阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清IL-23水平的影響

阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清IL-23水平的影響

呂麗麗王光彥1崔紅花1王朋2費(fèi)瑜3

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科，吉林長(zhǎng)春130041)

摘要〔〕目的探討阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者血清白細(xì)胞介素(IL)-23水平的影響。方法選擇該院收治患者80例，其中穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組20例，男12例，女8例，年齡41～62〔平均(56.38±11.66)〕歲；UAP組60例，男36例，女24例，年齡40～65〔平均(56.04±13.37)〕歲。將UAP組配對(duì)分成常規(guī)治療組 30例，男18例，女12例，年齡41～63〔平均(55.61±11.62)〕歲；聯(lián)合治療組 30例，男18例，女12例，年齡42～65〔平均(56.85±10.27)〕歲；正常對(duì)照組20例，來(lái)自健康正常人，男15例，女5例，年齡42～60〔平均(55.64±10.41)〕歲。兩組均給予擴(kuò)冠、抗凝、調(diào)脂等常規(guī)治療。聯(lián)合治療組給予2 ml法舒地爾注射液加入生理鹽水50 ml靜脈滴注，2次/d，療程14 d。所有病例入選前及UAP患者治療后于清晨取肘靜脈血，分離血清，于-80℃冰箱保存待測(cè)。采取酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清IL-23水平。結(jié)果治療前UAP組血清IL-23水平明顯高于SAP組和正常對(duì)照組(P<0.01)，SAP組水平略高于正常對(duì)照組(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后血清IL-23水平明顯低于治療前 (P<0.01)，常規(guī)治療組治療后低于治療前(P<0.05)，聯(lián)合治療組治療后明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論IL-23參與了UAP的病理過(guò)程，阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾對(duì)不穩(wěn)定斑塊有保護(hù)作用,更宜于在臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞〔〕白細(xì)胞介素(IL)-23；法舒地爾；不穩(wěn)定型心絞痛；阿托伐他汀

中圖分類號(hào)〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：費(fèi)瑜(1963-)，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管疾病與炎癥關(guān)系的研究。

1云南省楚雄州人民醫(yī)院檢驗(yàn)科2長(zhǎng)春市人民醫(yī)院心內(nèi)科

3吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科

第一作者：呂麗麗(1982-)，女，在讀博士，主要從事臨床血液與炎癥關(guān)系的研究。

研究表明，炎癥因子、氧化應(yīng)激和脂代謝紊亂等是不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的始動(dòng)因素，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂可引起急性心肌缺血事件發(fā)生，嚴(yán)重危害人們生命健康。阿托伐他汀、法舒地爾均能減少UAP發(fā)作次數(shù)及縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，提高UAP患者治療的總有效率，這一結(jié)果取決于其有確切的抗炎、調(diào)脂作用，最終達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的〔1～3〕。然而，有關(guān)這類藥物聯(lián)合是否對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-23有較好的抑制作用，以便更好地治療UAP的報(bào)道極少。本研究對(duì)UAP患者聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和法舒地爾，并觀察UAP患者血清IL-23水平變化，旨在進(jìn)一步揭示UAP的病理機(jī)制，尋找治療UAP的最佳方法。

1材料與方法

1.1對(duì)象依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》和《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》的標(biāo)準(zhǔn)，選擇我院收治患者80例，其中慢性穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組20例，男12例，女8例，年齡41～62〔平均(56.38±11.66)〕歲；UAP組60例，男36例，女24例，年齡40～65〔平均(56.04±13.37)〕歲。

將UAP組配對(duì)分成常規(guī)治療組 30例，男18例，女12例，年齡41～63〔平均(55.61±11.62)〕歲；聯(lián)合治療組 30例，男18例，女12例，年齡42～65〔平均(56.85±10.27)〕歲；正常對(duì)照組20例，來(lái)自健康正常人，男15例，女5例，年齡42～60〔平均(55.64±10.41)〕歲。入選者均行詢問(wèn)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、X線、心臟超聲等檢查，并排除糖尿病、家族性高膽固醇血癥、甲狀腺疾病、肺水腫、腎臟及肝臟疾病、血液病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及近期血栓、感染性疾病、發(fā)熱、近期(1個(gè)月內(nèi))手術(shù)史及經(jīng)皮冠脈介入治療、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織性疾病、女性月經(jīng)期間、資料不全病歷、急性心肌梗死及心肌酶學(xué)升高者等。組間基線資料比較具有可比性(P>0.05)。

1.2試驗(yàn)方法UAP組患者均給予異舒吉，拜阿司匹林，博璞青，阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司，注冊(cè)號(hào)H20070310)等常規(guī)治療，心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含化硝酸甘油片，聯(lián)合治療組加用法舒地爾注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040356)，將該藥2 ml加入生理鹽水50 ml靜脈滴注，2次/d，療程14 d。正常對(duì)照組、所有病例入選前及UAP患者治療后于清晨取肘靜脈血3 ml，于常溫下以3 000 r/min離心15 min，分離血清，于-80℃冰箱保存待測(cè)。采取酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法檢測(cè)IL-23水平。IL-23試劑盒購(gòu)于北京邦定泰克生物技術(shù)有限公司。

2結(jié)果

2.1UAP患者血清IL-23水平的變化UAP組血清IL-23水平〔(32.85±12.51)pg/L〕明顯高于SAP組〔(16.6±5.73)pg/L〕和正常對(duì)照組〔(6.87±1.28)pg/L〕(P<0.01)；SAP組略高于正常對(duì)照組(P<0.05)。

2.2聯(lián)合治療組治療前后UAP患者血清IL-23 水平的變化常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組治療前血清IL-23水平〔(33.77±14.43)pg/L vs (33.46±14.79)pg/L〕均無(wú)明顯差異 (P>0.05)。聯(lián)合治療組治療后血清IL-23水平〔(24.36±10.1)pg/L〕明顯低于治療前(P<0.01)。常規(guī)治療組治療后〔(28.6±13.69)pg/L〕明顯低于治療前(P<0.05)。聯(lián)合治療組明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)。

3討論

IL-23 是IL-12 家族的新成員，它由p19和p40亞基組成,其中p40是一種可溶性細(xì)胞因子受體超家族成員，IL-12/IL-23p40在炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用；而p19亞基的結(jié)構(gòu)與IL-6和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)相關(guān)，并與IL-12、IL-6 和G-CSF 有相似的生物學(xué)特性。IL-23 主要由樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它作為前炎因子可以直接激活巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生IL-23R，促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-1炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)IL-23 依賴和非依賴途徑的慢性炎癥反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)；它作為調(diào)節(jié)因子能使活化的輔助T淋巴細(xì)胞(Th17)細(xì)胞表達(dá)慢性炎癥的細(xì)胞因子，如IL-17、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1),它們能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生；另外，它還能通過(guò)作用于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和IL-22 促進(jìn)慢性炎癥性疾病的免疫病理反應(yīng)過(guò)程。上述炎癥過(guò)程不僅能使內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)進(jìn)入血管內(nèi)膜、巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)產(chǎn)生泡沫細(xì)胞、釋放溶酶體酶、加速斑塊形成潰瘍，還能使內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生較多炎癥細(xì)胞因子和MMP，引起粥樣斑塊基質(zhì)及纖維帽變薄，導(dǎo)致粥樣斑塊破裂，最終引起急性心臟事件發(fā)生。有學(xué)者研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)和病毒性心肌炎等疾病均有IL-23水平的升高,且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示IL-23促進(jìn)這些炎癥性疾病的炎癥反應(yīng),進(jìn)而加重患者病情,對(duì)IL-23的干預(yù)并使其下降有益于患者病情的恢復(fù)〔4～6〕。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致〔4〕，一方面說(shuō)明UAP比SAP存在明顯的炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及不穩(wěn)定的重要因素；另一方面說(shuō)明IL-23促進(jìn)UAP的炎癥反應(yīng),加重UAP患者病情。至于UAP患者血清IL-23水平如何升高的機(jī)制目前還不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

阿托伐他汀主要通過(guò)減輕單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌MMPs，減輕斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)；同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌組織型MMP抑制物因子-1，抑制膠原降解，減少脂核中脂質(zhì)，增加膠原合成，穩(wěn)定纖維帽。在這一過(guò)程中阿托伐他汀不僅通過(guò)抑制膽固醇的合成，降低氧化性低密度脂蛋白，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能來(lái)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定斑塊的作用，而且也通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。目前認(rèn)為阿托伐他汀通過(guò)以下幾方面抑制炎癥反應(yīng)：(1)抑制成熟的樹(shù)突細(xì)胞，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞激活向Th1分化，降低干擾素分泌，減輕炎癥反應(yīng)；(2)下調(diào)sCD40L、減少CD40/CD40L相互作用，發(fā)揮抗炎作用；(3)阻斷類異戊二烯前體產(chǎn)生，阻止細(xì)胞信號(hào)傳遞物質(zhì)異戊二烯化，使單核細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增值物激活受體上調(diào)，從而抑制多種炎癥因子產(chǎn)生；(4)下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制炎癥因子產(chǎn)生；(5)影響還氧化酶2和前列環(huán)素合成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。

Rho是一種小分子G蛋白,在細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為信號(hào)轉(zhuǎn)換器或分子開(kāi)關(guān)作用于細(xì)胞骨架或其他靶蛋白而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。Rho激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,有ROCKα/ROCK2 和ROCKβ/ROCK1兩種異構(gòu)體?，F(xiàn)認(rèn)為Rho激酶的分子結(jié)構(gòu)是由氨基端的催化結(jié)構(gòu)域、中間的Rho結(jié)合α卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和羧基端pH結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。在靜息狀態(tài)下,Rho激酶的Rho結(jié)合結(jié)構(gòu)域和pH結(jié)構(gòu)域、Rho激酶的催化結(jié)構(gòu)域相互作用,從而抑制了激酶的活性。當(dāng)激活狀態(tài)的Rho與Rho激酶的結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用時(shí)改變了Rho激酶的構(gòu)型,使Rho激酶激活，進(jìn)而引導(dǎo)其下游一系列磷酸化/脫磷酸化反應(yīng)。在細(xì)胞水平，肌球蛋白輕鏈磷酸酶是其底物,通過(guò)肌球蛋白輕鏈磷酸化和肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞基磷酸化,使后者失去降解被活化的肌球蛋白輕鏈(MLC)的能力,MLC聚集導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮。在分子水平,Rho激酶通過(guò)正向調(diào)節(jié)幾個(gè)炎癥因子和增加炎性細(xì)胞的活性而加速炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)血栓形成和纖維化。Rho激酶的表達(dá)本身是由蛋白激酶C和NF-κB途徑介導(dǎo)的。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)法舒地爾能降低TNF-α含量，對(duì)兔缺血再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用〔7〕；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)法舒地爾降低急性心肌梗死大鼠炎性細(xì)胞因子表達(dá)，縮小心肌梗死面積〔8〕；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Rho 激酶抑制劑降低ACS 患者C反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6水平,拮抗ACS 患者的炎癥反應(yīng)〔9〕；還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能使高膽固醇誘導(dǎo)炎癥大鼠模型中的血清IL-8、IL-6、CRP、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1水平顯著降低，胸主動(dòng)脈的Rho激酶和NF-κB的表達(dá)下調(diào)，抑制炎癥反應(yīng)〔10〕。上述實(shí)驗(yàn)表明，法舒地爾是治療冠心病的有效藥物，這一過(guò)程與其對(duì)抗炎癥有關(guān)。Park等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)RhoA蛋白與Rho激酶通路的激活標(biāo)志著TLR2刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，同時(shí)伴有NF-κB的參與，西洛他唑通過(guò)抑制RhoA途徑可降低IL-23的產(chǎn)生。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA 還原酶合成膽固醇同時(shí)，還阻斷其下游類異戊二烯中間產(chǎn)物的合成，由于這些中間產(chǎn)物是重要的脂質(zhì)附著物，對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和一些小G蛋白(Ras,Rho,Rac)的翻譯后修飾起重要作用，所以他汀類藥物在阻斷這些中間產(chǎn)物的同時(shí)，也影響Rho的異戊二烯化，進(jìn)而抑制Rho激酶的激活。另有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物對(duì)Rho激酶的抑制是微弱的，且在大劑量情況下才能發(fā)揮作用〔12〕。Rashid等〔13〕研究表明阿托伐他汀對(duì)Rho/Rho 激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑?jīng)]有抑制作用，法舒地爾也是僅僅作用于Rho/Rho 激酶信號(hào)系統(tǒng)，阿托伐他汀和法舒地爾都對(duì)白細(xì)胞膜上Rac1有抑制作用，兩者合用比單一更好。本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明兩者聯(lián)合能更好地控制UAP患者，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，進(jìn)而達(dá)到緩解UAP患者病情的效果。

綜上,本文認(rèn)為阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾對(duì)UAP患者有較好的治療效果，更宜于在臨床推廣應(yīng)用。

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〔2014-03-10修回〕

(編輯袁左鳴)