瘦素研究進(jìn)展及在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用

[摘 要] 瘦素由肥胖基因編碼，是動(dòng)物脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，通過瘦素受體介導(dǎo)作用于靶組織。瘦素可調(diào)節(jié)動(dòng)物攝食量、能量代謝，參與神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)等，并與肥胖、糖尿病等疾病有著密切的聯(lián)系。本文將從瘦素的生物學(xué)功能、作用機(jī)制及其在畜牧生產(chǎn)應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

作者簡介：李麗，碩士，初級研究員。

通訊作者：鄭嫩珠，研究員，主要從事動(dòng)物遺傳育種繁殖研究。

基金項(xiàng)目：福建省公益類科研院所專項(xiàng)：高產(chǎn)青殼白眉金定鴨新品系的選育與優(yōu)勢形狀調(diào)控研究（2014R1023-2）、福建省農(nóng)科院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（CXTD-2-1314）、福建省農(nóng)科院青年基金（2014QB-27）和福建省農(nóng)科院所青年基金（MYQJ2014-2）資助。

1994 年，美國洛克菲勒大學(xué)的Friedman實(shí)驗(yàn)室的成員張等 [1]，利用位點(diǎn)克隆技術(shù)成功地克隆了小鼠的肥胖基因及人類的同源序列，并闡明了肥胖基因的蛋白產(chǎn)物瘦素的分子結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能，而對于畜牧業(yè)，瘦素的研究可用于提高畜產(chǎn)品品質(zhì)、增加畜產(chǎn)品產(chǎn)量以及繁殖育種，本文僅就瘦素的研究進(jìn)展及在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用做如下綜述，為深入研究瘦素的生物學(xué)作用及其機(jī)制提供參考。

1　瘦素及瘦素受體

瘦素是由位于人類染色體7q32肥胖基因編碼的一種分泌型蛋白質(zhì)，由167種氨基酸組成，分子量約14～16kd，成熟瘦素是具有強(qiáng)親水性的單鏈球形分子，以單體形式存在于血漿中；在人和小鼠中有84%相同的瘦素氨基酸序列 [2]。研究發(fā)現(xiàn)瘦素的生物學(xué)功能與其結(jié)構(gòu)之間存在著一定的相關(guān)性。瘦素序列由外顯子2和外顯子3編碼，啟動(dòng)基因跨度為3 000 bp，均在脂肪組織內(nèi)轉(zhuǎn)譯、移位、合成，瘦素內(nèi)含子的多態(tài)性可能是它限制性片段多態(tài)性基因的選擇基礎(chǔ) [3]，另外發(fā)現(xiàn)乳腺組織中瘦素的mRNA與脂肪組織中的mRNA沒有差異 [4]。

根據(jù)細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)的不同，瘦素受體可分為短型受體和長型受體。瘦素受體是一個(gè)單跨膜分子，包括細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有816個(gè)氨基酸殘基，跨膜域有23個(gè)氨基酸殘基 [5]。不同類型瘦素受體在中樞及外周有選擇性地表達(dá)，長型受體在下丘腦的多個(gè)核團(tuán)中表達(dá)較高 [6]，包括弓形核、室旁核、下丘腦背內(nèi)側(cè)核及側(cè)下丘腦區(qū) [7]，短型受體則多分布于脂肪組織、心肌、卵巢和造血組織等。

2　瘦素生物學(xué)功能

2.1 抑制食物攝入量

瘦素通過與下丘腦相關(guān)的反饋環(huán)抑制動(dòng)物攝食量或者增加能量的消耗，并在脂肪儲(chǔ)存過程中發(fā)揮重要的作用。瘦素調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)機(jī)理主要依賴神經(jīng)肽Y（NPY）遞質(zhì)系統(tǒng)和促黑激素MSH系統(tǒng)，分別在高瘦素水平和低瘦素水平時(shí)發(fā)揮作用。瘦素與受體結(jié)合后作用于下丘腦飽食中樞，抑制弓狀核神經(jīng)元合成與釋放NPY，降低食欲；MSH主要通過其受體抑制進(jìn)食；瘦素也可通過增加能量消耗導(dǎo)致乙酰輔酶A羧化酶基因表達(dá)，直接抑制脂肪生成 [8]。

2.2 能量代謝

在維持狀態(tài)下動(dòng)物的體脂量可由瘦素的表達(dá)量和分泌量反映。動(dòng)物經(jīng)瘦素處理后，會(huì)出現(xiàn)體重減輕、脂肪貯存量降低、用于代謝的能量升高等效果。

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌

瘦素對繁殖發(fā)育的調(diào)節(jié)通過對內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑實(shí)現(xiàn)。當(dāng)體內(nèi)脂肪貯存達(dá)一定水平時(shí)，脂肪細(xì)胞釋放的瘦素開始增多，作用于下丘腦使其分泌促性腺激素釋放激素，進(jìn)而觸發(fā) 促性腺激素Gn的釋放，并刺激甾體激素的分泌；瘦素也可以直接作用于垂體，調(diào)節(jié)促卵泡激素FSH和促黃體激素LH的釋放。

2.4 免疫功能

瘦素作為一種細(xì)胞因子樣激素在免疫系統(tǒng)中所發(fā)揮的作用倍受關(guān)注。它可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞因子合成，從而刺激炎性反應(yīng)，并且瘦素作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)因子，在多種自身免疫病中也發(fā)揮重要作用。瘦素缺陷小鼠和瘦素受體缺陷小鼠均出現(xiàn)不同程度的免疫功能缺陷，由此推測，瘦素在炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中具有重要的調(diào)節(jié)作用 [9]。

2.5 發(fā)情期

瘦素可以促進(jìn)動(dòng)物初情期的啟動(dòng)和維持正常的發(fā)情周期。Yu [10]等研究表明，注射外源瘦素的健康大鼠比未注射外源瘦素的大鼠初情期提前。瘦素可促進(jìn)動(dòng)物發(fā)情。Chehab等 [11]研究發(fā)現(xiàn)瘦素處理的母鼠發(fā)情開始時(shí)間提前，發(fā)情周期縮短。

3　瘦素作用機(jī)制

瘦素調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪沉積的機(jī)制主要通過抑制弓狀核神經(jīng)肽Y （NPY）的mRNA表達(dá)及分泌而實(shí)現(xiàn)其抑制食欲、減少能量攝取作用；作用于神經(jīng)中樞，增加交感神經(jīng)活性，使外周去甲腎上腺素釋放增加，激活脂肪細(xì)胞膜β3受體，使去偶聯(lián)蛋白合成增加，導(dǎo)致儲(chǔ)存的能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮芏尫懦鋈?，從而使能量消耗增加；通過增加脂酶的合成、減少脂肪酸合成酶和細(xì)胞色素C氧化酶的產(chǎn)生，抑制脂肪合成。瘦素通過與受體結(jié)合起作用：長異構(gòu)體LRb在下丘腦部位高度表達(dá)，下丘腦被認(rèn)為是瘦素通過激酶酪氨酸蛋白激酶發(fā)揮作用和活化信號轉(zhuǎn)錄激活蛋白的重要位點(diǎn) [12]。酪氨酸磷酸化的STAT轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，纏繞在特定的DNA序列上，活化對能量平衡具有重要作用的基因。

4　瘦素水平的影響因素

4.1 胰島素

胰島素是血漿瘦素濃度的決定因素。在人體和動(dòng)物模型上均已證實(shí)了胰島素是調(diào)節(jié)瘦素基因表達(dá)非常重要的因素之一。胰島素可引起脂肪細(xì)胞Ob基因mRNA合成增加，從而引起瘦素合成增加。

4.2 皮下脂肪分布

皮下脂肪分布區(qū)域可影響血清瘦素水平。

4.3 性別

瘦素濃度受性別的影響。女性正常的瘦素水平明顯高于男性，這可能與性激素、脂肪分布部位及女性瘦素抵抗有關(guān)。另據(jù)相關(guān)報(bào)道，血清瘦素水平增高可能是缺乏睪酮而非雌二醇水平增高所致，即睪酮在性激素中對調(diào)節(jié)血清瘦素水平起了重要作用。

5　瘦素與疾病的關(guān)系

5.1 肥胖

由于瘦素主要作用于脂肪代謝，依瘦素對脂肪的生理作用推斷，瘦素缺乏或受體缺陷可能導(dǎo)致肥胖。多數(shù)研究認(rèn)為其與瘦素抵抗有關(guān)，如血腦屏障的瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；血液中出現(xiàn)瘦素抗體或瘦素拮抗物；血循環(huán)中出現(xiàn)的瘦素結(jié)合蛋白增加使游離的瘦素減少等均可導(dǎo)致肥胖的產(chǎn)生。

5.2 糖尿病

生理情況下胰島素能夠促進(jìn)脂肪的合成，而脂肪組織分泌的瘦素能反饋抑制胰島素的分泌，使脂肪組織合成減少，分解增加。徐增康 [13]通過在大鼠模型中的試驗(yàn)證實(shí)，瘦素對糖尿病大鼠的血糖具有控制作用，緩解了大鼠病理狀態(tài)胰島 細(xì)胞受破壞的程度；瘦素的分泌異?；蚴亲饔卯惓Ｒ部蓪?dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

5.3 慢性腎衰竭

研究表明，慢性腎衰竭（CRF）的患者普遍存在高瘦素血癥，血清瘦素水平升高以女性更明顯，且與BMI及百分脂肪量呈正相關(guān)。Teta等 [14]發(fā)現(xiàn)，CRF患者代謝性酸中毒可能對體內(nèi)瘦素分泌具有抑制作用，CRF患者出現(xiàn)高瘦素血癥的主要原因是腎小球?yàn)V過率（GFR）下降 [15]。

5.4 心血管系統(tǒng)疾病

瘦素與肥胖、高脂血癥、高血壓以及脂蛋白脂酶活性等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素有關(guān)。肥胖型2型糖尿病伴有db 基因變異，造成脂質(zhì)代謝紊亂，甘油三酯增高、HDL降低。

6　瘦素在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用

6.1 改善胴體品質(zhì)

在現(xiàn)代畜牧生產(chǎn)中，脂肪沉積已經(jīng)成為畜牧業(yè)面臨的一個(gè)重要問題。機(jī)體中較適量的脂肪可維持生命和生長，但是如果脂肪沉積過多，則將與人們的膳食要求不符，嚴(yán)重脂肪過多會(huì)致病甚至影響家畜繁殖性能，瘦素主要是通過調(diào)控動(dòng)物采食量以及控制脂肪代謝來改善家畜胴體品質(zhì)。

6.2 調(diào)控動(dòng)物采食量

瘦素主要通過抑制下丘腦弓狀核分秘神經(jīng)肽Y（NPY）mRNA的表達(dá)對采食量進(jìn)行調(diào)控。利用放射免疫測定表明，在喂食條件下，17月齡雞的血漿中瘦素濃度顯著高于禁食后血漿中瘦素濃度。而在禽類中，通過腹腔內(nèi)注射重組雞瘦素蛋白1 mg/kg體重，能顯著減少56日齡蛋雞攝食38%以及9日齡蛋雞15%（P<0.05），對9日齡的肉雞則毫無作用，因此可能在禽類中存在著一種瘦素抵抗機(jī)制，不同品種或不同日齡的禽類對瘦素的敏感性也不同。

6.3 控制脂肪代謝

瘦素對體內(nèi)脂肪有調(diào)節(jié)作用。瘦素可以誘導(dǎo)雞肝臟中脂肪酸合成酶（FAS）的表達(dá)，控制肝中脂肪的生成，此外瘦素可以促進(jìn)脂肪酸的氧化，抑制甘油三酯的合成，防止脂質(zhì)在非脂肪組織中的過度堆積。因此，可以將瘦素基因的不同基因型作為后代選擇的依據(jù)和參考，來改良家畜生產(chǎn)性能，改善畜產(chǎn)品品質(zhì)。

6.4 提高繁殖性能

動(dòng)物初情期的啟動(dòng)是動(dòng)物從幼年發(fā)育到獲得繁殖能力的標(biāo)志。初情期出現(xiàn)的遲早直接關(guān)系到動(dòng)物的性成熟和繁殖性能。明瘦素作為一種性成熟的信號，促進(jìn)初情期的啟動(dòng)和性激素的分泌，瘦素還可通過調(diào)節(jié)脂肪沉積來改善繁殖性能，所以瘦素對繁殖性能的影響有待深入研究。

6.5 增強(qiáng)動(dòng)物免疫功能

瘦素既是調(diào)節(jié)能量平衡的蛋白類激素，又是一種免疫調(diào)節(jié)因子，說明瘦素可以作為連接機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)與免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)之間的橋梁。動(dòng)物的營養(yǎng)狀態(tài)與其免疫功能密切相關(guān)。在饑餓和營養(yǎng)不良狀態(tài)下，瘦素濃度下降，胸腺淋巴結(jié)萎縮，T細(xì)胞數(shù)量減少，降低了小鼠的免疫能力，免疫和炎癥反應(yīng)減弱。

7　展望

瘦素是一種新發(fā)現(xiàn)的多肽類激素，大量前沿研究證實(shí)瘦素與能量代謝、心血管疾病、胰島素抵抗和高血壓有關(guān)，其調(diào)節(jié)作用具有多效性，以提供新藥物并為某些疾病的治療提供新的理論依據(jù)和方法。在畜牧業(yè)生產(chǎn)中，瘦素對家畜脂肪組織和神經(jīng)內(nèi)分泌有明顯的調(diào)控作用，通過采食量和家畜能量平衡的調(diào)節(jié)，促進(jìn)家畜的生長、繁殖、泌乳，使動(dòng)物提前發(fā)情、縮短發(fā)情周期，可以利用其提高動(dòng)物生產(chǎn)性能，瘦素還可以降低動(dòng)物的脂肪含量，改變動(dòng)物的胴體組成。綜上所述，研究瘦素調(diào)節(jié)脂肪、采食量、能量代謝和繁殖的內(nèi)在機(jī)制，對畜禽胴體品質(zhì)提高和動(dòng)物生長機(jī)能改善方面具有很高的應(yīng)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。