CD11c 分子及其在抗腫瘤免疫中作用的研究進展①

張 潔 (西藏民族大學醫(yī)學院生命科學基礎實驗室，咸陽 712082)

樹突狀細胞(Dendritic cells，DCs)是目前所知體內(nèi)功能最強大的專職抗原提呈細胞，是連接天然免疫應答和適應性免疫應答的橋梁，也是體內(nèi)唯一能夠激活初始T 細胞的APC(Antigen presenting cell)。CD11c 被稱為補體受體4(Complement receptor，CR4)，是黏附分子CD11/CD18 家族中的一員，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，高表達于髓系DCs 表面［1］。CD11c 作為一正性調(diào)控因子，參與DCs 的黏附、遷移，抗原的識別和呈遞，并激活CD4+、CD8+T 細胞，調(diào)控免疫應答發(fā)生，在感染和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

近年來，隨著DCs 疫苗在抗腫瘤免疫中的臨床應用，CD11c 靶向疫苗也逐漸在動物實驗中開展，并顯示出潛在的抗瘤效應，這將為DCs 疫苗在抗腫瘤中的開展提供新思路和手段。作為DCs 重要的標記分子之一，CD11c 將有更廣闊的研究和應用前景。

1 CD11c 分子結(jié)構(gòu)

整合素屬于跨膜蛋白，連接細胞外基質(zhì)和細胞內(nèi)骨架結(jié)構(gòu)，在調(diào)控細胞的生長、分化和遷移中發(fā)揮重要作用。目前已知的整合素有20 多種，依據(jù)β 亞單位不同，分為 8 個亞組。CD11c/CD18(αXβ2p150，95，CR4)是黏附分子β2 整合素CD11/CD18 家族中的一員。CD11c［2］是分子量為1150 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，通常與分子量為95 kD 的β2 亞單位(CD18)非共價偶聯(lián)形成異二聚體分子，其家族成員還包括CD11a/CD18(αLβ2，LFA-1)，CD11b/CD18(αMβ2，Mac-1)和CD11d/CD18(αDβ2)［3］。編碼CD11c 的基因定位于人染色體16p11.2，長約25 kb。CD11c 和CD18 的胞外部分分別由1 081 和677 個氨基酸組成。而CD11c 胞外部分還包括由許多其他整合素中未發(fā)現(xiàn)的約190 個氨基酸形成的Ⅰ區(qū)(Inserted domain)和3 個EF 臂樣二價陽離子黏附位點。CD11c 上特征性的Ⅰdomain 在與受體的綁定中發(fā)揮作用。它具有由6～7 個α 螺旋結(jié)構(gòu)和6 個β 片層相互連接成的環(huán)結(jié)構(gòu)。

研究發(fā)現(xiàn)CD11c Ⅰdomain 頂部的環(huán)結(jié)Βa-α1、α3-α4、ΒD-α5、βF-α7 可與纖維蛋白原綁定，α3-α4和ΒD-α5 都依賴于Mg2+或者Mn2+，在識別纖維蛋白原中發(fā)揮重要作用［4］。由于CD 18 表達于所有的細胞上，故CD11c/CD18 的分布取決該異二聚體中CD11c 所表達的細胞。CD11c 作為整合素CD11/CD18 家族中的一員，與家族中其他成員具有相同的β2 亞基，但具有不同的α 亞基。因此，與其他成員相比，功能上存在一定的差異性。CD11c 介導不同類型細胞間的黏附作用。抗CD11c 抗體干擾單核細胞的遷移及其與內(nèi)皮細胞的黏附。

2 CD11c 的分布與表達調(diào)控

CD11c 高表達于樹突狀細胞(DCs)，在所有常規(guī)DCs(conventional DCs)，包括CD8+和CD8-DCs亞群中都高表達，與CD1a、CD83 一起被認為是DCs特征性標記分子［5］。此外，它也在單核細胞、巨噬細胞，中性粒細胞、NK 細胞，部分B 淋巴細胞和一些細胞毒性T 細胞上不同程度的表達［6，7］。生理情況下，CD11c 表達于大鼠心肌細胞質(zhì)中，其表達量與年齡的增長呈負相關，由此推測，CD11c 可能在大鼠心臟的早期發(fā)育過程中起重要作用［8］，但具體的調(diào)控機制尚不清楚。Langeggen 等［9］發(fā)現(xiàn)人臍靜脈內(nèi)皮細胞也表達CD11c/CD18，這可能與其后續(xù)介導白細胞和內(nèi)皮包間的黏附，參與白細胞的游走、發(fā)揮吞噬作用有關。在某些病理條件下(如腦缺血)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細胞、小膠質(zhì)細胞以及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生TNF-α，并在IL-1 等的協(xié)同刺激下，誘導CD11c/CD18)表達。提示，CD11c 可能參與組織損傷以及炎癥反應。此外，CD11c+DCs 細胞在早期牛皮癬患者的真皮層中表達增加，提示，CD11c 可能參與該疾病的發(fā)生，但具體機制尚不清楚，該發(fā)現(xiàn)至少為牛皮癬的免疫治療開辟新思路［10］。

CD11c 表達主要是在轉(zhuǎn)錄水平進行調(diào)控。與其有關的潛在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子包括c-mye、c-myb、c-fox、c-jun、JunB、chxl、PU-1、NFIL-6、IRF-l、IRF-2、Stat-1、Krox-20 和NGFIAA［11］。DCs 是具有異質(zhì)性的細胞群，它的發(fā)育和分化受到體內(nèi)外多種因素的調(diào)控，機制復雜。作為其特征性標記分子CD11c，其表達水平也受內(nèi)外多種因素的制約和影響。如CD11c/CD18 的α 鏈磷酸化有利于其活化，便于發(fā)揮重要作用。其磷酸化位點為絲氨酸Ser-1158。而去磷酸化則不利于其黏附和吞噬作用的發(fā)揮［12］。經(jīng)化學刺激物、細胞因子、佛波酯等處理后，CD11c 在DCs上的表達會上調(diào)［13］。體內(nèi)實驗證實，TNF 拮抗劑能顯著抑制TNFα 的生物學效應，減少CD11c+DCs 產(chǎn)生的作用，并抑制DCs 相關細胞因子的產(chǎn)生［14］。而細胞因子IL-4，可上調(diào)小鼠DCs 表達CD11c，有助于促進DCs 細胞分化成熟［15］。

小鼠實驗表明:在TLR3/4/9 激發(fā)的細胞活化作用中，骨髓源性DCs 和脾臟DCs，其膜CD11c 下調(diào)，而對應的胞漿CD11c 增加，而人髓系DCs 在TLR 或者TNF/PGE2 活化后，未出現(xiàn)此種表現(xiàn)。推斷CD11c 很可能在mRNA 水平并沒有下調(diào)，活化后膜CD11c 低表達的原因可能是其發(fā)生內(nèi)化作用，并非CD11c 合成受損。在此過程中，CD11c 的下調(diào)是否僅僅受TLR 單一因素的影響還不清楚。CD11c可在細胞活化時下調(diào)的特性并非所有DCs 的共性。該理論與前述CD11c 在抗原介導的DCs 活化作用中增加的理論相反［13］。但可以肯定的是，細胞膜表面CD11c 下調(diào)的現(xiàn)象，可以作為小鼠DCs 在刺激作用下一種新的活化標志;與此同時，該研究還表明小鼠體內(nèi)DCs 在活化時可短暫變?yōu)镃D11c 陰性細胞，故在一定程度上對鑒別DCs 帶來了困難［16］。

上述動物實驗結(jié)果暗示，并非所有的DCs 活化過程都伴有CD11c 表達增加，這與激發(fā)物的類型以及所介導的不同的信號轉(zhuǎn)導途徑可能有密切關系。這符合DCs 群高度異質(zhì)性的特點，豐富了DCs 復雜的生物學特性，為進一步探明DCs 的生物學行為提供理論參考。由此可見，在體外諸多因素的影響下，CD11c 的表達呈現(xiàn)多變性，那么在復雜多樣的體內(nèi)環(huán)境中，CD11c 的表達又是怎樣的?生理狀態(tài)和病理條件下，它們的表達情況是否相似?人和小鼠的表達情況是否有差別?有沒有規(guī)律可循?這都是現(xiàn)階段我們無法回答的問題。這將對于我們進一步研究CD11c 的功能，尤其是深入探討其在DCs 參與機體免疫應答中的作用帶來困難。因此，挖掘表象背后的本質(zhì)，任重道遠。

3 CD11c 的功能特性

3.1 參與黏附作用 CD11c/CD18 可識別可溶性iC3b、纖維蛋白原、肝素以及X 因子，還可識別細胞外基質(zhì)如膠原Ⅰ，并能與免疫球蛋白超家族中的ICAM-1，2，4，VCAM-1 相互作用，這種結(jié)合將影響DCs 遷移過程［17-19］。此外，CD11c 還可與LPS 結(jié)合，無需血清，就可激活宿主細胞，始動一系列炎癥反應。如CD11c 可介導DCs、單核細胞、巨噬細胞粒細胞與內(nèi)皮細胞、底物的黏附［20］。以上這些過程都通過與CD11c/CD18 等整合素黏附來始動細胞內(nèi)信號傳遞，進而影響一些基因的表達及細胞的活化狀態(tài)，參與DCs 在正常組織中的遷移、與血管內(nèi)皮的黏附作用、與效應細胞的相互作用以及與腫瘤組織的識別。反之，細胞的激活和分化亦改變CD11c/CD18 等整合素的表達。

3.2 參與抗原捕捉和呈遞 目前，已知CD11c 在吞噬、清除細菌(尤其是分枝桿菌)以及凋亡細胞方面發(fā)揮重要作用［21］。CD11c 是髓源性DCs 的標記分子，作為一靶性受體參與細胞內(nèi)吞作用。參與抗原物質(zhì)的捕捉，并將其呈遞給CD4+和CD8+的T 細胞，產(chǎn)生免疫反應［22］。CD11c 能捕捉并攜帶抗原靶向到達淋巴結(jié)邊緣區(qū)的CD11+細胞區(qū)，靶向介導T細胞區(qū)的CD11+DCs 將抗原交叉呈遞給CD4+和CD8+T 細胞［23］。作為一正性調(diào)控因子誘發(fā)細胞免疫的發(fā)生，從而對機體的免疫應答能力進行調(diào)控［24］。CD11c 識別捕捉的抗原類型繁多。體內(nèi)實驗表明，小鼠脾臟CD11+DCs 能將IgE 相關抗原呈遞給CD4+T 細胞，促進其增殖和活化［25］，此外，CD11+DCs 能識別細胞相關抗原，并激活幼稚CD8+T 細胞，提示該細胞是CD11c+DCs 限制性的［26］。CD11c 能靶向識別體外病毒抗原，誘導逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性T 細胞效應。

3.3 參與T 細胞增殖和活化 研究顯示，CD11c 對免疫細胞具有協(xié)同刺激作用，對CD4+T 和CD8+T的增殖和功能發(fā)揮具有重要的調(diào)控作用［27］。其主要機制表現(xiàn)在:一方面增強CD4+T 細胞增殖、活化、誘導其分泌白細胞介素(IL-2)，后者又可活化刺激腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)，刺激NK 細胞生長和增強其殺傷功能，誘導淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)的產(chǎn)生。CD11c+DCs 活化后分泌大量IL-12、IL-20a、IL-1B、IL-6 和IL-10，驅(qū)使Th1 分化;激發(fā)B 細胞生長及抗體形成;刺激T 細胞及NK 細胞分泌IFN-γ;促進CD4+T 淋巴細胞向Th1 細胞分化。另一方面誘導OVA 特異的CD8+T 細胞增殖和活化［28］，并分泌高水平的干擾素(IFN-γ)，直接抑制腫瘤的生長和血管形成、促進其凋亡。還可刺激NK等先天免疫細胞分泌穿孔素及凋亡素以及誘導巨噬細胞產(chǎn)生大量活性氧類物，殺傷腫瘤細胞［29，30］。但是，CD11c/CD18 在T 細胞或者DCs 上缺失，會導致T 細胞活化減弱以及改變產(chǎn)生的細胞因子類型，從而影響細胞活化的程度和速率，減弱或降低機體的免疫應答水平和質(zhì)量。已證實，CD11c 可與補體因子Bb 結(jié)合介導免疫反應［31］。因此，CD11c 作為一重要分子調(diào)控免疫反應的發(fā)生，為細胞的活化增殖提供重要條件。除了表達于DCs 的CD11c 具有促進T 細胞活化增殖功能外，研究還發(fā)現(xiàn)，CD11c+小神經(jīng)膠質(zhì)細胞也具有潛在的誘導T 細胞增殖的能力，但由于缺乏相關細胞因子的表達，誘導Th1 和Th17 分化的能力較弱［32］。這為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的理論依據(jù)。此外，在自身免疫性疾病及感染性疾病中，CD11c 也參與細胞的識別活化、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導等過程［33］。

3.4 CD11c 與免疫抑制 CD11c 參與免疫應答的同時，也可能參與免疫抑制。研究發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs在免疫抑制性的腎移植受體的正常皮膚組織中明顯減少［34］，而這種細胞數(shù)量的下調(diào)是主動的還是由免疫抑制介導的被動降低，尚不清楚。但肯定的是，免疫監(jiān)視的下調(diào)，增加了該受體罹患皮膚鱗狀細胞癌的風險。

4 CD11c 與抗腫瘤免疫

4.1 參與機體抗腫瘤免疫 CD11c 在參與腫瘤抗原呈遞過程中發(fā)揮重要作用。作為靶向受體，參與腫瘤抗原的捕捉和呈遞。并能有效刺激CD4+T 增殖、活化，分泌IL-2;誘導CD8+T 細胞活化，分泌高水平的干擾素IFN-γ，從而增強T 細胞的細胞毒功能，抑制腫瘤的形成和進展。CD11c 存在于腫瘤微環(huán)境中，對免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)CD11c 在胃癌中的表達水平明顯高于胃炎和胃息肉組織，提示CD11c 可能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，這可作為胃癌診斷的潛在指標之一［35］，也可作為反映胃癌患者免疫狀態(tài)和預后的一個新指標。

CD11c 抗腫瘤免疫還表現(xiàn)在其潛在的維持腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)定。Tzeng 等［36］在體內(nèi)外，用OVA/CFA(弗氏完全佐劑和卵清白蛋白)對淋巴結(jié)進行免疫刺激后發(fā)現(xiàn)，CD11c 陽性樹突狀細胞能使脈管系統(tǒng)趨于穩(wěn)定和靜止狀態(tài)，從而抑制腫瘤通過血管和脈管系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)移。其主要機制是通過直接作用于成纖維網(wǎng)狀細胞來下調(diào)VEGF，促使內(nèi)皮細胞保持靜止狀態(tài)。有趣的是研究人員還觀察到CD11chighDCs分布于血管周圍，說明其可直接作用于局部血管，來調(diào)節(jié)和維持血管內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定。以上表明，CD11c 具備協(xié)調(diào)不斷變化的微環(huán)境的能力，這對于機體進行成功免疫應答是非常重要的。因此，CD11c 可能在腫瘤免疫應答中發(fā)揮著重要的正性調(diào)控作用，尤其在激發(fā)機體獲得性腫瘤免疫反應中起到關鍵作用。

綜上所述，CD11c 主要通過兩方面發(fā)揮抗瘤效應:一是通過促進樹突狀細胞對抗原的識別和呈遞，激活T 細胞，進行細胞免疫應答;另一方面則可能通過調(diào)控腫瘤生長微環(huán)境、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移等途徑來實現(xiàn)抗腫瘤免疫。但CD11c 在抗腫瘤免疫中的信號調(diào)控機制，以及它與其他正性調(diào)節(jié)分子如B7-H3，負性調(diào)節(jié)分子B7-H4、PD-L1 等之間是否存在協(xié)同或拮抗專用，尚待進一步研究［37，38］。

4.2 可能參與腫瘤免疫逃逸 在腫瘤微環(huán)境的影響下，DCs 表型和功能會做出相應的調(diào)整，在腫瘤逃逸中發(fā)揮重要作用。包括抑制腫瘤抗原呈遞，抑制DCs 在腫瘤微環(huán)境中的成熟，低表達IL-12、18 以及表達ILT3(Immunoglobulin-like transcript 3)和ILT4(human)抑制DCs 耐受等。Perrot 等［39］發(fā)現(xiàn)，從人非小細胞肺癌組織中分離出DCs 表達CD11c，所有分離出來的DCs，包括CD11Chigh髓系DCs，CD11CpDCs，以及表達中等水平CD11cintDCs 在經(jīng)過TLR刺激后表現(xiàn)不成熟。如缺乏抗原呈遞功能、對CCL21 和SDF-1 趨化遷移作用減弱。值得注意的是CD11cintDCs 低表達協(xié)同刺激分子，而高表達免疫抑制分子B7-H1。這一驚人結(jié)果啟示，CD11c 與免疫抑制分子B7-H1 的表達是否存在協(xié)同或者拮抗作用?B7-H1 的高表達是否與CD11c 有關?具體調(diào)控途徑是什么?這種猜測，幫助我們大膽推測當受到腫瘤微環(huán)境的作用時，CD11c 可能幫助并參與腫瘤抗原逃避免疫識別和免疫監(jiān)視。

5 臨床應用前景

腫瘤免疫治療需要實現(xiàn)以下幾點:提高樹突狀細胞(DCs)的抗原提呈功能，促進產(chǎn)生保護性T 細胞應答，以及克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。目前為止，DC205 作為靶向分子正在進行臨床實驗評估，基于前述的理論基礎。一方面CD11c 負載抗原以邊緣區(qū)的CD11c+細胞為靶向，對T 細胞區(qū)的CD11c+DCs 具有非常好的靶向性，將抗原呈遞給CD4+或者CD8+T 細胞［23］;另一方面，CD11c 靶向蛋白疫苗可增強細胞免疫效應為預防和治療疾病提供某些新途徑［40］。此外，CD11c 陽性樹突狀細胞和淋巴細胞在自身免疫和獲得性免疫中起著決定作用，檢測組織中CD11c 的表達可能反映肌體對腫瘤的免疫狀況。CD11c 表達于人DCs，作為抗原受體，有望成為新的靶向疫苗應用于臨床疾病，為腫瘤的治療開辟了新途徑。CD11c 作為DCs 表面的免疫靶標，通過其靶向性藥物遞送系統(tǒng)可以提高DCs 對抗原的內(nèi)吞和有效提呈功能，促進抗原特異性的體液和細胞免疫應答的產(chǎn)生［41］。CD11c 靶向融合蛋白疫苗接種小鼠后，能促進小鼠體內(nèi)腫瘤抗原的呈遞，從而誘發(fā)潛在的免疫反應和抗腫瘤應答。其機制包括CD11c 攜帶的抗原通過MHCⅠ和MHCⅡ途徑進行抗原處理和呈遞［42］。利用針對DCs 表面CD11c 分子的單克隆抗體制備的免疫脂質(zhì)體，有望通過膜融合和內(nèi)吞等作用機制，提高脂質(zhì)體遞送效率，進而激發(fā)更有效的免疫應答，為后期脂質(zhì)載體藥靶向于DCs 細胞提供了新方法［43］。值得指出的是，目前有關CD11c 疫苗的研究都在實驗探索階段，還未真正進入臨床試驗性研究。CD11c 作為一理想的細胞標記，相信應用于臨床指日可待。

6 結(jié)語和展望

DCs 作為體內(nèi)功能最強大的抗原呈遞細胞，連接著先天免疫和適應性免疫應答，在抗感染、抗腫瘤中發(fā)揮不可替代的作用。自1973 年Stainman 從小鼠脾臟發(fā)現(xiàn)以來，經(jīng)過40 年研究，逐步弄清其起源、分類、亞群、生長分化過程以及生物學功能。越來越多的研究支持其在抗腫瘤方面的功效，DCs 的免疫治療正成為目前研究的熱點和難點。CD11c 是抗原受體，作為DCs 最常用的標記分子之一，在機體抗腫瘤免疫應答中的作用不容忽視，體內(nèi)外研究所表現(xiàn)的靶向治療潛力值得借鑒。但是，它在DCs 發(fā)揮免疫應答中的確切機制是什么?它與復雜的腫瘤微環(huán)境到底是怎樣相互作用和相互影響的，亦缺乏豐富的實驗證據(jù)和理論依據(jù)。本文通過綜述近年來國內(nèi)外有關CD11c 的研究情況，旨在探明其確切的生物學特性，為深入理解DCs 復雜的結(jié)構(gòu)和功能以及高度的異質(zhì)性提供補充;并突出其在抗瘤免疫中不容忽視的地位，為DCs 疫苗的制備提供新的理論參考，也為臨床抗腫瘤免疫提供新的理論依據(jù)和思路。

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