急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗血小板治療歐美指南之異同

陳紀(jì)林，郭遠(yuǎn)林

急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（ ACS）是一組冠心病急癥的統(tǒng)稱，包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死及心原性猝死。不穩(wěn)定斑塊破裂繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致冠脈管腔完全或近乎完全閉塞是這組冠脈急癥的共同病理學(xué)特征，其最致命的病理生理過程是血小板及凝血系統(tǒng)的瀑布式激活[1,2]。正因如此，抗血小板抗凝治療是ACS治療策略的重中之重，然而，對(duì)這一重要策略的某些方面，極具國際影響力的歐美兩大最新指南卻不盡相同[3-5]。了解ACS抗血小板治療歐美指南之異同，分析和討論其緣何不同，對(duì)制定我國ACS的抗血小板策略具有重要借鑒意義。

1 ST段抬高型心肌梗死

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）主要有四種治療策略:直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）、溶栓治療、冠脈旁路移植術(shù)（CABG）及非再灌注治療，每一種治療決策均包含相應(yīng)的抗血小板治療。

1.1 阿司匹林

歐美指南均推薦所有STEMI患者長期應(yīng)用阿司匹林治療，但在負(fù)荷及維持劑量推薦上略有差異。直接PCI的阿司匹林負(fù)荷劑量歐美指南推薦類似；但對(duì)溶栓治療者，歐洲指南的推薦負(fù)荷劑量范圍更大（口服高限500mg）而美國指南的負(fù)荷劑量范圍相對(duì)較窄（口服高限325mg）。關(guān)于阿司匹林維持劑量，2012年歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）指南認(rèn)為，大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)CURRENT/OASIS 7研究未能證實(shí)高劑量（300～325mg/天）較低劑量阿司匹林（75～100mg/天）在臨床硬終點(diǎn)上有差異，而后者胃腸道出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，因此長期治療推薦75～100mg/天的小劑量阿司匹林[6]。然而，2013年美國心臟病學(xué)院基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）指南則推薦較高的阿司匹林維持劑量（81～325mg/天，Ⅰ類推薦、A級(jí)證據(jù)），81mg/天的小劑量阿司匹林只是作為Ⅱa類推薦、B級(jí)證據(jù)的優(yōu)先推薦維持劑量。需要注意的是，鑒于PLATO研究結(jié)果，當(dāng)與替卡格雷聯(lián)用時(shí)，阿司匹林81mg/天是唯一推薦的維持劑量[7]。

1.2 二磷酸腺苷受體抑制劑及雙聯(lián)抗血小板治療

歐美指南均推薦STEMI患者采用阿司匹林聯(lián)合二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），然而，在DAPT的具體策略即ADP受體抑制劑的選擇上歐美指南差異較大。ADP受體抑制劑包括氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷，2012年歐洲指南建議行直接PCI 者優(yōu)先選擇替卡格雷或普拉格雷，只有當(dāng)二者均不能獲得或有禁忌癥時(shí)方選擇氯吡格雷，可見，直接PCI 時(shí)氯吡格雷的治療地位在歐洲指南中明顯下降[7,8]；而2013美國指南則認(rèn)為目前證據(jù)尚不足以說明普拉格雷或替卡格雷優(yōu)于氯吡格雷，選擇DAPT的第二種抗血小板藥物用于直接PCI 時(shí)，三種ADP抑制劑具有同等推薦地位。在普拉格雷的適應(yīng)證選擇上，歐美兩大指南亦有所不同，歐洲指南強(qiáng)調(diào)75歲以上、有卒中/一過性腦缺血發(fā)作（TIA）病史者不予選擇，而美國指南強(qiáng)調(diào)有卒中/TIA病史者及此次置入藥物洗脫支架（DES）時(shí)不予選擇，但未對(duì)年齡加以限制。此外，替卡格雷或普拉格雷目前均尚未獲得用于溶栓治療的證據(jù)，因此，目前歐美指南均推薦溶栓治療時(shí)應(yīng)采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的DAPT方案。

對(duì)于延期PCI 的相關(guān)抗血小板治療，歐美指南均推薦阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷或普拉格雷，而替卡格雷尚缺乏用于延期PCI 的證據(jù)故均未推薦；在對(duì)氯吡格雷和普拉格雷的具體推薦上歐美兩大指南略有差異。歐洲指南建議優(yōu)先選擇普拉格雷，而美國指南在推薦普拉格雷時(shí)對(duì)前期使用的溶栓劑類型及使用時(shí)間進(jìn)行了明確限制，即:纖維蛋白特異的溶栓劑治療＞24小時(shí)或非纖維蛋白特異的溶栓劑治療＞48小時(shí)后行PCI 者，推薦阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合普拉格雷（Ⅱa類推薦、B級(jí)證據(jù)）；此外，建議氯吡格雷負(fù)荷量需根據(jù)溶栓劑使用時(shí)間而定:溶栓＞24小時(shí)予600mg，反之300mg，而歐洲指南未做具體推薦。

關(guān)于CABG術(shù)前相關(guān)的DAPT治療，歐洲指南建議:非緊急CABG術(shù)前氯吡格雷應(yīng)至少停用5天、替卡格雷至少停用3～5天、普拉格雷應(yīng)至少停用7天。美國指南建議:CABG術(shù)前不停阿司匹林（Ⅰ類推薦、C 級(jí)證據(jù)）；體外循環(huán)下緊急CABG時(shí)，應(yīng)盡可能停用氯吡格雷或替卡格雷至少24小時(shí)（Ⅰ類推薦、B 級(jí)證據(jù)）；氯吡格雷或替卡格雷停用不到24小時(shí)者可考慮進(jìn)行非體外循環(huán)的緊急CABG（Ⅱb類推薦、B 級(jí)證據(jù)）；氯吡格雷/替卡格雷停用不到5天，或普拉格雷停用不到7天者亦可考慮進(jìn)行非體外循環(huán)的緊急CABG（Ⅱb類推薦、C 級(jí)證據(jù)）[9,10]。

關(guān)于DAPT的療程，目前歐美指南對(duì)于直接PCI 均推薦DAPT達(dá)1年，美國指南對(duì)于置入DES患者建議DAPT達(dá)1年以上（Ⅱb類推薦、C 級(jí)證據(jù)）；但在溶栓治療時(shí)略有不同，歐洲指南未作出明確療程推薦，美國指南建議至少14天或達(dá)1年；對(duì)于延期PCI 置入DES者，歐洲指南建議DAPT達(dá)1年，美國指南相對(duì)更積極，建議“至少”1年；對(duì)未能進(jìn)行再灌注治療的患者，歐洲指南建議DAPT達(dá)1年（Ⅱa類推薦、C 級(jí)證據(jù)），美國指南則未作出明確DAPT療程建議[9,10]。目前尚無充分的證據(jù)表明更短或更長期的DAPT獲益更多，非常重要的一點(diǎn)是必須告知患者及其醫(yī)生避免過早停用DAPT而導(dǎo)致缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

關(guān)于靜脈糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑[GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）]適應(yīng)證，歐美指南均推薦其用于直接PCI術(shù)中或某些特定情況下的PCI術(shù)前上游治療，如高?；颊邤M行直接PCI的轉(zhuǎn)運(yùn)途中，但均不建議其用于非直接PCI術(shù)前的常規(guī)上游治療、溶栓輔助治療、延期PCI治療及非再灌注治療。緊急CABG術(shù)前，靜脈用短效GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（依替巴肽、替羅非班）應(yīng)停用至少2～4小時(shí)；阿昔單抗應(yīng)停用至少12小時(shí)。歐美指南在具體藥物的選擇及用法上大致相同，僅對(duì)于阿昔單抗略有不同，美國指南推薦可用于冠脈內(nèi)注射（Ⅱb類推薦、B級(jí)證據(jù)），而歐洲指南則無此用法推薦[9,10]。

2 不穩(wěn)定性心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死

迄今最新的歐美非ST段抬高型ACS指南為2011年ESC及2012年ACCF/AHA指南。對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），歐美指南基本一致、不同很少，主要差異表現(xiàn)為對(duì)ADP抑制劑的選擇及GPI的應(yīng)用[11-14]。

2.1 阿司匹林

歐美兩大指南均推薦盡早啟用阿司匹林并作為終生治療，但在維持劑量上略有不同，歐洲推薦75～100mg/天的小劑量阿司匹林，而美國推薦的維持劑量相對(duì)較高:162～325mg/天（支架術(shù)后1～6個(gè)月）或75～162mg/天（出血高危者及支架＞6個(gè)月者）。

2.2 二磷酸腺苷受體抑制劑及雙聯(lián)抗血小板治療

歐美指南一致推薦盡早聯(lián)用ADP受體抑制劑，包括氯吡格雷、替卡格雷及普拉格雷。鑒于TRITON TIMI-38研究及PLATO研究，ESC認(rèn)為普拉格雷、替卡格雷均優(yōu)于氯吡格雷[7,8]，故歐洲指南優(yōu)先推薦普拉格雷及替卡格雷（其中普拉格雷應(yīng)在已知冠脈情況并擬行PCI時(shí)選用），只有當(dāng)二者均不能獲得或存在禁忌癥時(shí)方推薦氯吡格雷。而美國指南同等強(qiáng)度推薦氯吡格雷與替卡格雷用于PCI術(shù)前及PCI當(dāng)時(shí)，以及普拉格雷用于PCI當(dāng)時(shí)。介入治療術(shù)后，兩大指南均推薦氯吡格雷以雙倍的維持劑量服用一周后再轉(zhuǎn)為常規(guī)維持劑量，但推薦強(qiáng)度略有不同，歐洲為Ⅱa類推薦、B級(jí)證據(jù)，而美國為Ⅱb類推薦、B級(jí)證據(jù)。對(duì)于選擇保守治療的患者，歐洲指南優(yōu)先選擇替卡格雷，而美國指南以同等強(qiáng)度及證據(jù)推薦氯吡格雷或替卡格雷，但兩大指南均不推薦普拉格雷用于保守治療的DAPT。此外，對(duì)于DAPT療程，兩大指南略有差異，歐洲指南無論治療方式均推薦DAPT達(dá)12個(gè)月以上，而美國指南僅推薦介入治療者DAPT達(dá)12個(gè)月以上，對(duì)于保守治療者推薦達(dá)12個(gè)月即可。

2.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

歐美指南均建議，高危非ST段抬高ACS患者在介入治療時(shí)應(yīng)聯(lián)合靜脈GPI（阿昔單抗、依替巴肽或替羅非班）；此外，均推薦已接受DAPT的患者在進(jìn)行診斷性造影術(shù)前或PCI術(shù)前可給予GPI治療，且優(yōu)先選擇依替巴肽或替羅非班。

但是，兩大指南在UA/NSTEMI的GPI應(yīng)用上亦存在一些不同意見。歐洲指南對(duì)所有患者均不建議常規(guī)上游使用靜脈GPI，美國指南則認(rèn)為只有缺血事件低危而出血風(fēng)險(xiǎn)高危的患者不建議上游使用GPI。歐洲指南不推薦保守治療患者在DAPT基礎(chǔ)上聯(lián)合GPI治療（Ⅲ類推薦、A級(jí)證據(jù)），而美國指南則認(rèn)為保守治療患者在DAPT基礎(chǔ)上加用依替巴肽或替羅非班有可能獲益（Ⅱb類推薦、B級(jí)證據(jù)）。美國指南建議早期介入治療者若使用比伐盧定抗凝則不考慮靜脈GPI，此外，對(duì)不擬行PCI的患者不推薦使用阿昔單抗，歐洲指南對(duì)這些均未做明確建議。

綜上所述，最新歐美ACS指南的抗血小板治療推薦總體上是一致的，但在阿司匹林的維持劑量、ADP受體抑制劑的選擇及GPI的應(yīng)用上有所不同。其中最突出的是關(guān)于新型ADP受體抑制劑的選擇，歐洲指南相對(duì)積極，美國指南則趨于保守。這主要是由于歐美專家對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)的解讀分析不完全一致，在是否納入亞組研究及新藥的其他相關(guān)研究結(jié)果方面也不一致。歐美兩大國際指南不僅存在差異，且所采用證據(jù)來源少有亞裔人群的數(shù)據(jù)，我們需要結(jié)合國人自己的ACS數(shù)據(jù)進(jìn)行具體分析，進(jìn)而指導(dǎo)我國的ACS臨床實(shí)踐。

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