抗腫瘤靶向藥物研究現(xiàn)狀

權修權,樸惠順,康 琳,尹學哲,高鐘鎬

(1.中國醫(yī)學科學院藥物研究所,天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室,藥物傳輸技術及新型制劑北京市重點實驗室,北京 100050;2.延邊大學附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

抗腫瘤靶向藥物研究現(xiàn)狀

權修權1,2,樸惠順2,康 琳1,尹學哲2,高鐘鎬1

(1.中國醫(yī)學科學院藥物研究所,天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室,藥物傳輸技術及新型制劑北京市重點實驗室,北京 100050;2.延邊大學附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

目前針對惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療藥物已遠遠不能滿足臨床需要。近幾年抗腫瘤靶向藥物的研究取得了突破性的進展，給臨床治療帶來了新的希望，它具有作用于特定靶點，直接抑制腫瘤細胞的生長，減少對正常細胞和組織器官的毒副作用，可以長期用藥等優(yōu)點。該文旨在近幾年對小分子靶向藥物和抗體靶向藥物的最新研究作一綜述。

抗腫瘤；靶向治療；藥物；小分子；抗體；研究

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，其發(fā)病率和死亡率不斷上升。《2014中國腫瘤登記年報》指出，2010年，全國估計新發(fā)惡性腫瘤病例約309萬，死亡病例196萬。目前臨床上治療惡性腫瘤主要以手術、化療和放療為主，但是都很難達到滿意的療效，而且傳統(tǒng)的放化療對人體有明顯的毒副作用，如骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹和脫發(fā)等。近幾年，抗腫瘤分子靶向治療成為了研究熱點，它是以過度表達的腫瘤細胞分子為靶點，從而抑制腫瘤細胞的過度增殖、浸潤和遠處轉移，對正常細胞損傷小而具有良好的特異性?？鼓[瘤靶向藥物廣泛應用于白血病、非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌和乳腺癌等的治療，也可以與傳統(tǒng)的放化療聯(lián)合應用而提高其療效。根據(jù)抗腫瘤靶向藥物的來源、作用機制可分為小分子靶向藥物和抗體靶向藥物兩大類。

1 小分子靶向藥物

1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑它的作用機制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并轉移到其殘基上，同時發(fā)生磷酸化及激活底物酶，最終干擾腫瘤細胞的增殖與分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌藥物的主要攻擊靶點[1]。

1.1.1 伊馬替尼 伊馬替尼是2001年美國食品藥品管理局(FDA)批準用于臨床治療的1種小分子抑制劑，它的作用機制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其細胞增殖和腫瘤形成，還可以選擇性地抑制血小板源性生長因子(PDGF)等酪氨酸激酶下游信號轉導通路。主要用于慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、胃腸道間質瘤(GIST)和小細胞肺癌(SCLC)的治療[2]。一項臨床試驗表明[3]，將239例CML患者接受伊馬替尼治療后發(fā)現(xiàn)，其中，46例慢性早期患者3個月完全緩解率(CHR)為100%;12個月完全細胞遺傳學緩解率(CCyR)為83%;18個月主要分子學緩解情況(MMR)為30%;9例慢性晚期患者CHR、CCyR和MMR各為88%、30%、22%;12例加速期患者CHR、CCyR和MMR各為50%、25%、17%;18例急變期患者CHR為22%，CCyR為16.7%，療效明顯。伊馬替尼對GIST患者也有明顯療效，疾病控制率達到80%～90%[4]。它的主要不良反應為皮疹、水腫和胃腸道反應等。

1.1.2 吉非替尼 吉非替尼是2003年由FDA批準用于臨床治療的一種小分子化合物，它的作用機制是與底物競爭三磷酸腺苷(ATP)，抑制EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻斷其細胞增殖。主要用于常規(guī)化療藥物失敗后的晚期(ⅢB)或轉移性NSCLC的治療[5-6]。一項臨床研究表明，使用吉非替尼治療晚期NSCLC患者后其疾病有效率分別為11%和18%，癥狀緩解率分別為37%和82.6%，疾病穩(wěn)定率(SD)分別為50%和55%，中位生存時間(MST)分別為5.1個月和9.9個月[7]。經過Ⅲ期臨床研究WJTOG3405[8]和NEJGSG002[9]等證實吉非替尼對表皮生長因子受體(EGFR)突變的晚期NSCLC患者使用療效更佳。它的主要不良反應為皮疹和胃腸道反應等。

1.1.3 厄洛替尼 厄洛替尼是FDA于2004年批準用于晚期NSCLC、2005年批準用于胰腺癌治療的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機制是與ATP特異性結合，阻斷ATP與細胞內酪氨酸激酶結合，抑制其磷酸化及阻斷信號轉導，從而促使腫瘤細胞凋亡。Zhou等[10]前瞻性隨機對照研究(OPTIMAL)發(fā)現(xiàn)165例中國人群中晚期EGFR突變的NSCLC患者接受厄洛替尼治療較接受吉西他濱加卡鉑化療方案明顯延長無進展生存期(PFS)，證明厄洛替尼對NSCLC患者有明顯療效。它的主要不良反應是乏力、皮疹和腹瀉等。

1.1.4 尼洛替尼 尼洛替尼是2007年FDA批準上市用于臨床治療的高親和力酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機制是與酪氨酸激酶結合，阻斷其與底物的結合，且阻礙ATP磷酸化，最終抑制酶的催化活性。尼洛替尼主要用于治療對伊馬替尼耐藥和無法耐受伊馬替尼的Ph陽性的CML患者。在一項隨機、公開、多中心Ⅲ期臨床研究證實[11]，846名Ph陽性的CML患者接受尼洛替尼和伊馬替尼治療，持續(xù)治療1年后，發(fā)現(xiàn)尼洛替尼治療組的CCyR明顯高于伊馬替尼治療組。尼洛替尼明顯改善CML患者疾病進展期和急變期的時間，24個月的整體生存率為87%、PFS為64%[12]。它的主要不良反應包括血小板減少、中性粒細胞減少和皮疹等。

1.2 多靶點抑制劑

1.2.1 索拉菲尼 索拉菲尼是2005年FDA批準上市用于臨床治療的一種新型激酶信號轉導抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，它的作用機制是通過抑制部分信號轉導通路，直接抑制腫瘤生長；又可以通過抑制部分受體阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤的生長[ 13]。臨床上主要用于晚期腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌等的治療。研究發(fā)現(xiàn)[14]，晚期肝癌降解期后手術切除可以獲得完全緩解，而且持續(xù)時間長達42個月。它的主要不良反應為腹瀉、皮疹和惡心等。

1.2.2 舒尼替尼 2006年FDA批準舒尼替尼在臨床上主要用于GIST和RCC的治療，它的作用機制是抑制多種受體酪氨酸激酶，使酪氨酸殘基自身發(fā)生磷酸化，阻斷其信號轉導通路，最終抑制腫瘤的生長。Barone等[15]對34例進展期肝細胞癌進行臨床試驗發(fā)現(xiàn)，4例患者部分應答，11例患者病情穩(wěn)定，18例患者疾病進展，1例沒有評估，中位進展時間(TTP)為2.8月，中位總體死亡率(OS)為5.8月，提示舒尼替尼對部分患者誘導其長期應答。對伊馬替尼治療后病情惡化或者不能耐受的GIST患者應用舒尼替尼治療，使PFS和OS均明顯延長[4]。它的主要不良反應為胃腸道反應和血壓升高等。

1.2.3 達沙替尼 達沙替尼是2006年由FDA批準用于臨床治療的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于既往治療失敗或不耐受的成人CML的患者，還可以用于對既往治療藥物耐藥或無法耐受的Ph陽性的急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。研究證實，對387例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者經達沙替尼治療后PFS明顯延長，證明達沙替尼治療CML患者有其明顯的療效[16]。它的主要不良反應為血小板減少、胃腸道反應和發(fā)熱等。

1.2.4 拉帕替尼 拉帕替尼是2007年由FDA批準用于臨床治療的一種雙靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于EGFR-1和原癌基因人類表皮生長因子受體-2(HER-2)，它的作用機制是抑制其受體激酶的自身磷酸化，通過干擾腫瘤細胞增殖和生長所需的信號轉導通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項Ⅱ期臨床試驗證實拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陽性的乳腺癌患者有明顯的療效及耐受性[17]。研究證明，399名患者參加的臨床試驗，經過連續(xù)4個月的治療后，拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合組與單用卡培他濱的PFS分別為27.1周和18.6周，差異有顯著性[18]。另外，拉帕替尼對結腸癌、前列腺癌等也有療效。它的主要不良反應為惡心、皮疹和腹瀉等。

1.2.5 帕唑帕尼 2009年FDA批準帕唑帕尼用于臨床治療，它是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機制是競爭性地與酪氨酸激酶結合，降低其活性，阻礙新生血管生成而發(fā)揮其作用。臨床上用于RCC、NSCLC和軟組織肉瘤等的治療。有一項研究表明，435名RCC患者接受雙盲、隨機Ⅲ期對照試驗結果顯示，帕唑帕尼組和對照組OS分別為30%和3%，PFS分別為9.2月和4.2月，差異有顯著性[19]。Altorki等[20]發(fā)現(xiàn)對NSCLC患者在術前使用帕唑帕尼可以明顯縮小腫瘤的體積，給之后的手術創(chuàng)造了條件。它的主要不良反應為肝毒性、血壓升高和毛發(fā)色素脫失等。

1.2.6 凡德他尼 2011年，F(xiàn)DA批準凡德他尼上市用于臨床治療，凡德他尼是一種小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機制是抑制血管內皮生長因子(VEGF)、EGF和RET(rearranged during transfection)酪氨酸激酶活性。目前臨床上主要用于肺癌、甲狀腺癌等的治療。李夢君等[21]對NSCLC的分析研究證明，凡德他尼治療晚期NSCLC患者可以延長患者的PFS，但對患者的OS無明顯改善，而在延緩癥狀進一步惡化中具有一定的效果。它的主要不良反應為胃腸道反應、皮疹和血壓升高等。

1.2.7 瓦他拉尼 瓦他拉尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和PDGFR，瓦他拉尼還可作用于c-kit受體激酶。臨床上主要用于結腸癌等原發(fā)性腫瘤及實體腫瘤的治療[22]。瓦他拉尼也可以用于其他腫瘤的治療，如胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等。它的主要不良反應為乏力、惡心和嘔吐等。

1.2.8 阿西替尼 阿西替尼是FDA于2012年批準用于臨床治療的1種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，臨床上主要用于其他治療無效的晚期RCC患者。在3項Ⅱ期臨床試驗結果中，第1項試驗客觀有效率(RR)為44.2%，TTP為15.7月，總生存時間為29.9月；第2項試驗RCC患者應用索拉菲尼無效后用阿西替尼RR為22.6%，PFS為7.4月，總生存時間為13.6月；第3項研究發(fā)現(xiàn)，RR為55%，PFS為12.9月，均有明顯療效[23]。它的主要不良反應為腹瀉、高血壓和惡心等。

1.3 其他小分子化合物

1.3.1 司美替尼 司美替尼是絲裂原細胞外激酶(mitogen extracellular kinase,MEK1/2)抑制劑，通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明顯抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。對87例突變型NSCLC患者進行雙盲、隨機研究，司美替尼與多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合組和DOC與安慰劑聯(lián)合組比較，總生存時間分別為9.4月和5.2月，PFS分別為5.3月和2.1月，RR分別為37%和0%，差異有顯著性[24]。它的主要不良反應為中性粒細胞減少、皮炎和呼吸衰竭等。

1.3.2 MLN9708(ixazomib citrate) MLN9708是一種可以口服的第二代小分子蛋白酶抑制劑，用于復發(fā)或耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。Ⅰ期臨床試驗研究證實，MLN9708接受反復治療后復發(fā)或耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者中具有臨床治療活性[25]。

1.3.3 硼替佐米 硼替佐米是一種小分子蛋白酶體抑制劑，臨床上用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。它是一種雙肽基硼酸鹽類似物，它的主要機制是選擇性地與細胞中蛋白酶體的活性位點蘇氨酸結合，可逆地抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和胰蛋白酶活性，抑制細胞增殖相關基因的表達，減少骨髓瘤細胞生長因子的分泌和黏附因子的表達，誘導腫瘤細胞凋亡[26]。孫園園等[27]研究證明應用硼替佐米聯(lián)合VAD(長春新堿+吡柔比星+地塞米松)方案治療15例多發(fā)性骨髓瘤患者中完全緩解(CR)3例，接近完全緩解(nCR)5例，CR+nCR8例(53.3%)，總反應率為100.0%(15/15)，總有效率(ORR)為86.7%，療效明顯。研究表明，該方案明顯提高了多發(fā)性骨髓瘤患者的緩解率，在降低疾病進展的概率、延遲疾病進展時間及延長生存期方面均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。它的主要不良反應為乏力、惡心、血小板減少和周圍神經病變等。

1.3.4 坦西莫司 坦西莫司是2007年FDA批準用于臨床治療的首個雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑類小分子化合物，它可以抑制mTOR活性，降低缺氧誘導因子1、2α及VEGF水平，從而抑制新生血管生成，臨床上主要用于晚期RCC患者的治療。一項Ⅲ期臨床試驗將626例RCC患者隨機分為坦西莫司組和α-干擾素組，結果顯示坦西莫司治療組的PFS和OS均高于α-干擾素組[28]。它的主要不良反應為皮疹、惡心和血小板減少等。

1.3.5 依維莫司 依維莫司是2009年由FDA批準用于臨床治療的一種mTOR抑制劑小分子類化合物，它與細胞內的FK506結合蛋白-12結合，形成抑制性復合物，從而抑制mTOR激酶激活，影響mTOR對下游效應物的調節(jié)作用。此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)的表達，如抑制HIF-1和VEGF的表達[29]。

1.3.6 阿柏西普 2011年美國FDA批準阿柏西普用于臨床治療的一種血管生成抑制劑，作為可溶性受體，與VEGF-A和胎盤生長因子(PIGF)結合成融合蛋白，通過與同源VEGFR結合從而抑制其活化，減少新生血管生成。2013年FDA批準阿柏西普與FOLFIRI化療方案(四氫葉酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康)聯(lián)合用于對奧沙利鉑化療方案耐受或經該方案治療后惡化的轉移性結直腸癌的治療。它的主要不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少和口腔炎等。

2 抗體靶向藥物

主要為單克隆抗體靶向藥物，它是利用單抗對腫瘤表面特定的受體或相關抗原特異性識別，直接把藥物導入到腫瘤細胞內，單克隆抗體靶向藥物不僅可以提高藥物的療效，還可以減少藥物對正常組織及細胞的毒副作用。

2.1 利妥昔單抗利妥昔單抗臨床上主要用于B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療。一項臨床研究證實，32例NHL患者接受利妥昔單抗治療后發(fā)現(xiàn)完全緩解20例(62.50%)，部分緩解9例(28.13%)，穩(wěn)定3例(9.38%)，有明顯的療效[30]。Ⅲ期臨床試驗中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松)治療NHL患者CR為76%，無事件生存時間(EFS)為3.8年，然而，單用CHOP方案CR為63%，EFS為15個月，差異有顯著性[31]。魏濤等[32]進一步研究證實，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL發(fā)現(xiàn)實驗組ORR為79.2%，對照組ORR為54.2%，實驗組數(shù)據(jù)明顯高于對照組，差異有顯著性。它的主要不良反應為輸液相關綜合征、發(fā)熱、寒顫和低血壓等。

2.2 曲妥珠單抗曲妥珠單抗是一種HER-2受體單克隆抗體，通過拮抗腫瘤細胞生長信號轉導而達到抑制腫瘤生長的目的，同時下調腫瘤細胞表面HER-2蛋白表達等途徑發(fā)揮其作用，臨床上主要用于轉移性乳腺癌患者的治療[33]。一項曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱和希羅達治療HER-2陽性乳腺癌患者的研究結果顯示，ORR為77%，SD為18%，中位緩解時間為14.3個月，疾病控制率達93%，有明顯療效[34]。它的主要不良反應是心功能不全、發(fā)熱和寒顫等。

2.3 西妥昔單抗西妥昔單抗與EGFR內源性因子競爭性地和EGFR胞外配體結合，阻止EGFR發(fā)生自身磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的增殖。一項CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)治療轉移性結直腸癌，PFS為9.9個月，RR為57.3%，疾病進展風險降低15%[35]。它的主要不良反應是皮疹和胃腸道反應等。

2.4 貝伐單抗貝伐單抗于2004年由FDA批準用于治療晚期結直腸癌的一種血管生成抑制劑。晁紅雷等[36]Meta分析發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合基礎化療藥物治療晚期轉移性結直腸癌的OS和PFS優(yōu)于單獨化療藥物，差異有統(tǒng)計學意義；而且貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶方案對轉移性結直腸癌患者的OS無統(tǒng)計學差異，但可以延長轉移性結直腸癌的PFS。它的主要不良反應是蛋白尿、出血和血栓、高血壓等。

2.5 帕尼單抗帕尼單抗是一種人源化的EGFR單克隆抗體，對晚期結直腸癌患者有良好的效果[37]。一項實驗結果顯示，79例頭頸部惡性腫瘤患者分別給予實驗組帕尼單抗聯(lián)合順鉑方案和對照組氟尿嘧啶加順鉑方案，發(fā)現(xiàn)ORR分別為40%和28.21%，實驗組明顯高于對照組，說明帕尼單抗對頭頸部轉移性鱗狀上皮細胞癌聯(lián)合用藥比單用化療有更好的抗腫瘤活性[38]。它的主要不良反應是皮膚毒性、低鉀血癥及低鎂血癥等。

3 結語

靶向藥物治療惡性腫瘤其效果明顯，而且與化療藥物或放療聯(lián)合應用不僅可以提高療效，還可以解決耐藥性的問題。雖然抗腫瘤靶向藥物的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，但是仍存在不能完全殺死腫瘤細胞和治療后容易復發(fā)等缺點。目前，在靶向藥物領域中納米技術的不斷深入研究，將會對新的靶向藥物的誕生及為惡性腫瘤的診斷和治療帶來新的希望。

[1] 王麗鴻. 分子靶向抗癌藥物的研究進展[J].牡丹江醫(yī)學院學報,2013,34(2):81-3.

[1] Wang L H. The research progress of molecular targeted cancer drugs[J].JMudanjiangMedUniv, 2013,34(2):81-3.

[2] 王雅杰,王 寧.腫瘤分子靶向藥物分類及作用機制[J]. 中國實用外科雜志,2013,30(77):526-8.

[2] Wang Y J,Wang N.Types of tumor molecular targeted therapies and mechanisms of action[J].ChinJPractSurg, 2013,30(77):526-8.

[3] 孟 瑩, 劉春水, 李 薇,等. 伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病患者的療效分析[J]. 吉林大學學報(醫(yī)學版),2012,38(3):563-6.

[3] Meng Y,Liu C S,Li W,et al.Efficacy analysis of imatinib in treatment of patients with chronic myeloid leukemia[J].JJilinUniv(MedEdi), 2012,38(3):563-6.

[4] 鄭 軍,范松青.靶向抗腫瘤小分子化合物類藥物的研究[J]. 國際腫瘤學雜志,2012,39(3):172-5.

[4] Zheng J,Fan S Q. Advance of the targeted anti-tumor drugs with small molecule compounds[J].JIntOncol,2012,39(3):172-5.

[5] Maemondo M, Minegishi Y, Inoue A, et al. First-line gefitinib in patients aged 75 or older with advanced non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations: NEJ 003 study[J].JThoracicOncol,2012,7(9):1417-22.

[6] Oizumi S, Kobayashi K, Inoue A, et al. Quality of life with gefitinib in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer: quality of life analysis of North East Japan study group 002 trial[J].Oncologist,2012,17(6):863-70.

[7] Lee M, Siu R K, Ting K, et al. Effect of Nell-1 delivery on chondrocyte proliferationand cartilaginous extracellular matrix deposition[J].TissueEng:PartA,2010,16(5):1791-800.

[8] Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial[J].LancetOncol,2010,11(2):121-8.

[9] Mok T S, D′arcangelo M, Califano R, et al. Clinical outcomes with erlotinib in patients with epidermal growth factor receptor mutation[J].Drugs,2012,72(1):3-10.

[10] Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J].LancetOncol,2011,12(8):735-42.

[11] 盧作勇, 陳 瑜. 尼洛替尼(Nilotinib)[J].中國制藥信息,2012,28(7):25-6.

[11] Lu Z Y,Chen Y.Nilotinib[J].ChinPharmInform,2012,28(7):25-6.

[12] Kantarjian H M, Giles F J, Bhalla K N, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results[J].Blood,2011,117(4):1141-5.

[13] 余 萍, 柳 斌, 李 娟. 非小細胞肺癌分子靶向治療的研究進展[J]. 腫瘤防治研究,2012,39(12):1507-13.

[13] Yu P,Liu B,Li J.Research progress of molecular targeted therapy for non-small cell lung cancer [J].CancerResPrevTreatment,2012,39(12):1507-13.

[14] Lulla P D,Brammer J E,Bandeali S,et al.Sustained complete remission of metastatic hepatocellular carcinoma with single agent sorafenib[J].JGastrointestCancer,2013,44(1):98-101.

[15] Barone C,Basso M,Biolato M,et al.A phase Ⅱ study of sunitinib in advanced hepatocellular carcinoma[J].DigLiverDis,2013,45(8):692-8.

[16] Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib-resistant philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head comparison’[J].LeukLymphoma,2010,51(4):583-91.

[17] Jagiello-Gruszfeld A,Tjulandin S,Dobrovolskaya N,et al.A sin-gle-arm phase Ⅱ trial of first-line paclitaxel in combination with lapatinib in HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J].Oncology,2010,79(1-2):129-35.

[18] Brave S R, Odedra R, James N H, et al. Vandetanib inhibits both VEGFR-2 and EGFR signalling at clinically relevant drug levels in preclinical models of human cancer[J].IntJOncol,2011,39(1):271-8.

[19] CN S. Pazopanib in renal cell carcinoma[J].ClinAdvHematolOncol,2010,8(4):232-3.

[20] Altorki N, Lane M E, Bauer T, et al. Phase II proof-of-concept study of pazopanib monotherapy in treatment-naive patients with stage Ⅰ/Ⅱ resectable non-small-cell lung cancer[J].JClinOncol,2010,28(19):3131-7.

[21] 李夢君, 涂超, 賀潔宇,等. 凡德他尼治療晚期非小細胞肺癌的Mete分析[J]. 腫瘤藥學,2012,2(5):385-91.

[21] Li M J,Tu C,He J Y,et al.Vandetanib for advanced non-small cell lung cancer: a Meta-analysis[J].AntiTumorPharm,2012,2(5):385-91.

[22] 張志強, 魏寅祥, 趙 青,等. 瓦他拉尼對乳腺癌耐藥蛋白介導的腫瘤多藥耐藥的逆轉研究[J]. 中國藥理學通報,2014,30(6):774-82.

[22] Zhang Z Q,Wei Y X,Zhao Q,et al.Reversal effect of vatalanib on BCRP-mediated multidrug resistance[J].ChinPharmacollBull,2014,30(6):774-82.

[23] 王爾兵. 治療晚期腎癌的新靶向藥物阿西替尼[J]. 腫瘤藥學,2012,2(5):398-400.

[23]Wang E B.Treatment of advanced kidney cancer by new targeted drugs:Axitinib[J].AntiTumorPharm,2012,2(5):398-400.

[24] 邢愛敏. 抗腫瘤藥Selumetinib[J]. 藥學進展,2012,36(12):568-9.

[24] Xing A M. Anti-tumor drugs Selumetinib[J].ProgrPharmSci,2012,36(12):568-9.

[25] 閆國婷, 胡軍平, 張宇婷,等. 抗腫瘤靶向藥物最新研究進展[J]. 煤炭與化工,2013,36(1):59-67.

[25] Yan G T,Hu J P,Zhang Y T,et al.Recent advance of the targeted anti-tumor drugs[J].CoalChemInd,2013,36(1):59-67.

[26] 李文克, 李文倩, 馮建明. 多發(fā)性骨髓瘤治療的研究進展[J]. 白血病淋巴瘤,2010,19(10):637-40.

[26] Li W K,Li W Q,Feng J M.Advances in the treatment of multiple myeloma[J].JLeukLymphoma,2010,19(10):637-40.

[27] 孫園園, 潘 靜. 硼替佐米聯(lián)合VAD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J]. 中國藥房,2011,22(10):903-5.

[27] Sun Y Y,Pan J. Clinical observation on Bortezomib and VAD regimens for multiple myeloma[J].ChinaPharm,2011,22(10):903-5.

[28] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(22):2271-81.

[29] Zaytseva Y Y, Valentino J D, Gulhati P, et al. mTOR inhibitors in cancer therapy[J].CancerLett,2012,319(1):1-7.

[30] 江文華, 解敏君, 唐小萬,等. 利妥昔單抗治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤32例[J]. 中國藥業(yè),2013,22(11):87-8.

[30] Jiang W H,Xie M J,Tang X W,et al.Rituxan in treatment of B cell non-hodgkin's lymphoma in 32 cases[J].ChinaPharm,2013,22(11):87-8.

[31] Witzens-Harig M, Reiz M, Heiss C, et al. Quality of life during maintenance therapy with the anti-CD20 antibody rituximab in patients with B cell non-Hodgkin′s lymphoma: results of a prospective randomized controlled trial[J].AnnHematol,2009,88(1):51-7.

[32] 魏 濤, 龔忠義. 利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤療效分析[J]. 河北醫(yī)學,2014,20(1):108-10.

[32] Wei T,Gong Z Y.The efficacy of rituximab combined with CHOP for non-Hodgkin’s lymphoma[J].HebeiMed,2014,20(1):108-10.

[33] Bayoudh L, Afrit M, Daldoul O, et al. Trastuzumab (herceptin) for the medical treatment of breast cancer[J].TunisMed,2012,90(1):6-12.

[34] 陳志朋, 王德林. 腫瘤分子靶向治療藥物的臨床應用研究進展[J]. 局解手術學雜志,2012,21(2):186-92.

[34] Chen Z P,Wang D L.Progress of clinical application of targeted therapic medicine for tumor molecule[J].JRegAnatOperSurg,2012,21(2):186-92.

[35] Van Cutsem E,Kohne C H,Lang I,et al.Cetuximab plus irino-tecan,fluorouracil,and leucovorin as first-line treatment for me-tastatic colorectal cancer:updated analysis of overall survival ac-cording to tumor KRAS and BRAF mutation status[J].JClinOncol,2011,29(15):2011-9.

[36] 晁紅雷, 韓曉東, 彭家遠,等. 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉移性結直腸癌療效的Meta分析[J]. 山東醫(yī)藥,2014,54(12):44-6.

[36] Chao H L,Han X D,Peng J Y,et al.Combination of Bevacizumab and MDT first-line for treatment of metastatic colorectal cancer: a Meta-analysis[J].ShandongMedJ,2014,54(12):44-6.

[37] Peeters M, Cohn A, Kohne C H, et al. Panitumumab in combination with cytotoxic chemotherapy for the treatment of metastatic colorectal carcinoma[J].ClinColorectalCancer,2012,11(1):14-23.

[38] 郭 兵. 帕尼單抗聯(lián)合化療治療晚期頭頸部腫瘤的研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志,2013,12(22):1811-4.

[38] Guo B.Study on the efficacy of combined chemotherapy based on cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in treatment of advanced malignant tumor in head and neck[J].JClinExperMed,2013,12(22):1811-4.

Research status of anti-tumor targted drugs

QUAN Xiu-quan1,2，PIAO Hui-shun2，KANG Lin1，YIN Xue-zhe2，GAO Zhong-gao1

(1.ChineseAcademyofMedicalSciences,StateKeyLaboratoryofBioactiveSubstancesandFunctionofNaturalMedicine,DrugDeliveryTechnologyandNewFormulationsoftheKeyLaboratoryofBeijingCity,Beijing100050,China;2.AffiliatedHospitalofYanbianUniversiy,YanjiJilin133000,China)

Traditional treatments for malignant tumor are far from meeting the clinical demands. Recently, research on anti-tumor targeted drugs has made a significant breakthrough, which brings new hope for the treatment of malignant tumor. Anti-tumor targeted drugs can specifically target malignant tumor and directly inhibit the growth of tumor cells, showing no toxicity to the normal tissues and organs. Herein we reviewed the research progress of small molecular targeted drugs and antibody targeting new drugs.

anti-tumor; targeted therapy; drug; small molecule; antibody; research

時間：2015-4-15 15:44 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.002.html

2015-02-25,

2015-03-24

國家自然科學基金資助項目(No 81373342)；北京市自然科學基金資助項目(No 2141004,7142114)

權修權(1978-)，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌靶向治療，E-mail:xiuquan0517@163.com; 高鐘鎬(1964-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：腫瘤靶向制劑的研究，通訊作者,E-mail:zggao@imm.ac.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.005

A

1001-1978(2015)05-0610-05

R-05；R730.5；R979.1