肺炎支原體的免疫致病機制

孫　婷　魏振利周林福　(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，杭州310058)

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肺炎支原體的免疫致病機制

孫婷魏振利①周林福(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，杭州310058)

①浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗科，杭州310009。

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)是可以在無細胞培養(yǎng)體系中生存的最小微生物，屬于柔膜體綱支原體屬，其通過呼吸道進入人體，可引起咽炎、扁桃體炎甚至肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病以及嚴重的肺外并發(fā)癥，如神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病等，更甚者可以導(dǎo)致死亡。作為社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia，CAP)比重約20%～30%的病原菌，MP感染人體后容易反復(fù)發(fā)作難于根治和長期攜帶，是造成人口密集區(qū)MP傳播的主要原因，但由于肺炎支原體臨床分離培養(yǎng)特點、培養(yǎng)周期長等特點，一直以來其復(fù)雜免疫致病機制的研究比較落后。

MP無細胞壁，呈長桿狀，大約1～2 μm長0.1～0.2 μm寬，潛伏期一般長達2～3周，沒有性別差異，主要感染嬰幼兒和老年人。MP引起的肺炎每隔3～8年就有一次流行，并可在一個密閉環(huán)境中如學(xué)校、幼托機構(gòu)、夏令營等造成暴發(fā)。MP通常存在于纖毛上皮之間而不侵入肺實質(zhì)，通過吸附在宿主呼吸道上皮細胞表面，抑制纖毛活動和破壞上皮細胞而引起支氣管炎和肺炎等疾?。?］。

1　肺炎支原體的入侵機制

1.1肺炎支原體的黏附MP入侵人體的首要條件是其通過頂端黏附細胞器黏附到宿主細胞上，在這個過程中位于MP頂端的黏附細胞器發(fā)揮了重要的作用，其實質(zhì)是由許多種MP表面黏附蛋白聚集而形成的。公認的表面黏附蛋白包括: P1、P30、P65、P116、HWM1～HWM3以及蛋白質(zhì)B和C。這些蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上相互協(xié)調(diào)，使肺炎支原體的表面黏附蛋白在HMW蛋白的輔助下聚集于細胞器的頂端［2，3］。其中P1(170 kD)是最大的表面黏附蛋白，其高度密集地分布在MP表面，具有最大的抗原性。Kenri等［2］通過重組表達黏附蛋白產(chǎn)生抗體，借助激光共聚焦顯微技術(shù)對相關(guān)黏附蛋白的功能和定位進行研究，實驗結(jié)果表明，P1和P30可能直接參與黏附，而HMW蛋白和A、B、C蛋白為輔助蛋白，為某些功能所必須，不直接參與黏附，如果缺乏這些蛋白，P1則不能準確定位于頂端結(jié)構(gòu)，其蛋白成熟的過程也將延緩。

MP借助黏附細胞器在宿主細胞表面滑動，從而逃避黏膜纖毛的清除作用，進行進一步的定植和擴增。在MP滑動過程中P1、P30和P65起了關(guān)鍵性作用，其蛋白序列改變的突變菌株將使得滑動速度和頻率均受到影響［4，5］。

1.2肺炎支原體的定植MP黏附到呼吸道黏膜上后，通過自身的一些代謝酶更加緊密地定植在宿主細胞上。代謝酶與宿主的細胞外基質(zhì)相結(jié)合的現(xiàn)象在很多微生物中都有被報道，這種機制是微生物與宿主之間相互作用的一種共同的方式。α-烯醇化酶是原核與真核細胞中糖酵解過程中一種重要的酶，除此之外它還有很多功能［6］，比如α-烯醇化酶可與細胞膜表面的纖溶酶原結(jié)合，促使后者轉(zhuǎn)化為纖溶酶后，誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)(ECM)的降解。有研究表明，一些病原微生物的α-烯醇化酶介導(dǎo)了其與宿主細胞膜表面纖溶酶原的結(jié)合［7-9］，Thomas等［10］重組表達MP的糖酵解酶烯醇化酶(Mpn606)和丙酮酸脫氫酶B亞基(Mpn392; PDHB)顯示出濃度依賴性地與人纖溶酶原結(jié)合。抗烯醇化酶和丙酮酸脫氫酶B亞基的單克隆抗體能夠有效地降低兩者與人纖溶酶原的結(jié)合，從而證實了在介導(dǎo)MP與宿主相互作用的過程中，烯醇化酶和丙酮酸脫氫酶B亞基發(fā)揮了重要的作用。纖溶酶促使宿主細胞外基質(zhì)蛋白降解，有助于病原菌穿過正常組織屏障入侵和擴散［9，11］。同時，呼吸道黏膜上富含細胞外基質(zhì)蛋白，如表面活性蛋白和纖維蛋白，MP中的甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和CARDS毒素均能夠與宿主細胞外基質(zhì)蛋白相結(jié)合，以此確保MP在人呼吸道和肺組織細胞的成功定植［12，13］。

2　肺炎支原體致病的機制

2.1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MP致病的機制一般認為是: ①MP對呼吸道上皮細胞的黏附及入侵;②MP定植對細胞造成損傷;③過度自身性免疫。這3種機制可能相互配合，共同參與了MP的致病過程，就3種機制對于宿主造成的影響來看，MP的黏附、入侵及定植是第3種機制過度自身性免疫發(fā)揮作用的前提，黏附、入侵及定植對宿主造成的損傷相對較輕，第3種機制過度自身性免疫是造成重癥肺炎及肺外并發(fā)癥的主要原因［14，15］。MP進入人體后被其細胞膜上的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白(Lipid-associated membrane proteins，LAMPs)巨噬細胞(包括循環(huán)單核細胞和組織特異性巨噬細胞，如肺泡巨噬細胞)上的TLR識別并結(jié)合后，通過MyD88依賴性途徑使NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活化，從而激活巨噬細胞產(chǎn)生相應(yīng)的細胞因子和趨化因子，其中IL-8、IL-17和IL-23負責(zé)募集中性粒細胞，IL-18等細胞因子激活T細胞進行MP抗原提呈，刺激Th1和Th2細胞產(chǎn)生細胞因子。Th2產(chǎn)生細胞因子激活B細胞，通過一系列免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致肺炎并發(fā)癥。Th2產(chǎn)生的IL-4誘導(dǎo)IgE的合成，從而引發(fā)哮喘。在肺部，Th1和Th2的細胞因子以及募集的中性粒細胞使得免疫功能受損或紊亂而引發(fā)炎癥，形成肺炎［14，16-19］。已經(jīng)證明的MP中參與致病過程的LAMPs有F0F1-ATPase、N-ALP1和NALP2，它們與宿主細胞接觸并通過與細胞表面Toll樣受體TLR1、TLR2和TLR6結(jié)合后激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生促炎細胞因子，比如TNF-α和IL-1β。Shimizu等［20，21］通過用一定劑量的重組TLR1、TLR2 和TLR6、NF-κB順式元件蛋白處理293T細胞后，使用體外合成的F0F1-ATPase、N-ALP1和N-ALP2刺激細胞研究炎癥通路，實驗表明F0F1-ATPase通過TLR1、TLR2和TLR6激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，而NALP1和N-ALP2均通過TLR1、TLR2激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子從而引起炎癥反應(yīng)［20，21］。

在小鼠模式動物研究中，Shimizu等［22］通過體外合成3種LAMPs: F0F1-ATPase、N-ALP1和NALP2后，注入小鼠鼻腔中6～72 h后收集小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)，通過熒光定量PCR和ELISA的方法檢測細胞因子TNF-α、IL-6和IL-10以及趨化因子MCP-1、MIP-2、MIP-3的表達量，實驗結(jié)果表明，雖然N-ALP2沒有引起這些因子的表達，但F0F1-ATPase和N-ALP1能夠誘導(dǎo)細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生以及白細胞浸潤。

MP定植在呼吸道之后，通過自身的代謝酶獲取和分解營養(yǎng)物質(zhì)，并在這個過程中釋放分解產(chǎn)物，導(dǎo)致上皮細胞的損傷和壞死。Hames等［23］重組表達了H2O2代謝相關(guān)酶甘油-3-磷酸氧化酶(由glpD編碼)和甘油激酶(由glpK編碼)并分析了它們的代謝功能認為甘油-3-磷酸氧化酶直接催化產(chǎn)生了H2O2;同時用分離到的野生型MP菌株和glpD突變型MP菌株感染Hela細胞后發(fā)現(xiàn)，glpD突變型MP菌株對Hela細胞的細胞毒作用遠小于野生型菌株，確認了甘油-3 -磷酸氧化酶催化產(chǎn)生的H2O2能夠?qū)毎斐蓳p傷。除glpD編碼的甘油-3-磷酸氧化酶外，在MP分解甘油產(chǎn)生H2O2的過程中，GlpF、GlpK、GlQ、GlpU蛋白或酶也參與了甘油運輸及分解代謝，其中GlQ酶是關(guān)鍵酶，可以調(diào)節(jié)一些基因的表達，在MP發(fā)揮細胞毒力的過程中具有不可或缺的作用［24，25］。

同時，MP的CARDS毒素導(dǎo)致肺部嗜酸性粒細胞和淋巴細胞炎癥，誘導(dǎo)提高IL-4、IL-13等細胞因子的水平，通過CD4+T細胞介導(dǎo)增加氣道阻力和降低肺順應(yīng)性，從而引起哮喘的發(fā)生［26］。

2.2免疫炎癥反應(yīng)

2.2.1體液免疫肺炎支原體感染后可通過免疫機制激活B細胞產(chǎn)生特異性IgM、IgG、IgA等抗體。一般來說，MP感染后第1周開始產(chǎn)生IgM抗體，第3周達高峰，被認為是急性期感染的標志。IgG抗體在MP感染20 d左右時產(chǎn)生，其更可存在于體內(nèi)長達數(shù)年，診斷時認為雙份血清抗體滴度呈4倍以上升高，且單份血清1∶160以上。IgA與IgM幾乎在相同時間產(chǎn)生，但其在體內(nèi)存在時間較短，IgA滴度早于IgM、IgG下降，研究認為其與呼吸道病程密切相關(guān)，在機體開始感染到2個月實驗結(jié)束時IgA表現(xiàn)出升高早、降低早的特點，而其余IgM、IgG抗體則無此特點，因此IgA可以作為MP感染的特異性診斷［27］，且MP-IgM抗體的產(chǎn)生可因漿細胞受非相關(guān)抗原(如呼吸道合胞病毒等)刺激后產(chǎn)生非特異反應(yīng)，而MP-IgA的產(chǎn)生并不受非特異因素的影響［28］。

然而對于IgA抗體水平在MPP急性期組與對照組之間比較的結(jié)論不盡相同［29］。采用流式細胞儀技術(shù)(FCM)檢測肺炎支原體肺炎(MPP)患兒急性期組與對照組之間IgA抗體水平后分析認為兩組間無顯著差異，黎四平等［30］采用散射比濁法對MPP急性期患兒和對照組健康兒童外周血IgA做檢測后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)IgA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。李培杰等［31］通過ELISA測定IgA后分析認為，MPP患兒急性期IgA水平均高于恢復(fù)期和對照組(P＜0.05)。造成IgA抗體水平在MPP不同病期之間比較的結(jié)果不盡相同可能是因為實驗的取材時間、受試人群樣本量大小不同造成的。

肺炎支原體感染機體后可能會引起哮喘，可能通過誘導(dǎo)IgE等喘息相關(guān)的炎癥遞質(zhì)水平提高而導(dǎo)致［32，33］。有研究表明MP感染后血清總IgE和MP-IgE均有提高，然而也有實驗表明哮喘患兒與對照組之間血清MP-IgE水平無顯著差異［34］。這些結(jié)果的不同可能與實驗方法、檢測時間、受試人群和病情輕重等有關(guān)，雖然結(jié)論不盡相同，但一致的觀點認為MP感染機體后導(dǎo)致血清IgE水平升高，從而介導(dǎo)支氣管痙攣、呼吸道炎癥和氣道高反應(yīng)性，臨床工作中加強對這些炎癥遞質(zhì)的檢測可以對哮喘進行輔助診斷和治療。

2.2.2細胞免疫在MP感染宿主產(chǎn)生疾病的過程中，細胞免疫可能同時扮演了免疫保護和免疫致病的雙重角色。MPP肺炎引起的呼吸窘迫綜合征(ARDS)就是主要由細胞免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的肺組織損傷。正常情況下，機體內(nèi)的T細胞及其亞群的數(shù)量維持在相對平衡的狀態(tài)，機體內(nèi)正常的免疫應(yīng)答依賴于各種免疫細胞之間的穩(wěn)態(tài)。CD3+T細胞是成熟T淋巴細胞的特征性標志，反映了T淋巴細胞活化的比例; CD4+T細胞(輔助性T淋巴細胞，即Th細胞)具有輔助T、B淋巴細胞發(fā)生應(yīng)答的功能; CD8+T細胞(抑制性T淋巴細胞，即Ts細胞)對抗原誘發(fā)的免疫應(yīng)答具有抑制作用。有文獻表明，MP感染引起宿主疾病的過程存在T細胞亞群的紊亂。MP侵入人體后會導(dǎo)致CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+的變化，有研究表明MP感染產(chǎn)生疾病的急性期血清CD4+T、CD4+/CD8+相比于恢復(fù)期和對照組水平下降，CD3+T下降或者無顯著差異［30，31，35］。CD3+T、CD4+T細胞水平降低，CD8+T細胞水平升高，CD4+/CD8+比值減小，表明機體的T淋巴細胞活化功能被抑制，原有的T細胞亞群分布平衡被打亂，從而導(dǎo)致細胞免疫功能紊亂。

Chu等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性哮喘小鼠模型的支氣管肺泡灌洗液中，分時間點檢測MP感染后的第5、9、16、23 d并繪制成折線圖，實驗發(fā)現(xiàn)IFN-γ 從5 d到16 d呈下降趨勢，而后逐漸升高，在整個過程中IFN-γ水平比最初5 d時降低。IFN-γ水平在肺炎支原體感染后5 d升高，而于9～23 d逐漸下降，IL-4從5 d到9 d呈升高趨勢，從9 d到23 d逐漸下降，在整個過程中IL-4水平比最初5 d時提高; IFN-γ/IL-4先下降后上升，且最終比值比最初5 d時降低，提示MP感染后存在Th1到Th2為主的細胞免疫的轉(zhuǎn)變。

2.2.3細胞因子越來越多的研究表明，MP感染人體后會刺激淋巴細胞、單核巨噬細胞等炎性細胞浸潤并改變多種細胞因子的水平，體內(nèi)細胞因子失衡對疾病的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。

MP通過免疫系統(tǒng)的識別和遞呈激活多種免疫細胞，促使了各類細胞因子的產(chǎn)生。通過研究肺炎支原體感染的病人、小鼠模型及體外培養(yǎng)的細胞在被MP感染后樣本的細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)MP感染影響的細胞因子主要有: IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2、sIL-2R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12等。與對照組相比，IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12在MP感染后表達量升高，IL-2的表達量降低，可能是由于sIL-2R水平的顯著升高導(dǎo)致［37，38］?？乖源碳細胞可使IL-2Rα脫落并形成sIL-2R，sIL-2R與膜IL-2R競爭結(jié)合IL-2，從而干擾IL-2與下游靶細胞的結(jié)合，影響免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，在感染等病理過程中，sIL-2R可提高200倍［39］。Salvatore等［17］分別用MP和安慰劑感染敲除了IL-12的BALB/c小鼠(KO)，然后通過比較它們在第2、4、7天呼吸道的指標發(fā)現(xiàn)，MP感染組小鼠BALF中IL-12、IFN-γ、TNF-α和IL-6升高，感染組氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性比對照組高，經(jīng)鼻腔給予IL-12用藥后，感染組引起了更加嚴重的肺部疾病，由此可以推測IL-12可能在MP感染機體的過程中加劇了炎癥反應(yīng)。

3　結(jié)語

MP可以通過呼吸道侵入人體，引起下呼吸道感染、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病以及嚴重的肺外并發(fā)癥。其常年散發(fā)伴偶有流行，及反復(fù)性感染致病引起了人們的注意。隨著近年來對MP致病機制研究的不斷深入和實驗技術(shù)的優(yōu)化，對于MP致病的機制逐漸清晰。目前主要傾向于MP對呼吸道的黏附、入侵及定植后對細胞造成的直接損傷和過度自身性免疫，其中過度自身性免疫是導(dǎo)致嚴重肺炎及肺外并發(fā)癥的主要原因。MP感染后的發(fā)病過程是B、T淋巴細胞及輔助性T細胞不同程度受損或激活，釋放大量免疫球蛋白和細胞因子，攻擊自身正常組織細胞的結(jié)果。故在應(yīng)用抗生素治療MP感染的同時，應(yīng)考慮對癥用藥，加入適量免疫調(diào)節(jié)劑，如糖皮質(zhì)激素、白細胞介素2、丙種球蛋白等，以此降低免疫炎癥反應(yīng)和減輕病癥，促進患兒早日康復(fù)。

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［收稿2014-05-20修回2014-07-09］

(編輯倪鵬)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．033

通訊作者及指導(dǎo)教師:周林福(1973年－)，男，博士，副教授，主要從事傳染病及內(nèi)科學(xué)方面研究，E-mail: 239 zlf@ zju.edu.cn。

作者簡介:孫婷(1989年－)，女，主要從事病原微生物耐藥機制及免疫致病機制方面研究，E-mail: suntingzju@ 163.com。

文章編號1000-484X(2015) 10-1438-04

文獻標志碼A

中圖分類號R392