晚期胃癌化療新進(jìn)展

于海波　馬長武

作者單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)　010000

【摘要】　大部分患者在確診為胃癌時已為中晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會，因此只能進(jìn)行姑息性治療?；熢谕砥谖赴┑闹委熤姓贾匾匚唬粌H可以延緩腫瘤生長，緩解患者臨床癥狀，還可提高患者的生活質(zhì)量。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)進(jìn)展,對晚期胃癌化療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】　晚期胃癌　化療　進(jìn)展

晚期胃癌化療新進(jìn)展

于海波馬長武※

作者單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)010000

【摘要】大部分患者在確診為胃癌時已為中晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會，因此只能進(jìn)行姑息性治療?；熢谕砥谖赴┑闹委熤姓贾匾匚?，不僅可以延緩腫瘤生長，緩解患者臨床癥狀，還可提高患者的生活質(zhì)量。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)進(jìn)展,對晚期胃癌化療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】晚期胃癌化療進(jìn)展

通訊作者※為

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.038

【Abstract】The majority of patients in the diagnosis of gastric cancer has to middle-late, lost chance for surgery, so only palliative treatment. Chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer accounts for the important position, not only can delay the tumor growth, relieve clinical symptoms, it can improve the patient’s quality of life. In this paper, combining the latest progress in literature, summarized the status quo of chemotherapy for advanced gastric cancer.

收稿日期：2015-10-28

Progress in chemotherapy for advanced gastric cancer(YUHaibo,MAChangwu.DepartmentofInnerMongoliamedicaluniversity,InnerMongolia010000,China.)Correspondingauthor：MAChangwu.

【Key words】Advanced gastric cancer, Chemotherapy,Progress

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，位居惡性腫瘤第4位；年死亡人數(shù)僅次于肺癌，居惡性腫瘤第2位[1]。我國是胃癌大國，每年新發(fā)胃癌病例占全世界新發(fā)病例的52.1%，居我國消化道腫瘤發(fā)病率的首位[2]。由于早期胃癌的診斷率仍很低，我國多數(shù)胃癌患者確診時已為晚期，全身化療是其主要治療手段,但目前臨床尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方案?，F(xiàn)常用的胃癌化療藥物包括紫杉類藥物、氟尿嘧啶類藥物、鉑類藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑等[3]。上述藥物組成的兩藥或三藥聯(lián)合方案，使近期有效率及患者遠(yuǎn)期生存均較傳統(tǒng)藥物組成的聯(lián)合方案有所改善。本文就以上藥物應(yīng)用于胃癌的最新進(jìn)展作一綜述。

1.氟尿嘧啶類藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

目前臨床上常用的口服氟尿嘧啶類藥物主要有替吉奧和卡培他濱。替吉奧(S-1)是第四代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑；三種成分的摩爾比為1:0.4:1。臨床上主要應(yīng)用替吉奧膠囊來治療胃癌及頭頸部腫瘤。其中吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，阻止5-Fu的降解，提高5-Fu的利用度，延長血液和腫瘤組織中5-Fu的藥效時間，增加抗癌作用；奧替拉西鉀阻斷5-Fu磷酸化，減輕了5-Fu引起的消化道毒性[4]。多個臨床研究表明S-1無論單藥還是聯(lián)合其他化療藥在進(jìn)展期胃癌的治療中均顯示了良好的療效，有效率高于5-Fu，而且不良反應(yīng)輕、使用方便，不需要深靜脈置管，是5-Fu很好的替代藥物[5]。替加氟可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-Fu發(fā)揮藥效，吉美嘧啶和奧替拉西鉀則對替加氟代謝過程中的相關(guān)酶有抑制作用，可使血漿和腫瘤組織中的替加氟濃度維持在相對較高的水平，進(jìn)而使5-Fu的有效濃度更加持久；同時該藥可影響5-Fu在胃腸道的分布，減小5-Fu對胃腸道的毒性作用。臨床上應(yīng)用替吉奧比較常見的副作用有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、色素沉淀、黏膜炎、皮疹等。該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率僅8%，其中Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)約為20%，包括紅細(xì)胞比容下降、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹、蛋白尿等。日本的ACTS-GC試驗[6,7]證實(shí)了口服氟尿嘧啶類藥物替吉奧在胃癌化療中的有效作用。1059名患者被隨機(jī)分配到S-1組(n=529)和單純手術(shù)組(n=530)，S-1組患者自手術(shù)后6周內(nèi)開始口服替吉奧，持續(xù)1年時間。隨訪數(shù)據(jù)顯示S-1組的3年生存率為80.1%，與單純手術(shù)組的70.1%相比有明顯提高。且S-1組的死亡風(fēng)險較單純手術(shù)組下降了32%(HIP 0.68；95%CI：0.52~0.87；P=0.003)。常見的Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)為厭食(6.0%)，惡心(3.7%)和腹瀉(3.1%)。之后的SPIRIT試驗[7]顯示替吉奧與順鉑聯(lián)合比替吉奧單藥更能使患者得到生存獲益。在這項Ⅲ期臨床試驗中，晚期胃癌患者被隨機(jī)分配到S-1+順鉑組(n=148)與S-1單藥組(n=150)，結(jié)果顯示S-1+順鉑組患者的中位生存期顯著延長(13個月VS 11個月，HR-0.77；95%CI：0.61~0.98；P=0.04)，病理緩解率顯著提高(54%VS 31%)。因此，替吉奧與順鉑兩藥聯(lián)合的方案被認(rèn)為是日本治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。美國的一項Ⅱ期多中心臨床試驗也證實(shí)了S-1聯(lián)合順鉑的方案在晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的初治患者中具有較好的安全性和療效[8,9]。晚期胃癌一線治療研究FLAGS[10]。比較了順鉑聯(lián)合S-1(CS)與順鉑聯(lián)合5-Fu(CF)方案在晚期胃或胃食管腺癌患者中的療效。在這項研究中，1053例患者被隨機(jī)分配至CS或CF組，結(jié)果顯示CS組與CF組取得了相似的中位總生存期(分別為8.6個月和7.9個月；P=0.02)，但順鉑聯(lián)合S1的方案安全性更優(yōu)。且亞組分析顯示，CS組中的彌漫型胃食管腺癌或胃癌患者較CF組有更多生存獲益。

卡培他濱也是一種應(yīng)用較廣泛的口服氟尿嘧啶類藥物，其主要成分為氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服可被人體迅速吸收，藥物以完整形式經(jīng)小腸黏膜進(jìn)入肝臟。在肝臟羥基酯酶的催化作用下首先變成無活性的中間體5′-DFCR，接著經(jīng)肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶催化，成為最終中間體5′-DFUR。最后，在胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的作用下轉(zhuǎn)化為有活性的5-Fu。由于卡培他濱只有轉(zhuǎn)化成5-Fu后才會發(fā)揮作用，所以卡培他濱具有一定選擇性，且不良反應(yīng)相對較低。常見的不良反應(yīng)有：①消化道反應(yīng)：如腹瀉(嚴(yán)重者需給予對癥治療)、惡心、嘔吐、腹痛、口腔炎等；②手足綜合征：幾乎半數(shù)患者都會發(fā)生，以麻木、麻刺感、感覺遲鈍或異常為主要表現(xiàn)，可伴有腫脹、皮膚脫屑、紅斑、水皰或疼痛等，嚴(yán)重者皮膚或指甲可脫落；③心血管系統(tǒng)：少數(shù)患者可有心電圖異常、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、下肢水腫等；④骨髓抑制：主要表現(xiàn)是中性粒細(xì)胞減少，一般為1~2度，僅少數(shù)(約3%)會達(dá)到3度或以上；貧血和血小板減少不多見。常見的3~4度不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、手足綜合征、口腔炎等，但總體不良反應(yīng)較輕，易于處理且可逆[3]。一項隨機(jī)Ⅲ期研究MLl7032[11]對卡培他濱聯(lián)合順鉑(XP)與-Fu聯(lián)合順鉑(FP)方案在晚期胃癌患者一線治療中的療效進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，XP方案的有效率較FP方案高(41%VS 29%)，患者的總生存期較長(10.5個月VS 9.3個月)，但二者的中位PFS相似(5.6個月VS 5.0個月)。這些結(jié)果均證實(shí)，卡培他濱治療晚期食管胃癌的療效與5-Fu相似。因此，卡培他濱也已被廣泛應(yīng)用于中晚期胃癌患者。

2.鉑類藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

鉑類藥物主要有奧沙利鉑和順鉑。順鉑在晚期胃癌化療中骨髓的抑制作用明顯，毒副反應(yīng)重，現(xiàn)臨床將奧沙利鉑作為一線用藥。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，其作用位點(diǎn)和作用機(jī)理與其他鉑類藥物一致，均作用于DNA，形成鉑原子，DNA鏈的鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，使DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程被阻斷。體內(nèi)和體外研究均顯示奧沙利鉑與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥，這也成為奧沙利鉑的一個優(yōu)點(diǎn)，因此受到廣泛重視。奧沙利鉑的另一優(yōu)點(diǎn)是對骨髓的抑制作用較順鉑輕，因此更適合與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用。該藥的主要不良反應(yīng)有：①胃腸道反應(yīng)：患者可有惡心、嘔吐、腹瀉等現(xiàn)象，但反應(yīng)程度較順鉑輕；②神經(jīng)系統(tǒng)毒性：是奧沙利鉑的劑量限制性毒性，毒性可積蓄、可逆，停藥后癥狀可逐漸減輕。主要表現(xiàn)有感覺遲鈍和(或)感覺異常，遇冷時癥狀可能加重，偶爾會伴隨急性的咽喉感覺障礙；③骨髓抑制：程度較順鉑輕，紅細(xì)胞、血小板和粒細(xì)胞均可受到影響，與氟尿嘧啶聯(lián)用時可加重；④其他：少數(shù)患者可有注射后發(fā)熱、便秘、皮疹等[3]。A1-Batrall等[12]的研究比較了奧沙利鉑聯(lián)合順鉑對胃癌患者的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示奧沙利鉑可以代替順鉑來治療中晚期胃癌。220名晚期胃腺癌或食管胃連接部腺癌的患者被隨機(jī)分配至5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑組和5-Fu聯(lián)合順鉑組，結(jié)果顯示，5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑組患者的貧血、惡心、嘔吐、脫發(fā)、倦怠感、腎毒性、血栓栓塞等不良反應(yīng)均較5-Fu聯(lián)合順鉑組少。兩組患者的中位總生存期(10.7個月VS 8.8個月，P>0.05)和中位PFS(5.8個月v 3.9個月，P=0.077)均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在年齡大于65歲的患者中，5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑組在有效率(41.3%VS 16.7%；P=0.012)、至疾病進(jìn)展時間(5.4個月VS 2.3個月；P<.001)和PFS(6.0個月VS 3.1個月；P=0.029)方面均顯示了明顯的治療效果和生存獲益。另一項隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床研究REAL-2[13]則比較了卡培他濱或氟尿嘧啶以及奧沙利鉑或順鉑用于晚期胃癌和食管癌的療效。1003例晚期胃食管癌患者分別接受表柔比星+順鉑+5-Fu(ECF)、表柔比星+奧沙利鉑+5-Fu(EOF)、表柔比星+順鉑+卡培他濱(ECX)、表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱(EOX)方案化療，中位隨訪期為17.1個月。結(jié)果顯示，對于初治的食管胃結(jié)合部癌患者，卡培他濱和奧沙利鉑分別與氟尿嘧啶和順鉑療效相當(dāng)。與順鉑相比，奧沙利鉑的Ⅲ或Ⅳ級粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、血栓栓塞、腎毒性等發(fā)生率較低，但神經(jīng)病變以及Ⅲ或Ⅳ級腹瀉發(fā)生率較高。5-Fu和卡培他濱的毒性無統(tǒng)計學(xué)差異。而之后進(jìn)行的CLASSIC試驗[14]也進(jìn)一步證實(shí)了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對胃癌的療效。因此，口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑方案在胃癌治療中的作用受到了越來越多的研究者的關(guān)注。已有許多研究者開展了替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的Ⅱ期臨床研究，證實(shí)兩種方案均有較好的療效，較低的毒副反應(yīng)。Kim等人[15]于2012年開展了一項多中心隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究，首次以隨機(jī)對照研究的方式比較了替吉奧和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的療效，結(jié)果證實(shí)替吉奧或卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合均有較好的療效及較低的毒副反應(yīng)。但目前比較兩種方案間療效和不良反應(yīng)的大規(guī)模隨機(jī)對照研究仍然較少，對兩種方案的比較尚未得出明確結(jié)論。

3.伊立替康藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

伊立替康是一種半合成的喜樹堿類衍生物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，可對DNA復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶I造成抑制，進(jìn)而使DNA單鏈損傷，使腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)行DNA復(fù)制。一項隨機(jī)Ⅲ期臨床研究[16]顯示，伊立替康聯(lián)合5-Fu方案在延長晚期胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者的PFS方面不劣于順鉑聯(lián)合5-Fu方案，并且患者對伊立替康聯(lián)合5-Fu方案的耐受性更好。因此當(dāng)患者無法接受含鉑化療方案時，考慮可采用伊立替康代替鉑類藥物。Moheler等[17]開展的多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，雖然卡培他濱聯(lián)合伊立替康與卡培他濱聯(lián)合順鉑方案對轉(zhuǎn)移性胃或胃食管腺癌患者的客觀緩解率(分別為37.7%和1142.0%)和中位PFS(分別為4.2個月和4.8個月)無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但卡培他濱聯(lián)合伊立替康組的中位OS有延長的趨勢(10.2個月VS 7.9個月)。當(dāng)然，該結(jié)果尚需通過更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。目前，伊立替康聯(lián)合5-Fu(FOLFIRI)在轉(zhuǎn)移性胃癌患者的二線化療中顯示了較好的療效和安全性[18]。但目前尚無伊立替康與其他藥物聯(lián)合可延長晚期胃癌患者生命的Ⅰ類證據(jù)。因此，伊立替康首選作為二線或者三線治療。

4.植物堿類藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

植物堿類藥物常用的有紫杉醇和多西他賽。多西他賽是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥，其C13位上的酯側(cè)鏈能特異結(jié)合到微管β位上，引起微管聚合，并抑制其解聚及正常重組，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡，但Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)更高。臨床上常因患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏和胃腸道反應(yīng)，從而限制了化療劑量的增加，降低了患者的依從性[19]。紫杉醇近幾年用于胃癌的研究較多，目前用于胃癌的治療也取得了較好的療效。紫杉類藥物是晚期胃癌化療中的常用藥物之一，紫杉醇與5-Fu類具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[20]。V325[21]研究確立了多西他賽在治療轉(zhuǎn)移或局部晚期胃癌中的療效，但其較高的治療相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是血液毒性，限制了它的應(yīng)用。紫杉醇與多西他賽同屬于紫杉類，它通過促進(jìn)微管蛋白聚集使紡錘體失去正常功能、誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-a基因的表達(dá)[22]而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞死亡，是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于G期和M期，與多西他賽不良反應(yīng)譜及療效不完全相同。Chon等[23]對126例晚期胃癌患者進(jìn)行了DFL方案和PFL方案的臨床比較，結(jié)果顯示紫杉醇組RR、PFS均較多西他賽組有輕微優(yōu)勢且其血液學(xué)毒性低于多西他賽(62%vs71%)，國內(nèi)劉麗琴等[24]也有相似的報道。另外，紫杉醇能夠上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的TP酶表達(dá)，與卡培他濱聯(lián)合治療胃癌有協(xié)同作用且不良反應(yīng)無交叉，英國的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合一線治療晚期胃癌的有效率為48.9%，其中2例獲得CR，mPFS為5.6mo，mOS為11.3mo，耐受性良好[25]。一系列證據(jù)表明紫杉醇可代替多西他賽與氟尿嘧啶類聯(lián)合作為晚期胃癌一線化療的新選擇。

5.結(jié)語

綜上所述，近幾年來晚期胃癌的姑息化療發(fā)生了巨大進(jìn)展，化療方案推薦應(yīng)用紫杉類、氟尿嘧啶類、鉑類兩藥或三藥聯(lián)合治療是被廣泛接受的治療方案,盡管新的化療藥物和臨床研究不斷涌現(xiàn)，但迄今為止，對于晚期胃癌尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。新的研究需要不斷開展，以確立標(biāo)準(zhǔn)化療方案，實(shí)現(xiàn)晚期胃癌患者的生存獲益。

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