高生物利用度的青蒿素類化合物給藥系統(tǒng)及制劑技術(shù)研究進(jìn)展

陸 婷，　張加偉，　艾鳳偉*，

（1.武義縣中醫(yī)院，浙江　武義　321200；2.徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇　徐州　221004）

高生物利用度的青蒿素類化合物給藥系統(tǒng)及制劑技術(shù)研究進(jìn)展

陸 婷1，張加偉2，艾鳳偉2*，

（1.武義縣中醫(yī)院，浙江武義321200；2.徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇徐州221004）

青蒿素類化合物具有良好的抗瘧活性，臨床上應(yīng)用廣泛。本文查閱了青蒿素類化合物國內(nèi)外制劑研究的相關(guān)文獻(xiàn)，從環(huán)糊精包合物、固體分散體、脂質(zhì)體、微粉、微乳、聚合物膠束、經(jīng)皮給藥制劑等幾個方面對青蒿素類化合物的制劑研究情況進(jìn)行了綜述。

青蒿素類化合物；給藥系統(tǒng)；制劑技術(shù)；生物利用度

青蒿素是從植物黃花蒿中提取的單體化合物，研究人員隨后又合成了一系列的青蒿素衍生物主要包括雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等，具有良好的抗瘧活性，在臨床上廣泛應(yīng)用。近年的藥理研究表明此類藥物除有抗瘧活性外，還具有顯著的抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等多方面的藥理作用［1-2］。

目前臨床上應(yīng)用的青蒿素類化合物制劑類型有口服片劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑及直腸栓劑等，普通的口服片劑由于青蒿素類化合物（除青蒿琥酯外）在水中的溶解度較差，使藥物在生物體內(nèi)的溶出較差，其次受肝臟代謝首過效應(yīng)的影響，導(dǎo)致生物利用度很低；普通靜脈注射劑和肌肉注射劑可以避免受肝臟代謝首過效應(yīng)使藥物充分的發(fā)揮藥效，但受青蒿素類藥物的生物半衰期較短的影響，需要頻繁給藥，給臨床治療帶來麻煩；直腸栓劑也可以避免受肝臟代謝首過效應(yīng)影響，但由于藥物吸收緩慢，不利于臨床疾病的治療。為了克服青蒿素類藥物制劑學(xué)上的缺陷，提高生物利用度，隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展，研究人員對青蒿素類化合物進(jìn)行了劑型改革，研發(fā)了青蒿素類藥物的脂質(zhì)體、微乳、聚合物膠束、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等制劑，同時一些新的制劑技術(shù)和手段如環(huán)糊精包合物、固體分散體、微粉等也被廣泛應(yīng)用于青蒿素類藥物的制劑的研發(fā)中。作者通過廣泛查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對青蒿素類藥物的制劑研究的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，以期為進(jìn)一步開展青蒿素類藥物的制劑研究提供參考。

1　青蒿素類藥物制劑低生物利用度原因分析

青蒿素類化合物是含有過氧基團(tuán)的非生物堿倍半萜內(nèi)酯，除青蒿琥酯外絕大多數(shù)化合物在水中的溶解度都較差，造成藥物的普通口服制劑在生物體內(nèi)的溶出速率很低，影響藥物的吸收，導(dǎo)致藥物不能吸收完全。藥物口服肝臟代謝首過效應(yīng)是造成生物利用度低的另一個重要原因，青蒿素類藥物的口服給藥的生物利用度一般僅為30%左右［3］。絕大多數(shù)的青蒿素類藥物進(jìn)入生物體后在1～2 h內(nèi)血中藥物濃度達(dá)到最大，而且藥物的消除半衰期都很短［4］。青蒿素類化合物進(jìn)入生物體后主要通過轉(zhuǎn)化成生物活性代謝產(chǎn)物雙氫青蒿素而發(fā)揮治療作用，對于不同的青蒿素化合物其轉(zhuǎn)化率有較大的差異，其中水溶性較好的青蒿琥酯轉(zhuǎn)化率最高［5-6］，因而，藥物進(jìn)入生物體后能夠迅速轉(zhuǎn)化為具有較好生物活性的雙氫青蒿素是藥物發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵。

2　提高青蒿素類藥物溶解度的制劑技術(shù)

青蒿素類化合物是含過氧基團(tuán)的非生物堿倍半萜內(nèi)酯，其中青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等在水中的溶解度都較差，導(dǎo)致生物利用度低，動物體內(nèi)的生物利用度在19%～35%［5］。研究人員通過制備青蒿素類藥物的環(huán)糊精包合物、固體分散體及微粉等改善了青蒿素類藥物的溶解度，提高該類藥物在生物體內(nèi)的溶出速率，從而提高其生物利用度。

2.1環(huán)糊精包合物 環(huán)糊精分子內(nèi)部存在著疏水性空穴，很多客體分子能被包合在空穴內(nèi)形成包合物，從而使客體分子的溶解度、穩(wěn)定性等物理特性發(fā)生明顯變化。難溶性藥物被環(huán)糊精包合后，能增強(qiáng)藥物在水中的溶解度和穩(wěn)定性，從而改善藥物的生物利用度。

I11apakurthy等［7］考察了HP-β-CD對青蒿素、蒿甲醚、雙氫青蒿素及10-去氧青蒿素的増溶能力，四個青蒿素類藥物與HP-β-CD的相溶解度曲線均為AL型，即藥物與HP-β-CD以1∶1的比例形成包合物，20%的HP-β-CD可使上述4個藥物的溶解度分別增加到4.5、1.3、6.0和5.2 mg/mL。Kakran等［8］利用蒸發(fā)沉淀法制備了青蒿素納米粒子和青蒿素-β-CD包合物，采用熱差法（DSC）、掃描電鏡法（SEM）、紅外光譜法（FTIR）、X-射線衍射法（XRD）等驗(yàn)證了包合物的形成，青蒿素納米粒子和青蒿素-β-CD包合物均能明顯提高青蒿素的溶出速率。吳慧等［9-11］分別制備了青蒿素-β-CD包合物，主體分子與客體分子的摩爾比為1∶1時包合率最高，提高了青蒿素的溶解度，通過FTIR和薄層色譜分析等方法對包合物進(jìn)行了表征。張麗娟等［12］采用超聲法制備了雙氫青蒿素HP-β-CD包合物，紫外分光光度法與XRD驗(yàn)證了雙氫青蒿素與HP-β-CD形成了包合物，MTT實(shí)驗(yàn)表明制備HP-β-CD包合物能顯著提高雙氫青蒿素的殺滅陰道毛滴蟲的活性。

2.2固體分散體 固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，其能夠顯著地增加難溶藥物的溶出速率，運(yùn)用不同的載體和方法可以制得速釋或緩釋的固體分散體［13］。

Van Nij1en等［14］利用PVPK25為載體制備了青蒿素固體分散體，DSC和XRD實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)PVPK25含量到67%時，所制備的固體分散體轉(zhuǎn)化為無定形狀態(tài)，同時溶出速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于青蒿素原料藥。Shahzad等［15］利用PVP、PEG共混聚合物為載體制備青蒿素固體分散體來提高青蒿素的溶解度及透皮吸收能力，并采用分子動力學(xué)模擬、DSC、XRD、FTIR等技術(shù)進(jìn)行表征。結(jié)果表明，制備固體分散體能提高青蒿素的溶解度及透皮吸收能力。李國棟等［16］采用固體分散技術(shù)制備青蒿素固體分散物，所得的固體分散物體外溶出速率10 min以內(nèi)達(dá)到70%以上，明顯比青蒿素原料藥的體外溶出速率加快，固體分散物XRD圖譜表明青蒿素以非晶體狀態(tài)存在。李國棟等［17］以Ⅲ號丙烯酸樹脂為載體制備緩釋固體分散物，采用XRD對固體分散物進(jìn)行物相分析。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，固體分散物體外溶出速率隨著溶出介質(zhì)pH值的增大而明顯加快，體外溶出時間明顯延長，體外溶出度顯著增加，達(dá)到原藥的5倍以上，提高了青蒿素制劑的生物利用度。

2.3微粉 微粉化技術(shù)可以降低藥物的粒徑，增加藥物的比表面積，提高難溶性藥物的溶出速率，從而提高生物利用度。

Van Nij1en等［14］利用超臨界流體技術(shù)制備了青蒿素微粒，相比原料藥可以提高溶出速率。Yu等［18］采用超臨界溶液快速膨脹法制備了青蒿素微粒，在抽氣溫度62℃，抽氣壓力25 MPa，沉淀溫度45℃，噴嘴直徑1 000μm的工藝條件下制得550 nm的青蒿素微粒。Sahoo等［19］利用改進(jìn)的四噴嘴噴霧干燥機(jī)制備了青蒿素微粒，并考察了噴霧干燥工藝參數(shù)對制備的微粒的物理特性及溶出速率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，提高出口溫度和藥液濃度可輕微降低青蒿素的結(jié)晶度。SEM結(jié)果表明噴嘴出口溫度和藥液濃度可以影響青蒿素微粒的粒徑大小。Sahoo等［20］利用改進(jìn)的多噴嘴噴霧干燥機(jī)制備了青蒿素微粒及其親水性聚合物的復(fù)合微粒，考察了青蒿素和PVP的比例對制備的微粒的物理特性及溶出的影響，DSC和XRD結(jié)果表明，青蒿素聚合物微粒的結(jié)晶度的降低程度和藥物與輔料的比例有直接關(guān)系，溶出度實(shí)驗(yàn)顯示，藥物聚合物微粒的溶出速率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于相應(yīng)的物理混合物。謝玉潔等［21］采用反溶劑重結(jié)晶法制備了青蒿素超細(xì)粉，并考察了藥用輔料類型、反溶劑溶劑體積比、藥物溶液濃度和混合強(qiáng)度對產(chǎn)品的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羥丙甲纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的加入可有效控制顆粒形貌，反溶劑溶劑體積比為20，青蒿素乙醇濃度為20 mg/mL，攪拌轉(zhuǎn)速為8 000 r/min時，得到的漿料經(jīng)噴霧干燥可得到粒徑為2～3μm的類球形粉體顆粒。采用DSC、FTIR、XRD、測試比表面積等對原料藥及產(chǎn)品的特性進(jìn)行了表征，同時體外溶出實(shí)驗(yàn)超細(xì)藥物粉體15 min可溶出88.3%，遠(yuǎn)高于原料藥的溶出度2.1%。祖元剛等［22］采用超臨界快速膨脹法制備了青蒿素超微粉，以HP-β-CD和甘露醇配伍作為填充劑制備了凍干粉。利用AFM、DSC和XRD對青蒿素超微粉及其凍干粉進(jìn)行形貌和結(jié)構(gòu)表征。制備出平均粒徑為550 nm的青蒿超微粉，改善了青蒿素的水溶性；凍干粉復(fù)溶性好，溶解性好。

3　脂質(zhì)體

脂質(zhì)體指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀藥物載體制劑。脂質(zhì)體制劑具有延緩藥物釋放，提高藥物穩(wěn)定性，改變藥物在體內(nèi)的分布等多種作用。

Isacchi等［23］制備了青蒿素普通脂質(zhì)體和PEG化長循環(huán)脂質(zhì)體，制得的兩種脂質(zhì)體包封率都在70%以上，平均粒徑為130～140 nm，小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明，青蒿素普通脂質(zhì)體和PEG化長循環(huán)脂質(zhì)體體內(nèi)停留時間分別為3 h和24 h，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于青蒿素原料藥的1 h體內(nèi)停留時間。Isacchi等［24］制備了青蒿素和青蒿素聯(lián)合姜黃素普通脂質(zhì)體及PEG化脂質(zhì)體，對制備的脂質(zhì)體的體內(nèi)活性進(jìn)行了評價。沈雪松等［25］采用薄膜分散法制備納米脂質(zhì)體，冷凍干燥工藝制成水化后粒徑較?。?50 nm）且分布較窄的具有良好穩(wěn)定性凍干脂質(zhì)體，平均包封率達(dá)74.4%，體外溶出實(shí)驗(yàn)顯示脂質(zhì)體有明顯的延緩藥物釋放的性質(zhì)。大鼠灌胃給藥實(shí)驗(yàn)，納米脂質(zhì)體組曲線下面積是青蒿素原料藥組的3.89倍以上，具有較長的消除半衰期。瞿建江等［26］采用乙醇注入法制備脂質(zhì)體，正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化處方，所得脂質(zhì)體形態(tài)均勻，包封率大于85%，載藥量達(dá)27.22%，粒徑約為90 nm，Zeta電位約為-68.4 mV，具有良好的穩(wěn)定性。

4　微乳

微乳是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑組成的一種外觀澄明、熱力學(xué)及動力學(xué)都很穩(wěn)定的系統(tǒng)，可作為脂溶性和水溶性藥物載體，促進(jìn)藥物的口服或經(jīng)皮吸收并具有靶向性［27］。

Memvanga等［28］利用花生油/芝麻油、單亞油酸甘油酯、吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油、無水乙醇等制備了青蒿乙醚的自乳化口服制劑，乳滴平均粒徑為80～250 nm。Caco-2腸細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明該制劑未見明顯毒性。小鼠體內(nèi)抗瘧實(shí)驗(yàn)表明，該自乳化口服制劑比傳統(tǒng)的肌肉注射制劑有更高的抗瘧效力。沈雪松等［29］應(yīng)用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選穩(wěn)定的青蒿琥酯微乳劑，制備的青蒿琥酯微乳系統(tǒng)主要由青蒿琥酯、吐溫-85、醋酸乙酯、無水乙醇組成。其中吐溫-85∶乙醇=8∶2，吐溫-85與乙醇混合液∶醋酸乙酯=7∶3時所形成的微乳系統(tǒng)較好。張小梅等［30］利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)優(yōu)化青蒿素自乳化制劑工藝，以外觀、溶解度，乳化時間、乳化后粒徑和多分散系數(shù)為評價指標(biāo)對青蒿素自乳化制劑進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果表明，青蒿素自乳化制劑最佳處方為中鏈甘油三酸酯、聚山梨醇酯-80、無水乙醇質(zhì)量比31∶37∶20。外觀透明均一，粒徑234.7 nm，多分散系數(shù)0.235，溶解度2.775 g/L，乳化時間25 s。青蒿素自乳化制劑工藝簡單、性質(zhì)穩(wěn)定，各項(xiàng)理化性質(zhì)良好。殷玉娟等［31］通過繪制相圖并結(jié)合溶出度試驗(yàn)，以形成乳劑的乳化程度和乳化時間為指標(biāo)，應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選最佳處方。青蒿素自乳化系統(tǒng)主要由青蒿素、吐溫-80、油酸乙酯、乙醇組成。自乳化制劑可以顯著提高青蒿素的體外溶出及體內(nèi)吸收，從而提高生物利用度。

5　聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，它對難溶性藥物具有良好的增溶效果。將聚合物膠束作為口服給藥的載體可以顯著改善藥物的溶解性，增加透過生物膜的藥量，進(jìn)而提高生物利用度［32］。

盧文芬等［33］制備了雙氫青蒿素/聚乙二醇單甲醚-聚左旋乳酸膠束。利用馬爾文粒徑測定儀、透射電鏡與紅外光譜儀對雙氫青蒿素膠束進(jìn)行表征，從載體膠束的臨界膠束濃度，雙氫青蒿素膠束的體外釋放度、凍干產(chǎn)品的室溫留樣實(shí)驗(yàn)三個方面對雙氫青蒿素膠束的性質(zhì)進(jìn)行了初步的研究，并通過體外細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)考察了雙氫青蒿素膠束制劑對腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的毒性作用，通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察了雙氫青蒿素膠束制劑對荷HepG2肝癌的裸鼠的治療作用。劉朋等［34］以共聚物PLGA-PEG-PLGA為載體，采用溶劑揮發(fā)法制備了青蒿素聚合物膠束，考察有機(jī)溶劑、有機(jī)相/水相（體積比）、投藥量和聚合物濃度對膠束粒徑及包封率的影響。結(jié)果表明：以丙酮為有機(jī)溶劑，投藥量為4 mg時制備的膠束粒徑最小，包封率最高。膠束粒徑及包封率隨聚合物濃度的增加而增加，且膠束粒徑與聚合物在有機(jī)溶劑中的濃度呈直線關(guān)系。透射電鏡下觀察膠束為球形顆粒，分布較均一。激光散射粒度分析儀測定膠束表面電位為-14.37 mV。稀釋實(shí)驗(yàn)和膠束與牛血清白蛋白相互作用的實(shí)驗(yàn)表明，膠束具有良好的穩(wěn)定性。

6　經(jīng)皮給藥制劑

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指在經(jīng)皮膚給藥后，藥物迅速穿透皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)而起全身治療作用的控釋制劑，藥物不經(jīng)過肝臟的“首過效應(yīng)”和胃腸道的破壞，且皮膚間層還有儲存作用，使藥物濃度曲線平緩，提供可預(yù)定的和較長的作用時間，維持穩(wěn)定持久的血藥濃度［35］。

馬琳琳等［36］采用甘油酯，卡比醇，二甲基亞砜，肉豆蔻酸異丙酯等促滲劑制備了青蒿素壓敏膠貼劑，該貼劑大鼠在體給藥（20 cm2）2.5 h，最高血藥濃度達(dá)220 ng/mL。維持血藥濃度可以在100 ng/mL以上至少達(dá)到72 h。楊華生等［37］以改良Franz擴(kuò)散池為實(shí)驗(yàn)裝置。SD大鼠腹部皮膚為滲透皮膚，以透皮速率、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度為考察指標(biāo)，篩選最佳黏膠基質(zhì)，結(jié)果顯示，DOW CORN1NG MD-0607壓敏膠為適合EBM經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的壓敏膠。王乃婕等［38］通過對壓敏膠、結(jié)晶抑制劑、促滲劑的篩選，研究溶解型青蒿素貼劑的處方工藝。采用TK-6A型透度擴(kuò)散儀，以SD大鼠腹部皮膚為透皮屏障，以透皮速率為考察指標(biāo)，篩選壓敏膠.結(jié)晶抑制劑、促滲劑。結(jié)果青蒿素在淀粉壓敏膠中透皮速率最高，PVP K30對青蒿素結(jié)晶抑制效果較好，促滲劑丙二醇對青蒿素促滲作用大于氮酮，兩者配伍使用有協(xié)同作用。杜豐等［39］篩選雙氫青蒿素（DHA）軟膏處方及促滲劑，結(jié)果表明透皮速率以卡波普水溶性軟膏及促滲劑為氮酮的最高，達(dá)到27.262μg/（h·cm2）。

7　前景與展望

目前，青蒿素類化合物的制劑研究主要圍繞著以下兩個方面：其一在于提高青蒿素類化合物的溶解能力，加快藥物在生物體內(nèi)的釋放速度，主要制劑包括環(huán)糊精包合物、固體分散體、微乳、微粉、聚合物膠束溶液等，增大其溶解度，提高溶出速率；另一方面延長青蒿素類藥物在生物體內(nèi)的停留時間，制備其緩控釋制劑，如脂質(zhì)體、透皮給藥制劑等，提高該類藥物的體內(nèi)停留時間，改善生物利用度，為提高青蒿素類藥物的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。市場上銷售的青蒿素類化合物的制劑種類很多，如青蒿素片、青蒿素栓、青蒿素混懸注射液等，這些產(chǎn)品普遍存在著制劑技術(shù)水平低，服用劑量較大，服藥間隔時間短的突出的問題，開發(fā)生物利用度高的青蒿素類化合物長效制劑將是提高青蒿素類化合物臨床治療效果的有效途徑之一，隨著天然藥物化學(xué)提取精制技術(shù)和現(xiàn)代制劑技術(shù)、新設(shè)備、新輔料的快速發(fā)展，將會有更多的青蒿素類化合物的新劑型服務(wù)于臨床。

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R944

A

1001-1528（2015）01-0180-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.038

2014-01-18

江蘇省優(yōu)勢學(xué)科資助項(xiàng)目（2010）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81102381）；徐州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（KC14SH077，XM12B017）

陸 婷（1985—），女，中藥師，主要從事中藥臨床合理應(yīng)用。Te1：（0579）87621657，E-mai1：candyand_6@126.com

艾鳳偉（1983—），男，實(shí)驗(yàn)師，主要從事靶向及緩控釋制劑的研究。Te1：（0516）83262141，E-mai1：afew2012@ 163.com