雙預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病的療效觀察

楊學(xué)文　阮林?！≮w小強(qiáng)

作者單位：河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院　血液內(nèi)科　471000

【摘要】　目的　評(píng)價(jià)雙預(yù)激(CHAG)方案對(duì)難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大劑量化療患者的療效、耐受性及不良反應(yīng)。方法　予粒細(xì)胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，靜脈輸注)、高三尖杉酯堿[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時(shí)皮下注射]在內(nèi)的CHAG方案治療難治、復(fù)發(fā)性ANLL 9例。結(jié)果　5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%?；熎陂g出現(xiàn)骨髓抑制、繼發(fā)感染及發(fā)熱等不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論　雙預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性ANLL療效較好，毒副反應(yīng)輕，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】　雙預(yù)激方案　難治、復(fù)發(fā)性　急性髓系白血病

雙預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病的療效觀察

楊學(xué)文阮林?！w小強(qiáng)

作者單位：河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科471000

【摘要】目的評(píng)價(jià)雙預(yù)激(CHAG)方案對(duì)難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大劑量化療患者的療效、耐受性及不良反應(yīng)。方法予粒細(xì)胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，靜脈輸注)、高三尖杉酯堿[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時(shí)皮下注射]在內(nèi)的CHAG方案治療難治、復(fù)發(fā)性ANLL 9例。結(jié)果5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%?；熎陂g出現(xiàn)骨髓抑制、繼發(fā)感染及發(fā)熱等不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論雙預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性ANLL療效較好，毒副反應(yīng)輕，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】雙預(yù)激方案難治、復(fù)發(fā)性急性髓系白血病

作者簡(jiǎn)介：楊學(xué)文，碩士研究生，主治醫(yī)師。主攻方向：白血病及淋巴瘤的治療。

通訊作者※為

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.048

【Abstract】ObjectivesTo evaluate the double pre-excitation syndrome (CHAG) scheme for refractory recurrent acute myeloid leukemia (ANLL) and cannot tolerate high doses of chemotherapy in patients with efficacy, tolerability and adverse reactions.MethodsGranulocyte colony stimulating factor [g-csf 100~200μg/(m2·d), day 1~14 days, subcutaneous injection],Accra toxin (Acla 8~10mg/d, day 1~8days, intravenous), three pointed cedar ester alkali (1mg/(m2·d), day 1~14days, intravenous), to low-dose cytarabine [Ara-C, 8~10mg/(m2·d), day 1~14days, every 12 hours subcutaneous injection], CHAG scheme in the treatment of refractory, 9 cases of recurrent ANLL.Results5 cases (55.5%) patients achieved complete remission (CR), 2 cases (22.2%) received partial response (PR), the total effective rate was 77.7%.Shown during chemotherapy adverse reactions such as bone marrow suppression, secondary infection and fever, no serious adverse reactions.ConclusionsDouble pre-excitation syndrome patients with refractory recurrent ANLL curative effect is good, adverse reaction, worth clinical promotion.

收稿日期：2015-11-27

Effect of double pre treatment on refractory and relapsed acute myeloid leukemia(YANGXuewen,RUANLinhai,ZHAOXiaoqiang.Departmentofhematology,Thefirstaffiliatedhospital,Henanuniversityofscienceandtechnology,Luoyang471003,China.)

【Key words】Double pre-excitation syndrome,Refractory and recurrent,Acute myeloid leukemia

由于新型藥物的不斷研發(fā)應(yīng)用，加之靶向藥物、生物免疫治療及骨髓移植等技術(shù)的突飛猛進(jìn)，使得AML的完全緩解率得到了極大提高，但常規(guī)的HA，DA，MA化療方案對(duì)很多復(fù)發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)的患者效果均不太理想，產(chǎn)生耐藥，并且由于多周期化療后臟器功能下降、經(jīng)濟(jì)和年齡較大等多方面原因，IA，F(xiàn)LAG或其他大劑量化療方案往往不能使用，使得治療起來(lái)比較棘手。因此，探索應(yīng)用新的治療方法至關(guān)重要。我科自2014年5月至2015年4月，應(yīng)用CHAG雙預(yù)激方案對(duì)9例不能耐受大劑量化療藥物的復(fù)發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)患者進(jìn)行治療，最終取得滿(mǎn)意的療效，結(jié)果如下。

1.材料與方法

1.1材料入選病例為2014年5月至2015年3月就診于我院的復(fù)發(fā)性、難治性ANLL患者，共9例，其中男性5例，女性4例；年齡26～61歲，平均年齡43.5歲，>60歲者1例；所有患者均經(jīng)血常規(guī)、外周血象及骨髓象、細(xì)胞化學(xué)染色、免疫表型分析、染色體及融合基因等相關(guān)檢查，按MICM診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，符合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。按FAB分類(lèi)，M1 1例，M2 5例，M4 1例，M5 2例；在9例患者中，4例用標(biāo)準(zhǔn)的HA，DA或MA方案誘導(dǎo)化療，并且2個(gè)療程后未達(dá)CR，而2例在標(biāo)準(zhǔn)的HA，DA或MA方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程CR后半年以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)，1例則在半年以后復(fù)發(fā)，再次使用上述方案無(wú)效，2例初診難治。骨髓原始粒細(xì)胞比例23%~92.5%。

1.2治療方法高三尖杉酯堿[HHT 1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時(shí)1次，皮下注射]、粒細(xì)胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素[Acla8~10mg/(m2·d)，第1天～第8天，靜脈輸注]。在第1次注射Ara-c之前皮下注射G-CSF 200μg/(m2·d)，如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L，則G-CSF暫停使用，而化療不停止，直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)回落，然后再次使用G-CSF。在用藥第10天左右復(fù)查患者骨髓象，若骨髓象已達(dá)CR或增生極度低下的情況，則化療停止。

1.3其他治療患者均入住層流病房，實(shí)行隔離，常規(guī)應(yīng)用碳酸氫鈉等漱口液?；熎陂g加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，給予止吐、保肝、護(hù)胃、保護(hù)心臟等藥物應(yīng)用，同時(shí)給予水化、堿化等。骨髓抑制期酌情給予成分輸血，尤其重視血小板的輸注，防止重要臟器特別是預(yù)防腦出血的發(fā)生；應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間。若體溫超過(guò)38℃時(shí)，積極查找感染源，行細(xì)菌及真菌等微生物培養(yǎng)，必要時(shí)行胸部CT等檢查，及時(shí)給予有效抗生素，酌情加用抗真菌藥物。

1.4觀察項(xiàng)目治療前后常規(guī)檢查、肝腎功能、心電圖，同時(shí)觀察患者的臨床表現(xiàn)癥狀、體征、胃腸道等不良反應(yīng)。治療期間適時(shí)行血常規(guī)及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，判斷療效及評(píng)估預(yù)后。

1.5療效判定根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象、體征等結(jié)果，療效評(píng)價(jià)按照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(張之南等)進(jìn)行判定。分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)效(NR)。CR+PR為有效，不良反應(yīng)按WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)確定。

2.結(jié)果

9例患者經(jīng)1個(gè)周期CHAG雙預(yù)激方案治療后，5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，2例(22.2%)無(wú)效(NR),總有效率77.7%。其中2例無(wú)效者1例死于重癥肺部感染，1例死于腦出血。造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，血象在9例患者中均有不同程度的下降，并且中性粒細(xì)胞<0.5×109/L的中位時(shí)間為6天。6例(66.7%)患者出現(xiàn)了感染癥狀，主要為上呼吸道、口腔黏膜、肛周、肺部；大部分在采用有效抗生素治療后5～11天能控制感染；而PLT<20×109/L的中位時(shí)間為9天，其主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血和鼻衄。非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)：7例(77.8%)出現(xiàn)嘔吐、乏力、惡心、食欲減退；2例(22.2%)出現(xiàn)肌酐和轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，在護(hù)肝利尿治療后均恢復(fù)至正常。

3.討論

難治性急性髓系白血病包括復(fù)發(fā)AML，繼發(fā)AML，老年AML，原發(fā)耐藥AML及由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)AML。此類(lèi)疾病對(duì)CR維持時(shí)間短、易復(fù)發(fā)、對(duì)化療耐受性差、化療藥物不敏感等特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，復(fù)發(fā)、原發(fā)耐藥AML，MDS-AML CR率僅為17%~25%。在1995年，日本學(xué)者K.-Yamada等首先設(shè)計(jì)并應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、阿克拉霉素與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合方案，即預(yù)激方案(CAG方案)，在復(fù)發(fā)性、難治性AML的誘導(dǎo)化療中總有效率達(dá)到80%以上，并且不良反應(yīng)較少。在2004年，吳德沛等用HAG或CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治性ANLL，其總有效率也達(dá)到81%。同年，王偉等使用小劑量的阿糖胞苷和小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合G-CSF方案治療低增生性急性髓系白血病14例，其總有效率達(dá)到了85.7%，完全緩解率也達(dá)到了71.4%，療效與CAG方案相近。在2010年，魏旭東等報(bào)道應(yīng)用CHAG方案治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病取得滿(mǎn)意療效。雙預(yù)激方案可能的作用機(jī)制為：①G-CSF可將處于G0期的白血病細(xì)胞動(dòng)員至S期，從而加強(qiáng)Ara-C介導(dǎo)的對(duì)AML細(xì)胞及其祖細(xì)胞(CFU-AML)的細(xì)胞毒作用。②G-CSF受體在所有AML的幼稚細(xì)胞內(nèi)均高表達(dá)，如果細(xì)胞內(nèi)有G-CSF存在，化療藥物對(duì)CFU-AML的殺傷作用增強(qiáng)。③低劑量的G-CSF，ACR，Ara-C同時(shí)存在可以抑制CFU-AML的自我更新，誘導(dǎo)AML細(xì)胞的進(jìn)一步分化，與部分化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。④支持造血，促進(jìn)造血恢復(fù)，加速化療后中性粒細(xì)胞的恢復(fù)。⑤高三尖杉酯堿(HHT)是作用于細(xì)胞周期的非特異性藥物，對(duì)AML有特殊治療效果，主要是因?yàn)槠鋵?duì)骨髓細(xì)胞有特異性的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)分化作用，還可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入正常的分化狀態(tài)。在大多數(shù)急性髓系白血病原始細(xì)胞上都會(huì)有G-CSF受體的表達(dá)，因此葸環(huán)類(lèi)化療藥物和阿糖胞苷聯(lián)用G-CSF可以增強(qiáng)對(duì)白血病細(xì)胞的抑制作用；同時(shí)還可以通過(guò)較長(zhǎng)療程的使用G-CSF，來(lái)發(fā)揮其對(duì)白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，從而使腫瘤細(xì)胞的自我更新得到抑制。在小劑量阿糖胞苷療程在延長(zhǎng)至14天后，既能使阿糖胞苷對(duì)G-CSF誘導(dǎo)白血病細(xì)胞更敏感，也可以發(fā)揮對(duì)正常骨髓細(xì)胞的保護(hù)作用。

常規(guī)的HA，DA，MA化療方案對(duì)大部分復(fù)發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)患者效果不太理想，產(chǎn)生耐藥，其中又由于多周期化療后臟器功能下降、年齡較大及經(jīng)濟(jì)等問(wèn)題又往往對(duì)IA，F(xiàn)LAG或其他大劑量化療方案不能使用。因此我院結(jié)合以上化療方案的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，自2014年起，對(duì)我院的9例復(fù)發(fā)性、難治性ANLL患者采用了CHAG化療方案，5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%，治療效果較好。通過(guò)治療及觀察，我們看出CHAG方案對(duì)于復(fù)發(fā)、難治及不能耐受大劑量化療的ANLL患者治療較好，并且不良反應(yīng)輕，符合中國(guó)的太極精神——“四兩撥千斤、以柔克剛”，值得在臨床推廣應(yīng)用。我們的體會(huì)是要用好粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF，以及結(jié)合患者的血常規(guī)、骨髓象、肝腎功能及體力狀況，實(shí)行可控制的個(gè)體化治療原則。對(duì)于造血生長(zhǎng)因子聯(lián)合小劑量阿糖胞苷和其他化療藥物的Priming therapy方案，療效也受到了多數(shù)研究的認(rèn)可，我們也取得了可喜的預(yù)期效果，但我們研究例數(shù)不多，隨訪(fǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，是否能作為臨床的一線(xiàn)方案有待于多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步論證。

參考文獻(xiàn)

1張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第2版.北京：科學(xué)出版社，1998：171-172.

2Yamada K，F(xiàn)urusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1995，9：1014.

3吳德沛，吳小津，石培民，等.含G-CSF的預(yù)激方案用于難治性或復(fù)發(fā)性急性髓系白血病治療的臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志，2004，25(1)：51-52.

4王偉,趙金桂,呂徳輝,等.小劑量HA與G-CSF同時(shí)使用治療低增生性急性粒細(xì)胞白血病的療效觀察[J].臨床血液學(xué)雜志,2004,17(1):47-48.

5Rodrigues CA, Chauffaille ML, Pelloso LA, et al. Acute myeloid leukemia in elderly patients: experience of a single center[J]. Braz J Med Biol Res，2003，36(6):703-708.

6Su L, Li X, Gao SJ, et al. Cytogenetic and genetic mutation features of de novo acute myeloid leukemia in elderly Chinese patients[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(2):895-898.

7米瑞華,魏旭東,等. CHAG三聯(lián)預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病12例[J]白血病.淋巴瘤,2010,11(1):682-683.