)可的活性成分質(zhì)量控制體系，從而為臨床提供客觀、可靠、完整的臨床前和上市后安全性評價(jià)資料。

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