• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Th17/Treg 細(xì)胞失衡與自身免疫性心肌炎①

    2015-01-25 05:32:08呂仕超張軍平天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院天津300193
    中國免疫學(xué)雜志 2015年8期
    關(guān)鍵詞:心肌炎膠原纖維化

    徐 玲 呂仕超 張軍平 (天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 300193)

    隨著生活環(huán)境質(zhì)量的下降,病毒性心肌炎(VMC)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。VMC 發(fā)病機制主要包括病毒直接損傷和自身免疫損傷兩方面。病毒感染后引發(fā)的自身免疫反應(yīng)是心肌損傷發(fā)生發(fā)展的核心,也是導(dǎo)致心肌纖維化,乃至擴(kuò)張型心肌病(DCM)的主要原因。研究發(fā)現(xiàn),Th17、Treg 細(xì)胞表達(dá)失衡在這一過程中發(fā)揮著重要作用,對心肌炎的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有重要影響。因此,探討Th17、Treg 細(xì)胞的分化與調(diào)控機制,明確其在心肌炎中的作用機制,發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)治療靶點成為當(dāng)今的研究目標(biāo)。本文將對Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞分化和調(diào)控機制以及二者在心肌炎中的作用研究概況做一簡要綜述。

    1 Th17、Treg 概述

    1.1 Th17 細(xì)胞的分化和調(diào)控 Th17 細(xì)胞是獨立的T 細(xì)胞亞群,其發(fā)現(xiàn)源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)[1],以及對膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎這兩個典型自身免疫疾病動物模型的研究。Th17 細(xì)胞的分化包括3 步:一個依賴于TGF-β 和IL-6 的分化階段;一個由IL-21 介導(dǎo)的放大階段以及一個依賴于IL-23 的穩(wěn)定階段。Th17 細(xì)胞的分化受諸多因素的調(diào)控。其中,ROR-γt 是控制IL-17 分化的關(guān)鍵性、特征性轉(zhuǎn)錄因子。Stat3,是IL-6、IL-21 和IL-23 的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,對于IL-17 的產(chǎn)生必不可少,同時Stat3 也與IL-23R 的誘導(dǎo)有關(guān)[2]。此外,Th17 細(xì)胞活化后自分泌IL-21,IL-21 又以正反饋的方式促進(jìn)Th17 細(xì)胞分化,部分代替IL-6 在Th17 細(xì)胞分化中的作用,從而使Th17 細(xì)胞大量擴(kuò)增[3];而IL-23 雖然不是Th17 細(xì)胞分化的誘導(dǎo)因子,但在分化起始后Th17 細(xì)胞存活、功能維持以及之后介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮不可或缺的作用[4]。

    1.2 Treg 細(xì)胞的分化和調(diào)控 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Regulatory T cell,Treg)早在1970 年由Gershon 等[5]提出,是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的T 細(xì)胞亞群。Foxp3是Treg 細(xì)胞的特異性核轉(zhuǎn)錄因子,是調(diào)節(jié)Treg 細(xì)胞分化及功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[6]。TGF-β 是Treg 分化、功能維持的關(guān)鍵因子,TGF-β 可以誘導(dǎo)活化的CD4+CD25-細(xì)胞表達(dá)Foxp3 基因使其向CD4+CD25+T 細(xì)胞分化[7]。IL-2 是維持Treg 細(xì)胞生存和功能的另一個重要的細(xì)胞因子,體外研究顯示,IL-2能夠選擇性上調(diào)CD4+CD25+T 細(xì)胞中Foxp3 的表達(dá)[8]。Treg 細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子,包括TGFβ、IL-10、IL-2、TNF-α、IL-4、IL-13 等,這些細(xì)胞因子是Treg 細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素[9]。

    2 Th17 與Treg 細(xì)胞平衡

    Treg 與Th17 細(xì)胞功能和分化相互遏制,在維持二者平衡過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子是TGF-β 和IL-6。正常情況下,TGF-β 單獨存在誘導(dǎo)初始CD4+T 細(xì)胞分化為Treg 細(xì)胞;而感染或炎癥時大量IL-6 存在,則能協(xié)同TGF-β 誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化。IL-6 是控制Foxp3/ROR-γt 平衡的開關(guān),在Treg 及Th17 細(xì)胞的平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[10]。研究表明,當(dāng)微環(huán)境中缺乏IL-6 時,T 細(xì)胞在TGF-β 的作用下,上調(diào)體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 的表達(dá),而促使T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞分化[11]。而當(dāng)TGF-β 和IL-6 同時存在時,則會通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt 表達(dá)而促進(jìn)T 細(xì)胞向Th17 分化,同時Th17 細(xì)胞通過自分泌IL-21 細(xì)胞因子的方式,通過誘導(dǎo)STAT、ROR-γt 的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)促進(jìn)T 細(xì)胞向Th17 細(xì)胞亞群分化[12]。TGF-β 是維持Treg 與Th17 細(xì)胞平衡的關(guān)鍵因子,其調(diào)控作用與其濃度密切相關(guān),當(dāng)TGF-β 低濃度時,與IL-6 及IL-21 協(xié)同促進(jìn)IL-23 受體和ROR-γt 表達(dá)而偏向Th17 細(xì)胞分化;高濃度時則會誘導(dǎo)Foxp3 產(chǎn)生,抑制IL-23 受體表達(dá)并偏向Treg 細(xì)胞分化[13]。

    3 Th17/Treg 細(xì)胞失衡在自身免疫性心肌炎中的作用

    3.1 急性期 病毒性心肌炎急性期可見心肌細(xì)胞腫脹、壞死,出現(xiàn)以單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤,心肌間質(zhì)和血管多未受累。這一時期屬于病毒復(fù)制期,病毒經(jīng)血液直接侵犯心肌,進(jìn)入心肌細(xì)胞后大量復(fù)制并合成病毒蛋白,直接作用于心肌組織,產(chǎn)生心肌細(xì)胞溶解作用,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和促進(jìn)凋亡。病毒感染后,誘發(fā)機體免疫反應(yīng),出現(xiàn)促炎性Th17 細(xì)胞和抑炎性Treg 細(xì)胞的表達(dá)失衡。

    在病毒性心肌炎急性期階段,Th17 細(xì)胞及其相關(guān)因子IL-17 表達(dá)的增加,使心肌炎癥反應(yīng)加劇。臨床研究證實,在急性病毒性心肌炎患者體內(nèi),外周血Th17 細(xì)胞數(shù)目和血清IL-17 水平和健康者相比均明顯增高[14]。在柯薩奇病毒(CVB3)誘導(dǎo)的急性病毒性心肌炎(AVMC)小鼠模型的研究中同樣發(fā)現(xiàn),Th17 細(xì)胞及其相關(guān)因子IL-17 表達(dá)呈上調(diào)趨勢[15,16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),使用IL-17 抗體中和IL-17 后,小鼠心肌炎癥狀減輕并伴隨著病毒復(fù)制水平的下降[15],說明Th17 細(xì)胞參與了柯薩奇病毒性心肌炎急性期的病毒復(fù)制過程。最近研究表明,Th17細(xì)胞不僅能促進(jìn)炎癥反應(yīng),還可以促進(jìn)B 細(xì)胞產(chǎn)生致病性自身抗體[17,18]。Yuan 等[14]發(fā)現(xiàn)AVMC 患者外周血中B 細(xì)胞上IL-17R 的表達(dá)比健康人明顯升高,而且B 細(xì)胞的激活與血清IL-17 水平密切相關(guān)。同樣在CVB3 誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用IL-17 單克隆抗體處理AVMC 鼠后,血清IL-17 水平和血清抗ANT 自身抗體下降,表明IL-17 可能參與AVMC小鼠的體液免疫反應(yīng)過程,并調(diào)控心肌自身抗體的產(chǎn)生而促進(jìn)心肌炎的發(fā)展[19]。

    Treg 細(xì)胞能夠調(diào)控心肌炎發(fā)病過程中的自身免疫反應(yīng),其通過促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生,抑制病毒復(fù)制而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。研究表明,乳糖凝集素-9可以誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞大量增殖,而抑制Th1 和Th17細(xì)胞的增殖。LV 等[20]對CVB3 誘導(dǎo)的心肌炎小鼠的研究表明,乳糖凝集素-9 可以上調(diào)體內(nèi)Treg 細(xì)胞數(shù)量,增加心肌組織IL-10 的表達(dá),減輕心肌炎癥。研究證實,輸入過繼性轉(zhuǎn)移Treg 細(xì)胞,能夠降低AVMC 小鼠體內(nèi)病毒復(fù)制水平,減少心肌組織炎癥細(xì)胞浸潤,其機制可能是通過增加心肌TGF-β 水平而發(fā)揮其抗病毒作用[21]。Horwitz 等[22]利用TGF-β轉(zhuǎn)基因小鼠誘導(dǎo)病毒性心肌炎模型,與野生型小鼠相比,TGF-β 轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)抗心肌抗體表達(dá)下降,心肌組織炎癥細(xì)胞浸潤也減少。

    Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞二者數(shù)量的表達(dá)失衡,影響病毒復(fù)制水平,對病毒性心肌炎的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸起關(guān)鍵作用。Xie 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)在病毒性心肌炎急性期(AVMC),Th17 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-17A和IL-21 表達(dá)升高,同樣,Treg 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β、IL-10 的表達(dá)也明顯升高。且心肌組織CVB3 的復(fù)制水平與IL-17A 的表達(dá)呈正相關(guān),而與TGF-β 的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究顯示,使用IL-17A 中和抗體阻斷后,Treg 細(xì)胞及其相關(guān)的細(xì)胞因子TGF-β 的表達(dá)明顯下降,而CD4+、CD8+T細(xì)胞及穿孔素細(xì)胞表達(dá)明顯上升,伴隨著心肌組織中炎癥因子IL-17A、IL-10、IL-2 和IL-21 和心肌病毒復(fù)制水平明顯降低,表明病毒復(fù)制的降低可能與Treg 的數(shù)量及其功能改變有關(guān)。其詳細(xì)機制一方面可能與Treg 細(xì)胞數(shù)量的下降有關(guān),另一方面可能與Treg 通過介導(dǎo)的抑制T 細(xì)胞的功能下降及增加穿孔素細(xì)胞數(shù)目,以清除病毒在體內(nèi)復(fù)制而發(fā)揮保護(hù)心肌作用有關(guān)。

    3.2 慢性期 病毒性心肌炎遷延不愈,轉(zhuǎn)入慢性期,逐漸發(fā)展成為擴(kuò)張型心肌病乃至心力衰竭,其主要病理表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、心肌細(xì)胞肥大、凋亡、壞死及心肌間質(zhì)纖維化。體外研究表明,IL-17 在培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞中,以劑量依賴性方式促進(jìn)膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生,阻斷IL-17 受體,顯著減輕心衰和心肌纖維化[24]。這一點在對動物模型的研究中也得到證實。Baldeviano 等[25]發(fā)現(xiàn)IL-17 缺陷小鼠與野生型小鼠比較,野生型小鼠左室擴(kuò)張,心功能下降明顯,而IL-17 缺陷小鼠左室功能則無明顯差異,心肌間質(zhì)膠原沉積明顯降低,心?、?、Ⅲ型膠原基因表達(dá)及MMP 表達(dá)降低,TIMP 表達(dá)增多,而表現(xiàn)為心肌纖維化程度降低。此外,Liu等[26]對EAM 小鼠的研究發(fā)現(xiàn)IL-17RA 和IL-17RC在心肌成纖維細(xì)胞上呈高表達(dá),并伴隨著Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原表達(dá)升高,進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)IL-17 能夠促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞中PKCβ、Erk1/2 磷酸化,并使NF-κB 相關(guān)因子p65 表達(dá)上調(diào),而且PKCβ 抑制劑可以減輕心肌纖維化程度,表明IL-17 誘導(dǎo)的心肌纖維化可能是通過激活PKCβ/Erk1/2/NF-κB 信號通路而實現(xiàn)的。

    與Th17 細(xì)胞相反,Treg 細(xì)胞在心肌炎慢性期發(fā)揮著心肌保護(hù)作用,其調(diào)節(jié)免疫、發(fā)揮心肌保護(hù)作用的分子機制主要是分泌免疫抑制因子IL-10,IL-10抑制成纖維細(xì)胞膠原合成,而發(fā)揮其抗纖維化的作用[27,28]。Cao 等[29]對柯薩奇病毒感染誘導(dǎo)的心肌纖維化小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),Treg 細(xì)胞數(shù)量與心肌纖維化無相關(guān)性,但是采用抗CD25 抗體中和Treg細(xì)胞,使其減少會導(dǎo)致Ⅰ型膠原、TIMP-1、TIMP-1/MMP-1 和TIMP-1/MMP-3 表達(dá)增加,心肌纖維化加重,表明Treg 細(xì)胞對心肌纖維化具有保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),將脾臟的Treg 細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移至小鼠體內(nèi),會使膠原沉積減少,心肌纖維化減輕,相反,這一保護(hù)效應(yīng)可以被抗IL-10 抗體阻斷。體外研究也證實,Treg 細(xì)胞以劑量依賴方式減少心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原和TIMP-1,相反,IL-10 抗體也以劑量依賴方式增加Ⅰ型膠原和TIMP-1 表達(dá)增加,表明IL-10 在Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的心肌纖維化保護(hù)效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用,IL-10 抗體可能是未來治療心肌纖維化的有效藥物。

    臨床研究表明,心肌炎慢性期患者中同樣存在Th17 細(xì)胞與Treg 細(xì)胞表達(dá)失衡。Li 等[30]發(fā)現(xiàn)DCM 患者Treg 細(xì)胞其轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)表達(dá)明顯減少,說明因具有抑制性作用的T 細(xì)胞減少引起的慢性炎癥促進(jìn)了心肌細(xì)胞的凋亡壞死和心肌纖維化的形成;而Th17 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子(IL-17、IL-6、IL-23)、轉(zhuǎn)錄因子(RORγt)表達(dá)增加,提示Th17細(xì)胞介導(dǎo)了DCM 的發(fā)生發(fā)展。因此,促進(jìn)Treg 細(xì)胞表達(dá)上調(diào)、Th17 細(xì)胞表達(dá)下調(diào),使二者恢復(fù)平衡,成為心肌炎慢性期的治療目標(biāo)。

    4 小結(jié)

    機體免疫組織、免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成一個復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),病毒感染后激活心肌自身免疫反應(yīng)是導(dǎo)致心肌炎急、慢性期心肌損害的關(guān)鍵原因。Th17 細(xì)胞具有促炎作用,在心肌免疫損傷過程中占主導(dǎo)地位,而Treg 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用在保護(hù)心肌自身耐受性、減輕心肌損害方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此,調(diào)節(jié)Th17、Treg 分化的免疫微環(huán)境,控制其效應(yīng)因子的表達(dá),維持Th17、Treg 間的相對平衡,是未來防治心肌炎及擴(kuò)張型心肌病的新靶點。

    [1]Park H,Li Z,Yang XO,et al.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol,2005,6(11):1133-1141.

    [2]Mathur A N,Chang H C,Zisoulis D G,et al.Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells[J].J Immunol,2007,178(8):4901-4907.

    [3]Tesmer LA,Lundy SK,Sarkar S,et al.Th17 cells in human disease[J].Immunol Rev,2008,223(1):87-113.

    [4]Izcue A,Hue S,Buonocore S,et al.Interleukin-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis[J].Immunity,2008,28:559.

    [5]Gershon RK,Kondo K.Cell interactions in the induction of tolerance:the role of thymic lymphocytes[J].Immunology,1970,18(5):723.

    [6]Matsumoto K,Ogawa M,Suzuki J,et al.Regulatory T lymphocytes attenuate myocardial infarction-induced ventricular remodeling in mice[J].Int Heart J,2011,52(6):382-387.

    [7]Beissert S,Schwarz A,Schwarz T.Regulatory T cells[J].J Invest Dermatol,2006,126(1):15-24.

    [8]Zorn E,Nelson EA,Mohseni M,et al.IL-2 regulates FOXP3 expression in human CD4+CD25+regulatory T cells through a STAT-dependent mechanism and induces the expansion of these cells in vivo[J].Blood,2006,108(5):1571-1579.

    [9]Tiemessen MM,Jagger AL,Evans HG,et al.CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49):19446-19451.

    [10]Kimura A,Kishimoto T.IL-6:Regulator of Treg/Th17 balance[J].Eur J Immunol,2010,40(7):1830-1835.

    [11]Chen X,Howard OM,Oppenheim J J.Pertussis toxin by inducing IL-6 promotes the generation of IL-17-producing CD4 cells[J].J Immunol,2007,178(10):6123-6129.

    [12]Chung Y,Chang SH,Martinez GJ.et al.Critical regulation of early Th17 cell differentiation by intefleukin-1 signaling[J].Immunity,2009,30(4):576-587.

    [13]Zhou L,Lopes J E,Chong MMW,et al.TGF-beta-induced Foxp3 inhibits TH17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function[J].Nature,2008,453(7192):236-240.

    [14]Yuan J,Cao AL,Yu M,et al.Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis[J].J Clin Immunol,2010,30(2):226-234.

    [15]Yuan J,Yu M,Lin QW,et al.Th17 cells contribute to viral replication in coxsackie virus B3 -induced acute viral myocarditis[J].J Immunol,2010;185(7):4004-4010.

    [16]Fan Y,Weifeng W,Yuluan Y,et al.Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of coxsackievirus b3-induced viral myocarditis reduces myocardium inflammation[J].Virol J,2011,8(1):17.

    [17]Hsu HC,Yang PA,Wang J,et al.Interleukin 17-producing T helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center development in autoimmune BXD2 mice[J].Nat Immunol,2008,9(2):166-175.

    [18]Doreau A,Belot A,Bastid J,et al.Interleukin 17 acts in synergy with B cell-activating factor to influence B cell biology and the pathophysiology of systemic lupus erythematosus[J].Nat Immunol,2009;10(7):778-785.

    [19]Yuan J,Yu M,Lin QW,et al.Neutralization of IL-17 inhibits the production of anti-ANT autoantibodies in CVB3-induced acute viral myocarditis[J].Int Immunopharmacol,2010,10 (3):272-276.

    [20]Lv K,Xu W,Wang C,et al.Galectin-9 administration ameliorates CVB3 induced myocarditis by promoting the proliferation of regulatory T cells and alternatively activated Th2 cells[J].Clin Immunol,2011,140(1):92-101.

    [21]Shi Y,F(xiàn)ukuoka M,Li G,et al.Regulatory T cells protect mice against coxsackievirus-induced myocarditis through the transforming growth factor β-coxsackie-adenovirus receptor pathway[J].Circulation,2010,121(24):2624-2634.

    [22]Horwitz MS,Knudsen M,Ilic A,et al.Transforming growth factorbeta inhibits coxsackievirus-mediated autoimmune myocarditis[J].Viral Immunol,2006,19(4):722-733.

    [23]Xie Y,Chen R,Zhang X,et al.The role of Th17 cells and regulatory T cells in Coxsackievirus B3-induced myocarditis[J].Virology,2011,421(1):78-84.

    [24]Feng W,Li W,Liu W,et al.IL-17 induces myocardial fibrosis and enhances RANKL/OPG and MMP/TIMP signaling in isoproterenol-induced heart failure[J].Exp Mol Pathol,2009,87(3):212-218.

    [25]Baldeviano GC,Barin JG,Talor MV,et al.Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy[J].Circ Res,2010,106(10):1646-1655.

    [26]Liu Y,Zhu H,Su Z,et al.IL-17 contributes to cardiac fibrosis following experimental autoimmune myocarditis by a PKCβ/Erk1/2/NF-κB-dependent signaling pathway[J].Int Immunol,2012,24(10):605-612.

    [27]Shi JH,Guan H,Shi S,et al.Protection against TGF-β1-induced fibrosis effects of IL-10 on dermal fibroblasts and its potential therapeutics for the reduction of skin scarring[J].Arch Dermatol Res,2013:1-12.

    [28]Yuan C,Chen WX,Zhu JS,et al.IL-10 treatment is associated with prohibitin expression in the Crohn's disease itestinal fibrosis mouse model[J].Mediat Inflamm,2013,2013:617145.

    [29]Cao Y,Xu W,Xiong S.Adoptive Transfer of Regulatory T Cells Protects against Coxsackievirus B3-Induced Cardiac Fibrosis[J].Plos one,2013,8(9):e74955.

    [30]Li J,Wang L,Wang S,et al.The Treg/Th17 imbalance in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Scand J Immunol,2010,71(4):298-303.

    猜你喜歡
    心肌炎膠原纖維化
    一個小感染,怎么就變成心肌炎了?這些癥狀一定要重視
    祝您健康(2024年1期)2024-01-11 04:39:32
    肝纖維化無創(chuàng)診斷研究進(jìn)展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:28
    肝纖維化的中醫(yī)藥治療
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:16
    清熱利濕法聯(lián)合中醫(yī)辨證施護(hù)治療病毒性心肌炎
    膠原無紡布在止血方面的應(yīng)用
    左卡尼汀治療心肌炎的臨床價值及不良反應(yīng)觀察
    腎纖維化的研究進(jìn)展
    紅藍(lán)光聯(lián)合膠原貼治療面部尋常痤瘡療效觀察
    microRNA-155在病毒性心肌炎患者血清中的表達(dá)及臨床意義
    中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化66例
    纯流量卡能插随身wifi吗| 最新美女视频免费是黄的| 中文字幕最新亚洲高清| 正在播放国产对白刺激| 在线播放国产精品三级| 欧美成人免费av一区二区三区| 男女高潮啪啪啪动态图| 91精品国产国语对白视频| 热re99久久国产66热| 国产亚洲精品一区二区www| a级毛片黄视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产精品国产av在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久九九热精品免费| 亚洲人成伊人成综合网2020| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲国产欧美网| 水蜜桃什么品种好| 91字幕亚洲| 国产av在哪里看| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久久久久久午夜电影 | 国产一区二区激情短视频| 黄色视频不卡| 日本五十路高清| 国产xxxxx性猛交| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜福利免费观看在线| 日本a在线网址| 久久久久九九精品影院| 亚洲人成电影免费在线| 成人国语在线视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品高清国产在线一区| 人人澡人人妻人| av国产精品久久久久影院| 老司机亚洲免费影院| 亚洲中文字幕日韩| 午夜免费成人在线视频| 国产真人三级小视频在线观看| 免费在线观看完整版高清| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产免费男女视频| 久久国产精品影院| 午夜精品国产一区二区电影| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 波多野结衣一区麻豆| 91老司机精品| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久精品影院6| tocl精华| 一级毛片女人18水好多| 亚洲国产欧美日韩在线播放| videosex国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 高清欧美精品videossex| 村上凉子中文字幕在线| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 免费在线观看黄色视频的| 亚洲精品久久午夜乱码| 999精品在线视频| 免费高清视频大片| 黄色片一级片一级黄色片| 91精品国产国语对白视频| 好男人电影高清在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| 青草久久国产| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 十八禁网站免费在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 深夜精品福利| 久久这里只有精品19| 91九色精品人成在线观看| 免费看a级黄色片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 成人三级做爰电影| 9热在线视频观看99| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲人成电影观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 少妇的丰满在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美在线黄色| www.www免费av| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品综合久久久久久久免费 | 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美黄色淫秽网站| 99国产精品一区二区三区| 波多野结衣av一区二区av| 99国产综合亚洲精品| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲av片天天在线观看| 欧美在线黄色| 欧美乱妇无乱码| 可以在线观看毛片的网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美大码av| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲精品粉嫩美女一区| 中出人妻视频一区二区| 黄色成人免费大全| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 99久久精品国产亚洲精品| a级毛片在线看网站| 在线播放国产精品三级| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 俄罗斯特黄特色一大片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 色哟哟哟哟哟哟| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 免费在线观看亚洲国产| 水蜜桃什么品种好| 欧美午夜高清在线| 在线观看免费午夜福利视频| 黑人操中国人逼视频| 国产成人系列免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 看黄色毛片网站| 久久人人精品亚洲av| 午夜福利在线免费观看网站| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲男人的天堂狠狠| 黄色成人免费大全| 村上凉子中文字幕在线| 黄频高清免费视频| xxx96com| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 久久久久精品国产欧美久久久| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品久久久久久成人av| 欧美亚洲日本最大视频资源| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产单亲对白刺激| 国产一区二区三区视频了| videosex国产| 国产激情久久老熟女| 久久精品91蜜桃| 五月开心婷婷网| 欧美丝袜亚洲另类 | 精品国产一区二区三区四区第35| 久久午夜亚洲精品久久| 色播在线永久视频| 一a级毛片在线观看| 黄片大片在线免费观看| 香蕉久久夜色| 免费在线观看完整版高清| 午夜老司机福利片| 国产精品免费视频内射| 国产成人精品在线电影| 国产av一区在线观看免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美中文综合在线视频| 999久久久精品免费观看国产| 成人免费观看视频高清| 99久久综合精品五月天人人| 午夜视频精品福利| 在线看a的网站| 色尼玛亚洲综合影院| 超碰97精品在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 高清av免费在线| 国产精品亚洲一级av第二区| 免费观看人在逋| 黄色丝袜av网址大全| 三上悠亚av全集在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 成人影院久久| 波多野结衣高清无吗| 日韩欧美免费精品| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲欧美日韩无卡精品| 制服诱惑二区| 亚洲一区中文字幕在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久伊人香网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久久久久久久中文| 久久狼人影院| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产精品二区激情视频| 久久久国产成人精品二区 | 亚洲欧美激情综合另类| 在线观看www视频免费| 日韩欧美免费精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美在线黄色| 精品无人区乱码1区二区| 成年版毛片免费区| 午夜福利在线免费观看网站| 国产成人av激情在线播放| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 成人永久免费在线观看视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 狂野欧美激情性xxxx| 精品国产亚洲在线| 丝袜美腿诱惑在线| 一级毛片女人18水好多| 丰满的人妻完整版| 欧美黄色淫秽网站| 精品电影一区二区在线| 久久亚洲真实| 中文字幕高清在线视频| 1024香蕉在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久亚洲真实| 精品国产国语对白av| 国产av一区二区精品久久| 无人区码免费观看不卡| 国产精品免费视频内射| 欧美成人性av电影在线观看| 久久青草综合色| 国产xxxxx性猛交| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产激情欧美一区二区| 在线观看一区二区三区| 黄色片一级片一级黄色片| 少妇 在线观看| 国产精品av久久久久免费| 国产人伦9x9x在线观看| 一区福利在线观看| 国产成人欧美在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品 国内视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 99在线人妻在线中文字幕| 一级片'在线观看视频| 18禁观看日本| 久久九九热精品免费| 亚洲国产精品合色在线| 嫩草影院精品99| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产又爽黄色视频| 亚洲欧美激情综合另类| 91字幕亚洲| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产免费男女视频| 黄色视频,在线免费观看| 最新美女视频免费是黄的| 日本欧美视频一区| 精品国产一区二区久久| 老汉色∧v一级毛片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜福利免费观看在线| 窝窝影院91人妻| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩视频一区二区在线观看| 久久 成人 亚洲| 18禁国产床啪视频网站| 高清在线国产一区| av在线播放免费不卡| 午夜老司机福利片| 日韩免费av在线播放| 一区二区三区精品91| a级毛片黄视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 看免费av毛片| www.999成人在线观看| av网站在线播放免费| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 操出白浆在线播放| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲精华国产精华精| 国产成+人综合+亚洲专区| 在线天堂中文资源库| 亚洲精品国产色婷婷电影| 啦啦啦免费观看视频1| 美女 人体艺术 gogo| 日韩中文字幕欧美一区二区| 91av网站免费观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品 欧美亚洲| 国产亚洲精品第一综合不卡| 99热国产这里只有精品6| 中文亚洲av片在线观看爽| 高清黄色对白视频在线免费看| 咕卡用的链子| 一个人免费在线观看的高清视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 中文欧美无线码| 黄色成人免费大全| а√天堂www在线а√下载| 亚洲av成人一区二区三| 免费在线观看完整版高清| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲av片天天在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 91国产中文字幕| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 午夜福利在线免费观看网站| 午夜成年电影在线免费观看| 久久香蕉精品热| 国产欧美日韩一区二区三| 午夜精品在线福利| 一区二区三区国产精品乱码| 美女大奶头视频| av福利片在线| 亚洲国产欧美网| 亚洲国产看品久久| 国产精品久久视频播放| 淫妇啪啪啪对白视频| 日本五十路高清| 欧美在线一区亚洲| 黄色怎么调成土黄色| 村上凉子中文字幕在线| 夜夜爽天天搞| 国产成人av激情在线播放| 亚洲伊人色综图| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 午夜视频精品福利| 51午夜福利影视在线观看| 国产av一区在线观看免费| 亚洲精品成人av观看孕妇| 视频区欧美日本亚洲| 欧美一级毛片孕妇| 不卡一级毛片| 麻豆av在线久日| 日韩精品中文字幕看吧| 啪啪无遮挡十八禁网站| 9热在线视频观看99| 欧美成人性av电影在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品福利永久在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 国产成人精品无人区| 免费日韩欧美在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美日韩av久久| 大型av网站在线播放| 超碰成人久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 麻豆av在线久日| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 啪啪无遮挡十八禁网站| 在线观看66精品国产| 中亚洲国语对白在线视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 在线观看66精品国产| 亚洲精华国产精华精| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品 国内视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 人成视频在线观看免费观看| 欧美日韩精品网址| 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 男人的好看免费观看在线视频 | 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 精品久久蜜臀av无| 丁香欧美五月| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品人妻1区二区| 国产区一区二久久| 亚洲第一av免费看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日本 av在线| 国产成人啪精品午夜网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产欧美日韩一区二区三| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲久久久国产精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久精品影院6| 丁香六月欧美| 亚洲九九香蕉| 亚洲国产精品合色在线| 视频在线观看一区二区三区| 在线观看www视频免费| 男人操女人黄网站| 波多野结衣高清无吗| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲自拍偷在线| 欧美一级毛片孕妇| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲在线自拍视频| 五月开心婷婷网| netflix在线观看网站| 久久中文字幕人妻熟女| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲黑人精品在线| 国产亚洲av高清不卡| 欧美精品一区二区免费开放| 久久久久久人人人人人| 女人精品久久久久毛片| 一区福利在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 啦啦啦 在线观看视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 免费观看人在逋| 色老头精品视频在线观看| av网站免费在线观看视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜福利在线观看吧| 又紧又爽又黄一区二区| 1024视频免费在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲欧美激情在线| 一区在线观看完整版| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 成人国语在线视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲情色 制服丝袜| www.999成人在线观看| 精品高清国产在线一区| 狠狠狠狠99中文字幕| 一级a爱视频在线免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 日韩欧美三级三区| 午夜免费鲁丝| 国产av精品麻豆| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 老汉色∧v一级毛片| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 天天影视国产精品| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久精品国产综合久久久| 满18在线观看网站| 亚洲欧美激情在线| 午夜老司机福利片| 亚洲国产看品久久| 淫妇啪啪啪对白视频| 视频区欧美日本亚洲| 国产精品久久久久成人av| 国产精品 国内视频| 欧美日韩黄片免| 久久这里只有精品19| 亚洲第一av免费看| 两个人看的免费小视频| 亚洲av电影在线进入| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲五月婷婷丁香| 韩国精品一区二区三区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 在线免费观看的www视频| 窝窝影院91人妻| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 免费搜索国产男女视频| 色哟哟哟哟哟哟| 精品久久久久久电影网| 国产不卡一卡二| 国产精品一区二区在线不卡| 色综合站精品国产| 热99国产精品久久久久久7| 这个男人来自地球电影免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 人妻久久中文字幕网| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品免费视频内射| 99热国产这里只有精品6| 亚洲国产精品sss在线观看 | 国产不卡一卡二| 久久热在线av| 99精国产麻豆久久婷婷| 黄色成人免费大全| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 免费少妇av软件| 欧美大码av| 久久久国产精品麻豆| 老司机亚洲免费影院| 一区二区三区精品91| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 亚洲精华国产精华精| 亚洲成人久久性| e午夜精品久久久久久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 真人做人爱边吃奶动态| 精品福利永久在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费 | 久久人妻av系列| 国产成人精品在线电影| 国产精品1区2区在线观看.| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产在线观看jvid| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲九九香蕉| 亚洲熟女毛片儿| 无人区码免费观看不卡| 婷婷六月久久综合丁香| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 国产99白浆流出| 欧美黄色淫秽网站| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 欧美在线一区亚洲| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 人人妻人人澡人人看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 窝窝影院91人妻| 亚洲av熟女| 国产一区二区三区视频了| 久久久国产成人精品二区 | 精品卡一卡二卡四卡免费| av超薄肉色丝袜交足视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产亚洲欧美精品永久| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲国产精品合色在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 啦啦啦免费观看视频1| 怎么达到女性高潮| 久久人妻熟女aⅴ| 999久久久精品免费观看国产| 首页视频小说图片口味搜索| 深夜精品福利| 热99国产精品久久久久久7| 欧美日韩视频精品一区| 啦啦啦免费观看视频1| 日韩大尺度精品在线看网址 | 成人亚洲精品av一区二区 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲国产看品久久| 麻豆一二三区av精品| 一级,二级,三级黄色视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 成人18禁在线播放| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲熟女毛片儿| 性欧美人与动物交配| 91精品三级在线观看| 超碰成人久久| 99精品久久久久人妻精品| 国产xxxxx性猛交| 国产激情欧美一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| www.熟女人妻精品国产| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日本黄色视频三级网站网址| 性欧美人与动物交配| 一二三四社区在线视频社区8| 岛国在线观看网站| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品国产av在线观看| 一级毛片女人18水好多| 精品福利永久在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产精品一区二区在线不卡| 久久人妻熟女aⅴ| 12—13女人毛片做爰片一| 国产激情久久老熟女| 露出奶头的视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 中文字幕色久视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 午夜激情av网站| 色婷婷av一区二区三区视频| 欧美黑人欧美精品刺激| www日本在线高清视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 黄色女人牲交| 国产伦一二天堂av在线观看| 一区在线观看完整版| 久热这里只有精品99| 国产熟女xx| tocl精华| 日韩欧美一区视频在线观看| 咕卡用的链子| 成人黄色视频免费在线看| 在线观看免费视频网站a站| 91在线观看av| 欧美日韩视频精品一区| 日韩欧美一区视频在线观看| 咕卡用的链子| 99在线视频只有这里精品首页| 久热这里只有精品99| 国产伦一二天堂av在线观看| 一级作爱视频免费观看| 免费av毛片视频| 亚洲专区字幕在线| 69精品国产乱码久久久| 精品人妻在线不人妻| 9191精品国产免费久久| 后天国语完整版免费观看| 两个人免费观看高清视频| 午夜福利影视在线免费观看| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲视频免费观看视频| 热99国产精品久久久久久7|