中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的作用研究

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.005.html

中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的作用研究

鄭莉明,史亞飛,吳皓萌,徐志偉

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510405)

中國圖書分類號：R322.81；R394.2；R749.42；R971.9

摘要：早發(fā)性抑郁的發(fā)病機制尚不明確?，F(xiàn)僅有選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)SSRIs批準(zhǔn)用于臨床治療早發(fā)性抑郁，顯示出五羥色胺(5-hydroxytryptamine/serotonin，5-HT)5-HT是早發(fā)性抑郁發(fā)病機制中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)。目前有關(guān)中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的作用研究主要集中在5-HT合成不足、5-HT運輸功能障礙等方面，并與5-HT能系統(tǒng)較早發(fā)育成熟有關(guān)。色氨酸吸收障礙以及5-HT合成障礙都會導(dǎo)致5-HT合成不足；同時，5-HT轉(zhuǎn)運體蛋白(5-HTT)基因多態(tài)性位點5-HTTLPR低轉(zhuǎn)錄效率基因型可能會增加早發(fā)性抑郁的患病風(fēng)險。為進(jìn)一步理解中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的作用，未來需要進(jìn)行更廣泛更深入的基礎(chǔ)及臨床研究。

關(guān)鍵詞：早發(fā)性抑郁；中樞5-HT能系統(tǒng)；5-HT；5-HTT；發(fā)育成熟；SSRIs

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.005

文章編號：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A1001-1978(2015)01-0019-05

收稿日期:2014-09-06,修回日期:2014-11-02

基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目子課題(No 2011CB505103)；國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81173144)；廣東省科技攻關(guān)項目(No 2012B031800206)

作者簡介：鄭莉明(1988-)，女，碩博連讀研究生，研究方向：中醫(yī)藥抗應(yīng)激損傷的理論與應(yīng)用，E-mail：897898215@qq.com;

通訊作者史亞飛(1976-)，男，博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)肝藏象理論及其應(yīng)用基礎(chǔ)，，E-mail：446750173@qq.com

Abstract：Nowadays the pathogenesis of early-onset depression is still uncertain. Only SSRIs are currently approved for clinical use as antidepressants in children and adolescents, indicating that 5-HT is the most important neurotransmitter involved in the disease. Current studies with regard to central 5-HTergic system in early-onset depression mainly focus on 5-HT synthesis deficiency, 5-HT transportation dysregulation, as well as the earlier maturation of 5-HT system than norepinephrine system.5-HT precursor tryptophan malabsorption and dysregulation of 5-HT synthesis can contribute to 5-HT deficiency. Moreover, the 5-HTTLPR low-expressing genotypes may increase the risk of early-onset depression. It is necessary to make preclinical and clinical studies more widely and deeply about the effect of central 5-HTergic system in early-onset depression in future.

早發(fā)性抑郁癥(early-onset depression)，是指在未成年期(主要包括兒童期和青少年期)發(fā)病的抑郁癥[1]。調(diào)查表明，重癥抑郁(major depressive disorder，MDD)在兒童和青少年中有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和死亡率，嚴(yán)重影響兒童和青少年心理社會功能的正常發(fā)展，并可能造成終生損害。盡管早發(fā)性抑郁和成年抑郁在臨床表現(xiàn)和病程方面有一定的相似性，但兩者的神經(jīng)生物學(xué)改變以及對治療的反應(yīng)存在明顯差異。其中最突出的是抗抑郁藥物治療早發(fā)性抑郁患者的效果不及治療成年抑郁[2]，只有選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)批準(zhǔn)用于該病的臨床治療[3],提示中樞五羥色胺(5-hydroxytryptamine/serotonin，5-HT)能系統(tǒng)改變可能是早發(fā)性抑郁神經(jīng)生物學(xué)改變的最主要機制，其神經(jīng)回路有著獨特的病理生理變化。

1中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的功能改變

早發(fā)性抑郁和成年抑郁患者都存在單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)，但其異常的表現(xiàn)并不相同。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥動物模型(flinders sensitive line，F(xiàn)SL)大鼠中，在成年大鼠伏核和下丘腦所檢測到的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物都較正常對照組(SD大鼠)增加[4-5]，而青春期前的FSL大鼠伏核只有一些單胺類代謝產(chǎn)物較對照組(SD大鼠)增加[2]。具體地說，成年FSL大鼠伏核和下丘腦的5-HT、5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA、多巴胺、組胺代謝產(chǎn)物DOPAC和高香草酸HVA水平較對照組增加[4-5]，而青春期前FSL大鼠只有伏核的5-HIAA水平較對照組升高，下丘腦HVA和5-HIAA水平則較對照組降低[2]。

在幾種單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中，5-HT 能系統(tǒng)是早發(fā)性抑郁發(fā)病機制中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。研究表明，僅有氟西汀(fluoxetine，屬SSRIs)可逆轉(zhuǎn)青幼期大鼠慢性應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為[6]，提示大鼠青幼期應(yīng)激狀態(tài)下大腦中樞功能發(fā)生了明顯改變，而只有腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能異常是較為肯定且穩(wěn)定的病理改變。有研究檢測青幼期習(xí)得性無助大鼠不同腦區(qū)的單胺類(多巴胺DA、去甲腎上腺素NE和5-HT)含量，結(jié)果表明預(yù)先經(jīng)過不可逃避電擊刺激大鼠內(nèi)側(cè)額皮質(zhì)，腹側(cè)海馬的5-HT水平明顯低于預(yù)先未經(jīng)過不可逃避電擊刺激大鼠，而二者在所檢測腦區(qū)的DA和NE及其代謝物水平是相似的[7]，提示青幼期應(yīng)激所致應(yīng)對能力受損可能主要通過5-HT介導(dǎo)。

5-HT廣泛分布在各個腦區(qū)。在大腦，色氨酸在色氨酸羥化酶-2(tryptophan hydroxylase 2, Tph2)的作用下生成5-羥基色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP)，進(jìn)而脫氫生成5-HT。5-HT在突觸間隙的釋放代謝過程包括重攝取和酶解代謝失活兩種方式，進(jìn)入突觸間隙的5-HT一部分被重新攝取回突觸前膜，而另一部分則降解代謝，最終生成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid, 5-HIAA)。下面主要從5-HT的合成、運輸和信號傳導(dǎo)3方面歸納中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁中的功能改變。

1.15-HT合成不足研究證實，抑郁癥的發(fā)病機制與5-HT缺失綜合征有關(guān)，比如抑郁癥患者腦脊液中的5-HT代謝物濃度降低、抑制5-HT合成會誘發(fā)抑郁癥狀等[8]。抑郁癥患者死后尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦幾個部位的5-HT轉(zhuǎn)運體明顯減少，以及突觸后5-HT受體密度升高，這可能是大腦由于突觸間隙5-HT減少而發(fā)生的代償性變化[9]。色氨酸吸收障礙以及5-HT合成障礙都會導(dǎo)致5-HT合成不足。

色氨酸是5-HT前體物質(zhì)，色氨酸的吸收關(guān)系著大腦5-HT的水平。2 d低色氨酸飲食便可造成機體色氨酸不足[10]。飲食中色氨酸攝入不足，會導(dǎo)致機體缺乏色氨酸，從而引起重度抑郁癥患者病情惡化[11]，或者使有情感性精神障礙家族史的正常人出現(xiàn)抑郁癥狀[12-13]。西班牙研究者Vicente等[10]發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者的糖吸收障礙(主要是乳糖，其次是果糖)患病率較正常青少年患病率高，而乳糖、果糖吸收障礙的青少年患者檢出抑郁癥狀的比率也高于健康青少年。以上研究結(jié)果可能由于機體色氨酸與沒被吸收的糖類(乳糖、果糖)形成不可吸收的復(fù)合物，該類復(fù)合物會干擾色氨酸的吸收。另外，一些神經(jīng)遞質(zhì)前體如酪氨酸、苯基丙氨酸等與色氨酸存在競爭，如果攝入這些與色氨酸競爭的氨基酸過量，會影響大腦的色氨酸水平，并會降低5-HT的生物合成[10]。另外，若色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿素，也會抑制5-HT的合成[14]，引起抑郁癥。

色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，Tph)催化色氨酸合成5-HTP，是5-HT合成的限速酶?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)Tph存在兩種亞型(1型和2型)。目前認(rèn)為Tph1不影響成人腦部5-HT合成，而Tph2只在中腦5-HT能神經(jīng)元表達(dá)，是腦部5-HT合成的催化酶。Tph2的各種遺傳變異，和/或其它維持5-HT水平穩(wěn)定的蛋白編碼基因的各種變異，都會產(chǎn)生同樣的結(jié)果：細(xì)胞外5-HT水平降低，和/或5-HT神經(jīng)傳遞異常。目前認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病機制與Tph2的各種遺傳變異共同作用相關(guān)，而不是取決于某種單一的變異[15]。Rotberg等[16]研究表明，西酞普蘭(citalopram)對攜帶Tph2 -703G和5-HTTLPR L等位基因的抑郁癥和/或焦慮癥兒童青少年患者治療有效率最高(達(dá)80%)，其次是Tph2-703G/5-HTTLPR S和Tph2-703T/5-HTTLPR L等位基因，有效率達(dá)67%，而對Tph2-703T和5-HTTLPR S等位基因的兒童青少年患者治療有效率最低，只有31%。這一結(jié)果從治療的角度反證Tph2基因和5-HTTLPR可能共同影響早發(fā)性抑郁的發(fā)病。

1.25-HT運輸過程異常5-HT轉(zhuǎn)運體蛋白(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)從神經(jīng)突觸間隙中移除5-HT，使其重新攝取進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，直接影響突觸間隙可利用的5-HT的濃度，從而在5-HT能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。據(jù)Dahlstr?m等[17]報道，在接受藥物治療的早發(fā)性抑郁患者中，有抑郁癥狀的患者下丘腦/中腦的5-HTT效能較無抑郁癥狀者同腦區(qū)5-HTT效能明顯升高，而這兩個腦區(qū)的5-HTT結(jié)合率與年齡無關(guān)。在另一項研究中，Sallee等[18]檢測了24名無藥物治療的早發(fā)性MDD患者的血小板5-HT轉(zhuǎn)運體蛋白(serotonin transporter protein，5-HTPR)結(jié)合力，發(fā)現(xiàn)這些患者的血小板5-HTPR結(jié)合容量較正常對照組減少。

5-HTT功能與5-HTT基因多態(tài)性有關(guān)。5-HTT基因存在3個多態(tài)性位點，其中研究較多的是5-HTTLPR(5-HTT gene-linked polymorphic region)。5-HTTLPR由5′啟動子區(qū)44 bp的插入/缺失形成長型 (L)和短型 (S)兩種等位基因，從而產(chǎn)生L/L、L/S、S/S 3種等位基因類型。5-HTTLPR調(diào)節(jié)5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄，S型較L型轉(zhuǎn)錄效率低，在L/L、L/S、S/S 3種基因型中，L/L基因型轉(zhuǎn)錄效率最高。Nobile等[19]報道，早發(fā)性MDD組患者血小板5-HT攝取速率和5-HT解離常數(shù)均降低，正常對照組L/L基因型攝取速率明顯高于抑郁癥組同種基因型，而另外兩種基因型(L/S和S/S)抑郁癥組和對照組之間的攝取速率差異無顯著性，表明L/L基因型對早發(fā)性抑郁發(fā)作期間的5-HT攝取速率降低程度有實質(zhì)性影響。

5-HTT、5-HTTLPR的作用都與年齡相關(guān)。研究表明，5-HTTLPR的S型和LG型等位基因，導(dǎo)致5-HTT低表達(dá)，與抑郁癥的大腦改變有關(guān)，會提高抑郁癥的患病風(fēng)險。與之相悖的是，阻斷5-HTT可以緩解抑郁癥狀[20]。嚙齒類動物實驗表明，幼年抑制5-HTT會引起青少年期抑郁癥，而成年抑制5-HTT不僅不會引起抑郁樣行為[21]，還能改善抑郁癥狀，說明發(fā)育過程調(diào)節(jié)5-HTT效能對大腦功能的影響[20]。在成人體內(nèi)試驗中，5-HTTLPR似乎并不影響大腦5-HTT的表達(dá)，這表明5-HTT基因多態(tài)性對大腦功能的影響可能是由于發(fā)育早期腦部神經(jīng)的變化[22]。5-HTTLPR低表達(dá)基因型(S/S and S/LG)攜帶者，發(fā)育早期5-HTT效能降低，在青春后期會表現(xiàn)出抑郁癥患病風(fēng)險增加的大腦改變(大腦杏仁核活動亢進(jìn)，以及杏仁核與前額葉皮質(zhì)聯(lián)系減弱[23])，而發(fā)育晚期5-HTT效能降低，與使用了SSRI治療同理，能夠緩解抑郁癥狀[20]。

基因與環(huán)境存在交互作用(G×E)。應(yīng)激性生活事件(stressful life events, SLEs)對抑郁癥發(fā)展有影響，其影響程度與5-HTTLPR的功能多態(tài)性相關(guān)，攜帶S型基因較L/L型基因更容易受到SLEs影響[24]。抑郁癥患兒和自殺兒童似乎更多是攜帶S型基因，S型基因可能使他們在經(jīng)受SLEs時更容易形成或加重抑郁癥[25]。Jessica等[26]研究表明，攜帶S型基因的兒童和青少年經(jīng)受長期的家庭緊張(非近期、急性緊張刺激)下，未來患早發(fā)性抑郁的風(fēng)險增加。近年來有關(guān)5-HTTLPR與早發(fā)性抑郁關(guān)系的研究主要來源于高加索人種，只有小部分來自非高加索人種。一項來自日本的研究報道，5-HTTLPR多態(tài)性與負(fù)性環(huán)境之間不存在與日本早發(fā)性抑郁患病相關(guān)聯(lián)的交互作用[27]。同樣，我國一項研究顯示，尚不能認(rèn)為5-HTTLPR多態(tài)性與青少年MDD存在關(guān)聯(lián)，5-HTTLPR和SLEs之間不存在與青少年MDD患病相關(guān)聯(lián)的交互作用[28]。因此，G×E是否影響著早發(fā)性抑郁的發(fā)病、以及是否與人種相關(guān)，有待進(jìn)一步研究確定。

1.35-HT信號傳導(dǎo)過程異常5-HT需要被釋放至突觸間隙，作用于靶細(xì)胞，與突觸前膜和突觸后膜的5-HT受體結(jié)合后才能最終發(fā)揮生理作用。多數(shù)研究和抑郁癥自殺者的尸檢結(jié)果證實：在抑郁癥患者腦內(nèi)，分布于皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的突觸后5-HT1A受體表達(dá)降低、結(jié)合能力下降；而分布于中縫核的5-HT1A自身受體表達(dá)升高、結(jié)合能力增強[29]。突觸前5-HT1A自身受體結(jié)合能力的增高使5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)低下，而突觸后5-HT1A受體結(jié)合能力降低則減弱了5-HT介導(dǎo)的行為反應(yīng)[30-31]。因此，抑郁癥的發(fā)生與突觸前后膜5-HT1A受體的共同作用密切相關(guān)[29]。目前很少關(guān)于5-HT受體在早發(fā)性抑郁發(fā)病中的作用研究，筆者并未找到相關(guān)文獻(xiàn)。

2中樞5-HT能系統(tǒng)發(fā)育在早發(fā)性抑郁病生理中的作用

早發(fā)性抑郁的獨特反應(yīng)可能與大腦的發(fā)展階段密切相關(guān)[1]。兒童期和青春期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能成熟的重要階段。這兩個時期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展變化可能參與早發(fā)性抑郁的病理生理，尤其是單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的變化，與早發(fā)性抑郁的病理生理和藥物治療反應(yīng)密切相關(guān)。不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)由于發(fā)育成熟的時間不同，因而對早發(fā)性抑郁和成年抑郁的影響不同。這使抑郁癥的發(fā)病機制與年齡相關(guān)，也使抗抑郁藥的治療效果與年齡相關(guān)。在大鼠實驗中，三環(huán)類抗抑郁劑(主要抑制去甲腎上腺素重攝取)的治療效果之所以會延遲出現(xiàn)，是因為去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能系統(tǒng)成熟時間晚于5-HT能系統(tǒng)[32]。Murrin等[33]進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)研究，觀察大鼠大腦NE能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)的發(fā)育過程。剛出生的時候，5-HTT已經(jīng)接近成年水平，而到出生后第3周，5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)充分發(fā)育完成，腦部5-HT達(dá)到成年水平。與之對比，NE轉(zhuǎn)運體(norepinephrine transporter，NET)在出生后第3周才達(dá)到成年水平，直到出生后第5周NE能神經(jīng)系統(tǒng)才發(fā)育完成，腦部NE水平約在出生后30~40 d達(dá)到成年水平。這些發(fā)現(xiàn)說明，大鼠在出生后21 d時，5-HT能系統(tǒng)已發(fā)育完成，非常接近成年水平，而NE能系統(tǒng)仍在發(fā)育當(dāng)中。如果抗抑郁藥的有效性以其作用的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)完全發(fā)育成熟為基礎(chǔ)，那這或許可以解釋為什么作用于5-HT系統(tǒng)的藥物比作用于NE系統(tǒng)的藥物對早發(fā)性抑郁的療效更好[1]。另一方面，在發(fā)育的過程中，盡管5-HTT的濃度很早就達(dá)到了成年水平，但是5-HTT的功能(親和力)還在不斷地向成年水平轉(zhuǎn)化。在這轉(zhuǎn)化過程中，5-HTT的功能(親和力)存在很大的個體差異。這可能在一定程度上說明了為什么SSRIs對早發(fā)性抑郁患者的治療效果個體差異大[32]。

3針對早發(fā)性抑郁5-HT能系統(tǒng)的治療

目前氟西汀(fluoxetine)是FDA唯一批準(zhǔn)用于18歲以下抑郁患者的藥物，另外依他普侖(escitalopram)批準(zhǔn)用于12歲以上早發(fā)性抑郁患者[32]。這兩個藥物都是SSRIs，其作用機制是阻止5-HT重攝取，從而增加胞外5-HT濃度。長期使用fluoxetine能大幅提高大腦胞外5-HT的濃度[34]。在使用citalopram治療的抑郁癥和(或)焦慮癥的兒童和青少年患者中，對比5-HTTLPR L/L和L/S基因型，S/S基因型患者的治療效果較差，有關(guān)焦慮不安的報道也更少[35]。然而，fluoxetine和escitalopram對早發(fā)性抑郁的治療效果不如治療成年抑郁，這使早發(fā)性抑郁的治療現(xiàn)狀不容樂觀[32]。更值得關(guān)注的是，盡管fluoxetine在治療兒童和青少年精神類疾病方面是有效的，但有不少報道明確指出，fluoxetine可使抑郁和焦慮加重，甚至引起自殺行為[34]。實驗指出，fluoxetine的治療效果與年齡相關(guān)，和成年大鼠相反，青幼期大鼠接受fluoxetine給藥后會增加抑郁樣行為[3]。將患者教育、家庭教育、認(rèn)知行為治療及抗抑郁藥物治療結(jié)合一起，這樣的綜合療法對早發(fā)性抑郁的治療效果最好[25]。

4小結(jié)與展望

5-HT能系統(tǒng)各構(gòu)成環(huán)節(jié)異常都可以單獨或共同造成5-HT能系統(tǒng)功能失調(diào)，包括5-HT前體色氨酸減少，5-HT合成、釋放、重攝取和代謝障礙，突觸前和突觸后5-HT受體異常等。目前有關(guān)中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁發(fā)病中的作用研究，主要集中在5-HT合成(色氨酸、Tph)、5-HT運輸(5-HTT、5-HTTLPR)、5-HT能系統(tǒng)發(fā)育成熟等方面。綜合全文，就中樞5-HT能系統(tǒng)在早發(fā)性抑郁發(fā)病機制中的作用，筆者認(rèn)為需在以下方面進(jìn)一步研究：①豐富5-HT合成-釋放-代謝各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究。如5-HT代謝(單胺氧化酶A(MAOA))、5-HT信號傳導(dǎo)(5-HT受體)等等，這些環(huán)節(jié)在成年抑郁中已有深入的研究，但在早發(fā)性抑郁中的研究尚且不足。還需進(jìn)一步認(rèn)識兒童青少年期5-HTT的構(gòu)象特異性，這可為研發(fā)治療早發(fā)性抑郁的新型SSRIS提供新思路[36]。②加強5-HT能系統(tǒng)各環(huán)節(jié)之間相互作用的研究，以及比較不同腦區(qū)5-HT能系統(tǒng)的異常表現(xiàn)。比如，激活5-HT1A受體會減少5-HT的合成和釋放[29]，5-HT能系統(tǒng)各環(huán)節(jié)之間是否存在相互作用以及如何相互作用，有待進(jìn)一步研究。此外，上文提到在青春期前FSL大鼠大腦中，不同部位的5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA水平有升高也有降低，與成年鼠表現(xiàn)不同[2]。據(jù)此推測早發(fā)性抑郁中樞5-HT濃度可能不是單純的減少，這需要進(jìn)一步研究證實。③研究5-HT能系統(tǒng)與其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間的關(guān)系。其它單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(如NE、多巴胺等)也很重要，5-HT能系統(tǒng)與這些遞質(zhì)系統(tǒng)之間是否相互作用，同樣需要深入探討。

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Research on effect of central 5-HTergic system in early-onset depression

ZHENG Li-ming, SHI Ya-fei, WU Hao-meng, XU Zhi-wei

(SchoolofFundamentalMedicalScience,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Key words: early-onset depression; central 5-HTergic system; 5-HT；5-HTT；maturation；SSRIs