質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析

高明生，陳擁軍

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·用藥分析·

質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析

高明生，陳擁軍

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)已成為世界范圍內(nèi)普遍使用的藥物之一，廣泛用于酸相關(guān)性疾病的治療，如消化性潰瘍、胃食管反流病、Zollinger-Ellison綜合征等。本研究探討了使用PPI的潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括骨折、肺部感染、心血管事件、營養(yǎng)吸收障礙、胃腸道感染、胃結(jié)直腸癌等，并分析了其作用機(jī)制。

質(zhì)子泵抑制劑；骨折；肺部感染；氯吡格雷；營養(yǎng)不良；胃腸道；胃結(jié)直腸癌；妊娠

高明生，陳擁軍.質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(20)：2448-2450.[www.chinagp.net]

Gao MS,Chen YJ.Risk analysis of the application of proton pump inhibitors[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2448-2450.

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是目前治療消化性潰瘍使用最廣泛的一類藥物，通過快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍的效果，具有價(jià)格適中、療效確切等優(yōu)勢(shì)。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，PPI耐受性較好，頭痛、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全、有效的藥物。但隨著PPI的廣泛使用，其潛在風(fēng)險(xiǎn)也日益受到關(guān)注，現(xiàn)就PPI在臨床應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜述。

1 PPI與骨折

鹽酸在鈣吸收過程中的作用一直存在爭(zhēng)議。PPI抑制胃內(nèi)鹽酸的分泌，間接影響小腸對(duì)鈣的吸收[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃酸分泌減少的非惡性貧血患者，不溶性鈣和可溶性鈣的吸收速率較胃酸分泌正常者明顯下降[2]。破骨細(xì)胞活性直接受PPI的影響，PPI使破骨細(xì)胞骨吸收功能降低[3]。直至目前，尚無足夠的長(zhǎng)期研究評(píng)估PPI對(duì)鈣吸收的影響。短期研究發(fā)現(xiàn)使用PPI可降低鈣的吸收，但該結(jié)論可能受到混雜因素如終末期腎病、接受血液透析等的影響[4-5]。

Yang等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于PPI治療與髖骨骨折關(guān)系的巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接受PPI治療超過1年的患者髖骨骨折發(fā)生率為4.0/1 000人年，而未接受PPI治療的患者髖骨骨折發(fā)生率為1.8/1 000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療與髖骨骨折的相關(guān)性仍然顯著〔OR=1.44，95%CI(1.30，1.59)〕。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PPI治療劑量和持續(xù)時(shí)間與髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，且女性患者尤其顯著。Targownik等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)期PPI治療與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受PPI治療1～6年的人群中，PPI治療和骨質(zhì)疏松性骨折之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但在接受PPI治療超過7年的人群中，提示骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高。

2 PPI與肺部感染

目前，PPI導(dǎo)致肺部感染的機(jī)制尚不明確，可能與以下方面有關(guān)：(1)PPI抑制胃酸分泌使胃內(nèi)pH值升高，原本不利于細(xì)菌寄居的強(qiáng)酸性環(huán)境被破壞，細(xì)菌在胃內(nèi)定植和過度繁殖，進(jìn)而通過反流或誤吸導(dǎo)致肺部感染；(2)H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細(xì)胞，也存在于呼吸道的腺體細(xì)胞，PPI通過改變腺體細(xì)胞分泌黏蛋白的pH值，有利于呼吸道細(xì)菌的定植和繁殖，增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)；(3)PPI降低中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，降低機(jī)體免疫力，增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)[8]。

Laheij等[9]研究認(rèn)為PPI治療增加社區(qū)獲得性肺炎(CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的患病風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究得出不同的結(jié)論。Sultan等[10]對(duì)7項(xiàng)臨床試驗(yàn)共2 586例患者進(jìn)行Meta分析，Estborn等[11]對(duì)31項(xiàng)臨床試驗(yàn)共28 627例患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均顯示PPI的使用并不增加CAP和HAP的患病風(fēng)險(xiǎn)。造成不同結(jié)果的原因可能為未將人群差異、易感因素、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況等混雜因素納入其中，可比性較差。

3 PPI與氯吡格雷對(duì)CYP2C19的競(jìng)爭(zhēng)性抑制

急性冠脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后有再次發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，需行抗血小板治療預(yù)防，氯吡格雷是目前最常用的抗血小板治療藥物，而消化道出血是抗血小板治療過程中最亟待解決的問題。2008年美國心臟病協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)和美國胃腸病學(xué)會(huì)專家共識(shí)推薦抗血小板治療的同時(shí)加用PPI，以預(yù)防消化道出血[12]。

氯吡格雷為無活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP450)介導(dǎo)轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后才能發(fā)揮抗血小板作用。在CYP450同工酶中，CYP2C19是主導(dǎo)氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵代謝酶。PPI也經(jīng)CYP450代謝，但主要代謝酶為CYP2C19和CYP3A4。不同種類PPI對(duì)CYP2C19的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用不盡相同，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑作用最大，奧美拉唑和埃索美拉唑次之，雷貝拉唑介于奧美拉唑和埃索美拉唑之間，泮托拉唑最小[13]。

從藥動(dòng)學(xué)角度分析，氯吡格雷和PPI均通過CYP2C19代謝，二者合用時(shí)可能會(huì)因共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，其結(jié)果取決于藥物與CYP2C19親和力的相對(duì)大小，高親和力藥物將與CYP2C19結(jié)合并抑制低親和力藥物的生物轉(zhuǎn)化。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，冠心病患者同時(shí)服用氯吡格雷和PPI會(huì)增加再次心肌梗死和再入院的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。但也有研究表明，同時(shí)服用氯吡格雷和PPI并不會(huì)提高心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。氯吡格雷和PPI聯(lián)合應(yīng)用的效果尚需前瞻性、多中心的臨床研究證實(shí)。

4 PPI與營養(yǎng)吸收障礙

4.1 低鎂血癥 2011年，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布藥物安全通告，接受PPI治療超過1年的患者可能引起低鎂血癥，單純進(jìn)行補(bǔ)鎂無法有效改善血清鎂水平，必須停止使用PPI[17]。對(duì)需長(zhǎng)期使用PPI治療且有心律失常病史或需使用抗心律失常藥物(如地高辛)、利尿劑的低鎂血癥患者，需監(jiān)測(cè)血清鎂水平。低鎂血癥和低鈣血癥臨床表現(xiàn)相似，嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐、癲癇發(fā)作、心房纖顫、室上性心動(dòng)過速和QT間期異常等。目前PPI引起低鎂血癥的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與PPI導(dǎo)致胃腸道鎂丟失有關(guān)。

4.2 維生素B12缺乏 Howden等[18]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用PPI的患者由于上段小腸對(duì)胃酸的吸收減少導(dǎo)致菌群過度增殖而使其數(shù)量較正常人群明顯增加，PPI抑制胃酸分泌使胃內(nèi)pH值升高。腸道菌群過度增殖對(duì)維生素B12的消耗增加，同時(shí)胃內(nèi)pH值升高影響維生素B12從食物蛋白中析出及維生素B12與內(nèi)因子的結(jié)合，最終使維生素B12在末端回腸吸收減少。另外幽門螺桿菌感染、胃切除術(shù)、胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)、大量酗酒也增加了使用PPI患者維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4.3 鐵元素缺乏 一般認(rèn)為，長(zhǎng)期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導(dǎo)致鐵元素吸收障礙，有迷走神經(jīng)切斷術(shù)、胃切除術(shù)、萎縮性胃炎病史患者易出現(xiàn)缺鐵性貧血可為佐證。然而接受PPI治療長(zhǎng)達(dá)10年的Zollinger-Ellison綜合征患者并未出現(xiàn)鐵元素的缺乏。目前尚無對(duì)長(zhǎng)期接受PPI治療患者出現(xiàn)缺鐵性貧血進(jìn)行監(jiān)測(cè)的權(quán)威推薦意見。

5 PPI與胃腸道感染

胃腸道與外界直接相通，每天與大量病原微生物接觸，胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過復(fù)雜機(jī)制防止局部和全身感染的發(fā)生。長(zhǎng)期使用PPI可破壞胃腸道黏膜保護(hù)機(jī)制[20]，分析原因可能有：(1)PPI抑制胃酸分泌，胃內(nèi)pH值升高，失去了胃酸的非特異性保護(hù)功能，導(dǎo)致胃腸道菌群過度生長(zhǎng)繁殖；(2)在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類增加將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而改變腸道正常菌群結(jié)構(gòu)；(3)PPI具有延長(zhǎng)胃排空時(shí)間和降低胃黏液黏度等作用，削弱了胃腸道的自我保護(hù)能力，增加了胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)。

5.1 艱難梭菌感染性腹瀉(CDAD) PPI導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)是感染性腹瀉的高危因素，尤其以院內(nèi)CDAD多見。一項(xiàng)納入了126 999例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)CDAD與PPI治療有關(guān)〔OR=2.05，95%CI(1.47,2.85)〕[21]。對(duì)于上消化道出血的患者，使用PPI可明顯獲益，應(yīng)綜合評(píng)估利弊。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，在預(yù)防CDAD的措施中，勤洗手、避免濫用抗生素等較停用PPI更為有效。

5.2 自發(fā)性腹膜炎(SBP) 目前對(duì)于PPI與SBP關(guān)系的研究主要集中在肝硬化腹腔積液患者，其腸壁水腫導(dǎo)致通透性增高，腸蠕動(dòng)減慢，腸道屏障作用減弱，細(xì)菌從腸道移位至腹腔并繁殖，從而導(dǎo)致SBP。PPI可削弱胃腸道屏障功能，在SBP的發(fā)生過程中起協(xié)同的作用。Bajaj等[22]經(jīng)多元回歸分析顯示PPI是SBP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔OR=4.3,95%CI(1.3,11.7)〕。Trikudanathan等[23]Meta分析結(jié)果也認(rèn)為PPI有增加SBP的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=2.8,95%CI(1.8，4.2)〕。然而，對(duì)于停用PPI能否降低SBP的發(fā)生率和改善患者的預(yù)后尚需進(jìn)一步探索研究。

6 PPI與胃結(jié)直腸癌

胃酸對(duì)胃泌素的分泌有負(fù)反饋?zhàn)饔茫琍PI使胃酸分泌減少，促進(jìn)G細(xì)胞分泌胃泌素。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPI患者胃泌素水平較未使用PPI患者高2～6倍，而高水平胃泌素是胃癌和結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素[24]。胃泌素控制胃腸道干細(xì)胞的分化，同時(shí)對(duì)胃腸道上皮細(xì)胞和贅生物具有促生營養(yǎng)作用，增加胃腸贅生物癌變概率。另外，PPI抑制胃酸分泌，胃腸道菌群過度增殖，產(chǎn)生多種致癌因子(如亞硝胺類)，也可增加患胃腸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[25]。有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期使用PPI與萎縮性胃炎發(fā)病率的升高有關(guān)，而萎縮性胃炎是胃癌的癌前疾病[26]。

7 PPI與妊娠

PPI對(duì)妊娠患者的安全性一直受到關(guān)注，但多項(xiàng)研究尚未發(fā)現(xiàn)PPI對(duì)妊娠患者產(chǎn)生不良影響。Gill等[27]對(duì)妊娠前3個(gè)月內(nèi)接受PPI治療的1 530例妊娠婦女進(jìn)行Meta分析顯示，未發(fā)現(xiàn)PPI可增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)。Pasternak等[28]對(duì)妊娠期間接受PPI治療的超過5 000例妊娠婦女進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，未發(fā)現(xiàn)PPI可增加胎兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，隨著PPI的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)事件有所增加。對(duì)兩者關(guān)系的諸多觀察性或回顧性研究因存在較大偏倚，結(jié)論不盡一致。雖然尚缺少高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，但仍不能忽視PPI過度使用帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。PPI對(duì)一些上消化道疾病的治療如消化性潰瘍、胃食管反流病、上消化道出血等具有革命性的意義。正確合理診斷患者疾病，周期性評(píng)估患者癥狀，對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，選擇最小有效劑量，實(shí)現(xiàn)成本-效益最大化，嚴(yán)格遵循PPI使用指南，均有利于降低PPI相關(guān)不良事件的發(fā)生。

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(本文編輯：吳立波)

Risk Analysis of the Application of Proton Pump Inhibitors>

GAOMing-sheng,CHENYong-jun.

DepartmentofGastroenterology,SuiningCentralHospital,Suining629000,China

Proton Pump Inhibitors(PPI) have become one of the most commonly used medications worldwide.They are widely used in the treatment for acid-related gastrointestinal disorders,such as peptic ulcer,gastroesophageal reflux disease(GERD),Zollinger-Ellison syndrome,etc.However,concerns have been raised about PPI therapy,including the risk of bone fractures,pneumonia,cardiovascular events，absorb nutrition disorders,enteric infections and gastric and colorectal cancer.The mechanism of action was also analyzed.

Proton pump inhibitors；Bone fractures；Pulmonary infection；Clopidogrel；Malnutrition；Gastrointestinal tract；Gastric and colorectal cancer；Pregnancy

629000四川省遂寧市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

陳擁軍，629000四川省遂寧市中心醫(yī)院消化內(nèi)科；

E-mail：yongjunchen@sina.com

R 977.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.021

2014-12-12；

2015-03-20)