腦外傷動(dòng)物模型認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展①

馬登磊，張?zhí)m，李林

腦外傷動(dòng)物模型認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展①

馬登磊，張?zhí)m，李林

認(rèn)知障礙是腦外傷常見(jiàn)的后遺癥之一。腦外傷動(dòng)物模型目前廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和藥物研究中，也出現(xiàn)了多種評(píng)價(jià)該模型的認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)的方法。本文綜述近年來(lái)不同研究者對(duì)腦外傷動(dòng)物模型認(rèn)知障礙的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法。

腦外傷；動(dòng)物模型；認(rèn)知障礙；行為學(xué)評(píng)價(jià)；綜述

[本文著錄格式]馬登磊，張?zhí)m，李林.腦外傷動(dòng)物模型認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(1): 65-68.

CITED AS:Ma DL,Zhang L,Li L.Advance in cognitive behavior assessment for traumatic brain injury animal models(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):65-68.

腦外傷(traumatic brain injury,TBI)為外力對(duì)大腦的損害，已經(jīng)成為影響青年人生命健康的重要原因之一，為社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[1]。腦外傷的急性損傷和繼發(fā)損傷可以引起永久功能性損傷，包括運(yùn)功功能障礙、認(rèn)知能力損傷、神經(jīng)行為異常等[2]。

認(rèn)知障礙是腦外傷的常見(jiàn)后遺癥之一，即使是腦震蕩和輕度腦外傷也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。研究顯示，近65%中重度腦外傷患者有長(zhǎng)期的認(rèn)知功能問(wèn)題，15%輕度腦外傷患者也會(huì)有包括認(rèn)知損傷在內(nèi)的后遺癥長(zhǎng)期存在。認(rèn)知障礙是腦外傷致殘的首要原因，影響近43%的中重度患者[3]。另外，目前很多學(xué)者認(rèn)為，腦外傷是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素之一[4]。因此，很多研究開(kāi)始在腦外傷動(dòng)物模型上評(píng)價(jià)認(rèn)知行為的變化，并在此基礎(chǔ)上尋找合理有效的治療方法。本文總結(jié)近年來(lái)不同研究者在腦外傷動(dòng)物模型上針對(duì)認(rèn)知障礙的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法，主要包括的動(dòng)物模型有自由落體撞擊傷(Feeney's weight-dropping)模型、液壓沖擊傷(fluid percussion injury,FPI)模型、控制性皮層損傷(controlled cortical impact,CCI)模型、閉合性腦損傷(closed head injury,CHI)模型、旋轉(zhuǎn)加速損傷模型等[5]。

1 Morris水迷宮

Morris水迷宮(Morris Water Maze,MWM)是由心理學(xué)家Morris發(fā)明并用于評(píng)價(jià)海馬病變大鼠的空間記憶能力的行為學(xué)方法[6]。MWM可以用來(lái)檢測(cè)記憶和學(xué)習(xí)能力、空間參考記憶和空間工作記憶。目前MWM是國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛應(yīng)用于多種模型的認(rèn)知能力評(píng)價(jià)方法，同時(shí)它也是評(píng)價(jià)腦外傷模型認(rèn)知障礙應(yīng)用最多的行為學(xué)方法。

MWM由圓形水池、自動(dòng)攝像機(jī)及電腦分析系統(tǒng)組成。圓形水池被等分為4個(gè)象限，以水池邊緣相等分布的4個(gè)點(diǎn)作為入水點(diǎn)，站臺(tái)位于某一象限內(nèi)。測(cè)試前將水注入池中，水面高出站臺(tái)表面，使大鼠或小鼠不能見(jiàn)到站臺(tái)。加入某種不影響實(shí)驗(yàn)的物質(zhì)以使水變得不透明并將水面的顏色和動(dòng)物顏色區(qū)別開(kāi)。水溫控制恒定。實(shí)驗(yàn)在隔音、較暗的房間內(nèi)進(jìn)行，各種實(shí)驗(yàn)條件保持不變[7]。

目前有多種模型使用該方法測(cè)試認(rèn)知能力，并應(yīng)用于藥物研究中?？紤]到腦外傷模型會(huì)造成運(yùn)動(dòng)障礙，因此為了排除運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)MWM中表現(xiàn)的影響，有學(xué)者在進(jìn)行水迷宮測(cè)試之前使用神經(jīng)功能損傷評(píng)分(neurological severity scale,NSS)等對(duì)其運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)定。不同研究模型損傷程度不同以及模型的自我恢復(fù)程度不同，因此MWM顯示的腦外傷模型大鼠存在認(rèn)知障礙的時(shí)間有所不同，從損傷后1周內(nèi)到1年均有報(bào)道：CHI模型大鼠損傷后1周[8]，F(xiàn)eeney's自由落體模型大鼠傷后2周[9]，F(xiàn)PI模型大鼠損傷后1周內(nèi)到8周[10-11]，CCI模型小鼠損傷后7周[12]、大鼠損傷后1年[13]?？紤]到每個(gè)實(shí)驗(yàn)室模型及行為學(xué)

方法測(cè)試操作的不一致，不同實(shí)驗(yàn)室得出的行為學(xué)結(jié)果也可能存在一些差異。

目前經(jīng)典的MWM檢測(cè)方法主要包括定向航行實(shí)驗(yàn)、空間探索實(shí)驗(yàn)(撤臺(tái)實(shí)驗(yàn))和露臺(tái)實(shí)驗(yàn)。

1.1 定向航行實(shí)驗(yàn)

平臺(tái)固定在水面下，動(dòng)物在不同象限入水，用60 s或120 s探索平臺(tái)。每天訓(xùn)練2～5次，每天在同一時(shí)間進(jìn)行訓(xùn)練，一般連續(xù)訓(xùn)練2～5 d或更長(zhǎng)時(shí)間[8-9,11-13]。訓(xùn)練的主要目的是為了使動(dòng)物能夠憑空間記憶準(zhǔn)確定位平臺(tái)的位置。該實(shí)驗(yàn)記錄動(dòng)物到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間，即逃避潛伏期，用于評(píng)價(jià)動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶能力。

1.2 空間探索實(shí)驗(yàn)

一般在定向航行實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24 h進(jìn)行，也有學(xué)者在每天進(jìn)行完定向航行實(shí)驗(yàn)之后進(jìn)行一次空間探索實(shí)驗(yàn)[14]。實(shí)驗(yàn)時(shí)將平臺(tái)撤去，一般選擇平臺(tái)所在位置的對(duì)側(cè)象限為動(dòng)物入水點(diǎn)。動(dòng)物入水后，限時(shí)60～120 s，實(shí)時(shí)監(jiān)控記錄動(dòng)物游泳軌跡。記錄限定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域(原平臺(tái)所在位置)的次數(shù)和累計(jì)時(shí)間，以及動(dòng)物進(jìn)入目標(biāo)象限的時(shí)間等指標(biāo)，用于評(píng)價(jià)動(dòng)物的空間工作記憶。

1.3 露臺(tái)實(shí)驗(yàn)

一般在水迷宮測(cè)試之前或測(cè)試的最后進(jìn)行[10,13]。平臺(tái)露出水面，動(dòng)物入水，記錄其找到平臺(tái)的時(shí)間、游泳速度等。該指標(biāo)一般用來(lái)檢測(cè)動(dòng)物是否存在影響水迷宮中表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)而排除模型動(dòng)物因運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)測(cè)試結(jié)果造成的影響。

除了前述經(jīng)典實(shí)驗(yàn)方法外，有些學(xué)者對(duì)方法進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母牧?，包括測(cè)試時(shí)間、檢測(cè)指標(biāo)等。經(jīng)典的水迷宮測(cè)試要用將近1周時(shí)間，有些學(xué)者為了縮短測(cè)試周期而進(jìn)行改良。改良后的測(cè)試方法只需要1 d就可以完成訓(xùn)練和測(cè)試[10]。選擇不同的入水點(diǎn)，多次入水訓(xùn)練60 s，每次訓(xùn)練間有一定的間隔時(shí)間。之后可以分別進(jìn)行露臺(tái)實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)。該方法1 d內(nèi)完成，主要測(cè)試動(dòng)物的短時(shí)記憶。測(cè)試1 d后，有學(xué)者在第2天進(jìn)行反轉(zhuǎn)探索實(shí)驗(yàn)[15]，即第2天訓(xùn)練方式同第1天類(lèi)似，但平臺(tái)的位置移動(dòng)到原來(lái)位置的對(duì)側(cè)象限。記錄動(dòng)物的逃避潛伏期、探索方式(包括直線式、趨向式)等，評(píng)價(jià)動(dòng)物的認(rèn)知能力。

平臺(tái)的位置在訓(xùn)練過(guò)程中除了保持不動(dòng)之外，還可以在每次訓(xùn)練時(shí)變更其在象限中的位置。經(jīng)典的方法中，平臺(tái)固定對(duì)于動(dòng)物來(lái)說(shuō)記憶起來(lái)相對(duì)簡(jiǎn)單，而且在空間探索實(shí)驗(yàn)時(shí)動(dòng)物的探索容易受到干擾。通過(guò)移動(dòng)平臺(tái)等方式對(duì)其進(jìn)行改良，能更準(zhǔn)確地測(cè)定空間探索能力，不僅測(cè)試參考記憶能力，還測(cè)試轉(zhuǎn)換探索策略的能力。該方法在每次航行訓(xùn)練中，平臺(tái)的位置在目標(biāo)象限內(nèi)隨機(jī)變換，包括中心和水池邊緣的中間點(diǎn)、水池邊緣附近、靠近中心附近、目標(biāo)象限邊緣等。這樣在最后一次空間探索時(shí)，動(dòng)物就會(huì)在目標(biāo)象限內(nèi)尋找平臺(tái)，避免動(dòng)物在找不到平臺(tái)時(shí)放棄的情況發(fā)生[16]。測(cè)試時(shí)，每天進(jìn)行4次訓(xùn)練，連續(xù)5 d，選擇不同入水點(diǎn)，平臺(tái)位于目標(biāo)象限不同位置。記錄動(dòng)物在目標(biāo)象限的時(shí)間和找到平臺(tái)的潛伏期作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[17]。

除了改良測(cè)試方法外，有些研究者通過(guò)改良記錄數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的方法來(lái)達(dá)到自己的研究目的。例如在進(jìn)行定向航行實(shí)驗(yàn)時(shí)，連續(xù)7 d每天訓(xùn)練2次，間隔5 min。其中第1次訓(xùn)練結(jié)果反映動(dòng)物對(duì)前一天訓(xùn)練結(jié)果的記憶，即長(zhǎng)時(shí)程記憶；而第2次訓(xùn)練結(jié)果反映的是動(dòng)物對(duì)5 min前訓(xùn)練結(jié)果的記憶，即短時(shí)程記憶。通過(guò)分析不同指標(biāo)的變化，達(dá)到測(cè)試動(dòng)物不同類(lèi)型記憶能力的目的[18]。另外也有學(xué)者在進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)時(shí)，記錄一定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物在不同區(qū)域內(nèi)的時(shí)間。之后用在不同區(qū)域的時(shí)間乘以相應(yīng)區(qū)域的權(quán)重(離平臺(tái)越近，權(quán)重越大)，計(jì)算出分值用來(lái)評(píng)定記憶能力[19]。

2 物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)

物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)(Object Recognition Task,ORT)是由Ennaceur等基于大鼠對(duì)新舊物體有不同的喜好而設(shè)計(jì)，用于檢測(cè)大鼠記憶的行為學(xué)方法[20]。物體識(shí)別裝置主要由一個(gè)測(cè)試盒和兩套測(cè)試物體(各2個(gè))組成，測(cè)試物體在實(shí)驗(yàn)前經(jīng)篩選有近似的喜好程度。測(cè)試物體均足夠重，以防止動(dòng)物推動(dòng)。測(cè)試環(huán)境要求在隔音、避光的場(chǎng)所。在測(cè)試盒上方以白色光源照射使盒內(nèi)無(wú)陰影處[21]。

測(cè)試分為3個(gè)階段。①適應(yīng)期，測(cè)試第1天或前3天，每天將動(dòng)物放置到測(cè)試盒中，無(wú)測(cè)試物體，讓動(dòng)物自由探索5～60 min。每只動(dòng)物做完后要對(duì)測(cè)試盒進(jìn)行清潔和70%酒精擦拭，以去除氣味。②訓(xùn)練期，在適應(yīng)期完成24 h后，將動(dòng)物放回到測(cè)試盒中，此時(shí)盒中放置兩個(gè)相同的物體。記錄5 min內(nèi)動(dòng)物探索每個(gè)物體的時(shí)間。③測(cè)試期，在訓(xùn)練期完成1～24 h后，將動(dòng)物放回測(cè)試盒中，此時(shí)盒中放置一個(gè)舊物體一個(gè)新物體。測(cè)試5 min內(nèi)動(dòng)物探索新舊物體的時(shí)間。計(jì)算分辨指數(shù)(分辨指數(shù)=探索新物體的時(shí)間/總探索時(shí)間)。

目前有多個(gè)腦外傷模型用該方法在腦損傷后的不同時(shí)間測(cè)試動(dòng)物的認(rèn)知水平，并應(yīng)用于藥物的研究：FPI小鼠模型于傷后1周[22]，CCI小鼠模型傷后4周[23]，CHI小鼠模型于傷后1～13周[24-25]等，ORT后均顯示不同程度認(rèn)知障礙。不同實(shí)驗(yàn)室、不同的模型及損傷程度，導(dǎo)致認(rèn)知障礙出現(xiàn)的時(shí)間不一致。

3 回避實(shí)驗(yàn)

腦外傷模型涉及到包括海馬在內(nèi)的多個(gè)腦組織損傷。水迷宮實(shí)驗(yàn)主要檢測(cè)海馬相關(guān)的記憶損害，而回避實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的認(rèn)知不依賴海馬加工處理，因此也用于腦外傷模型中評(píng)價(jià)動(dòng)物的認(rèn)知功能[7]?；乇軐?shí)驗(yàn)包括被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)和主動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)。被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)主要分為避暗實(shí)驗(yàn)和跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)。其中，避暗實(shí)驗(yàn)利用大鼠或小鼠趨暗的特性。實(shí)驗(yàn)裝置分為明暗兩室，明室有燈照射，暗室底部有通電銅柵，兩室間有小門(mén)連接。訓(xùn)練時(shí)將動(dòng)物放置在明室，因其嗜暗的特性鉆入暗室，此時(shí)動(dòng)物接受電擊獲得記憶。24 h后，記錄其300 s內(nèi)進(jìn)入暗室的次數(shù)作為錯(cuò)誤次數(shù)，第1次進(jìn)入暗室的時(shí)間為步入潛伏期[26]。

另有學(xué)者使用一個(gè)分層的電腦控制的行為學(xué)方法。實(shí)驗(yàn)裝置為直徑82 cm的金屬圓臺(tái)，40 cm的透明墻，可以讓動(dòng)物觀察到房間的標(biāo)記。該實(shí)驗(yàn)選在腦外傷后1周，此時(shí)運(yùn)動(dòng)功能已經(jīng)恢復(fù)，不會(huì)影響行為學(xué)表現(xiàn)。本行為學(xué)測(cè)試包括3個(gè)任務(wù)。任務(wù)一為曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open-field test)，此時(shí)圓臺(tái)固定且不通電。

在圓臺(tái)上移動(dòng)的距離代表動(dòng)物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度及其探索能力。任務(wù)二為被動(dòng)位置回避實(shí)驗(yàn)(passive place avoidance test)，此時(shí)圓臺(tái)上有一個(gè)60°的扇形通電區(qū)域。大鼠接受4次訓(xùn)練，每次10 min，間隔10 min。記錄進(jìn)入電擊區(qū)的次數(shù)反映大鼠逃避電擊區(qū)的能力，移動(dòng)的距離反映大鼠在惡劣環(huán)境下控制活動(dòng)的能力。24 h后，大鼠接受密集的或間隔的主動(dòng)位置回避實(shí)驗(yàn)(massed or spaced active place avoidance test)，此時(shí)圓臺(tái)以1 r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，有固定的60°扇形通電區(qū)域。如果大鼠接受的是密集主動(dòng)位置回避實(shí)驗(yàn)，則需要接受6次訓(xùn)練，每次10 min，間隔10 min。記錄電擊區(qū)進(jìn)入次數(shù)反映的是海馬相關(guān)的短時(shí)記憶。如果第2天仍接受6次訓(xùn)練，則第2天的第1次訓(xùn)練結(jié)果反映的是24 h的記憶維持。如果大鼠接受的是間隔的主動(dòng)位置回避實(shí)驗(yàn)，則每天訓(xùn)練20 min，連續(xù)訓(xùn)練15 d[27-28]。

4 其他方法

比較常用的測(cè)試學(xué)習(xí)記憶能力的方法包括放射狀臂形迷宮(radial arm water maze,RAWM)、Lashley迷宮(Lashley maze)、Y型迷宮(Y maze)。

放射狀臂形迷宮為測(cè)試嚙齒類(lèi)動(dòng)物空間辨識(shí)能力的方法。提前禁食，通過(guò)在不同的臂末端放置食物，訓(xùn)練動(dòng)物在迷宮中做出正確選擇得到食物。記錄動(dòng)物進(jìn)入錯(cuò)誤臂的次數(shù)用來(lái)評(píng)價(jià)認(rèn)知能力。有研究用該方法測(cè)試，F(xiàn)PI后4 d或25 d，均顯示動(dòng)物認(rèn)知能力下降[29-30]。

Y迷宮根據(jù)動(dòng)物喜歡探索的天性來(lái)測(cè)試其認(rèn)知能力。有研究在腦外傷損傷后3 d或1個(gè)月時(shí)用該方法測(cè)試動(dòng)物認(rèn)知的變化[12,24]。

Lashley迷宮是一個(gè)相對(duì)比較復(fù)雜的迷宮，其中包括盲道和T選擇，需要經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)正確的左轉(zhuǎn)和右轉(zhuǎn)順序才能夠完成。有研究在腦外傷后1個(gè)月內(nèi)用Lashley迷宮測(cè)試腦損傷后對(duì)認(rèn)知的影響[31]。

味覺(jué)厭新實(shí)驗(yàn)(gustatory neophobia test)利用動(dòng)物在進(jìn)食時(shí)會(huì)選擇熟悉食物的特性而設(shè)計(jì)。該方法不需要任何裝置，只需要提前禁食一段時(shí)間，之后給予4種不同食物任動(dòng)物選擇，其中3種為新食物。正常動(dòng)物會(huì)選擇熟悉的食物，而腦損傷的動(dòng)物不會(huì)表現(xiàn)出對(duì)某種食物的偏好[32]。

5 展望

隨著腦外傷基礎(chǔ)研究及治療研究的不斷深入，損傷后的認(rèn)知障礙作為其主要后遺癥之一，受到越來(lái)越多的關(guān)注。測(cè)試腦損傷后認(rèn)知障礙的行為學(xué)方法，對(duì)于腦外傷的機(jī)制研究以及藥物研發(fā)必不可少。行為學(xué)方法要滿足最大程度的模擬臨床、可重復(fù)性高、簡(jiǎn)單易行等要求?，F(xiàn)在腦外傷研究中應(yīng)用比較多的行為學(xué)方法主要是已經(jīng)發(fā)展比較成熟的測(cè)試方案。但因?yàn)槟X外傷模型有其特殊性，有些經(jīng)典的測(cè)試認(rèn)知的行為學(xué)方法可能出現(xiàn)不適用的情況，需要操作者予以改良或配合使用其他行為學(xué)方法。例如腦外傷會(huì)引起感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能障礙，而很多行為學(xué)方法需要?jiǎng)游镉姓５母杏X(jué)運(yùn)動(dòng)功能，因此需要排除運(yùn)動(dòng)功能損傷對(duì)行為學(xué)測(cè)試結(jié)果的干擾。另外，不同的腦損傷模型對(duì)腦組織的損傷部位和程度不一致，類(lèi)型有彌漫性損傷和局灶性損傷，程度也有輕中重之分，適用的行為學(xué)方法以及最佳的測(cè)定時(shí)間可能都不一致。因此未來(lái)需要建立一種適用于測(cè)試腦外傷后認(rèn)知障礙的行為學(xué)方法，除了能最大程度模擬臨床外，還能夠避免損傷后運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)測(cè)試的影響，而且對(duì)于不同的損傷模型有相應(yīng)的測(cè)試方法等。

[1]Maas AI,Stocchetti N,Bullock R.Moderate and severe traumatic brain injury in adults[J].Lancet Neurol,2008,7(8): 728-741.

[2]Riggio S.Traumatic brain injury and its neurobehavioral sequelae[J].Neurol Clin,2011,29(1):35-47.

[3]Rabinowitz AR,Levin HS.Cognitive sequelae of traumatic brain injury[J].Psychiatr Clin NorthAm,2014,37(1):1-11.

[4]Sivanandam TM,Thakur MK.Traumatic brain injury:A risk factor for Alzheimer's disease[J].Neurosci Biobehav Rev, 2012,36(5):1376-1381.

[5]王娜,李林.創(chuàng)傷性腦損傷動(dòng)物模型的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2009,15(10):905-907.

[6]Morris R.Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat[J].J Neurosci Methods,1984,11 (1):47-60.

[7]Fujimoto ST,Longhi L,Saatman KE,et al.Motor and cognitive function evaluation following experimental traumatic brain injury[J].Neurosci Biobehav Rev,2004,28(4):365-378.

[8]Sikoglu EM,Heffernan ME,Tam K,et al.Enhancement in cognitive function recovery by granulocyte-colony stimulating factor in a rodent model of traumatic brain injury[J].Behav Brain Res,2014,259:354-356.

[9]Si D,Wang H,Wang Q,et al.Progesterone treatment improves cognitive outcome following experimental traumatic brain injury in rats[J].Neurosci Lett,2013,553:18-23.

[10]Sanders MJ,Dietrich WD,Green EJ.Cognitive function following traumatic brain injury:effects of injury severity and recovery period in a parasagittal fluid-percussive injury model[J].J Neurotrauma,1999,16(10):915-925.

[11]Hou Z,Luo W,Sun X,et al.Hydrogen-rich saline protects against oxidative damage and cognitive deficits after mild traumatic brain injury[J].Brain Res Bull,2012,88(6):560-565.

[12]Watanabe J,Shetty AK,Hattiangady B,et al.Administration of TSG-6 improves memory after traumatic brain injury in mice[J].Neurobiol Dis,2013,59:86-99.

[13]Dixon CE,Kochanek PM,Yan HQ,et al.One-year study of spatial memory performance,brain morphology,and cholinergic markers after moderate controlled cortical impact in rats[J].J Neurotrauma,1999,16(2):109-122.

[14]Schmidt RH,Scholten KJ,Maughan PH.Time course for recovery of water maze performance and central cholinergic in-

nervation after fluid percussion injury[J].J Neurotrauma, 1999,16(12):1139-1147.

[15]Shultz SR,Bao F,Omana V,et al.Repeated mild lateral fluid percussion brain injury in the rat causes cumulative long-term behavioral impairments,neuroinflammation,and cortical loss in an animal model of repeated concussion[J].J Neurotrauma, 2012,29(2):281-294.

[16]Choi SH,Woodlee MT,Hong JJ,et al.A simple modification of the water maze test to enhance daily detection of spatial memory in rats and mice[J].J Neurosci Methods,2006,156 (1-2):182-193.

[17]Ning R,Xiong Y,Mahmood A,et al.Erythropoietin promotes neurovascular remodeling and long-term functional recovery in rats following traumatic brain injury[J].Brain Res,2011, 1384:140-150.

[18]Tang H,Hua F,Wang J,et al.Progesterone and vitamin D:Improvement after traumatic brain injury in middle-aged rats[J]. Horm Behav,2013,64(3):527-538.

[19]Hicks RR,Smith DH,Lowenstein DH,et al.Mild experimental brain injury in the rat induces cognitive deficits associated with regional neuronal loss in the hippocampus[J].J Neurotrauma,1993,10(4):405-414.

[20]Ennaceur A,Delacour J.A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1:Behavioral data[J].Behav Brain Res,1988,31(1):47-59.

[21]宋廣青,孫秀萍,劉新民.大鼠物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)方法綜述[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(7):55-60.

[22]Ferreira AP,Rodrigues FS,Della-Pace ID,et al.The effect of NADPH-oxidase inhibitor apocynin on cognitive impairment induced by moderate lateral fluid percussion injury:Role of inflammatory and oxidative brain damage[J].Neurochem Int, 2013,63(6):583-593.

[23]Han X,Tong J,Zhang J,et al.Imipramine treatment improves cognitive outcome associated with enhanced hippocampal neurogenesis after traumatic brain injury in mice[J].J Neurotrauma,2011,28(6):995-1007.

[24]Dachir S,Shabashov D,Trembovler V,et al.Inosine improves functional recovery after experimental traumatic brain injury[J].Brain Res,2014,1555:78-88.

[25]Siopi E,Llufriu-Daben G,Fanucchi F,et al.Evaluation of late cognitive impairment and anxiety states following traumatic brain injury in mice:the effect of minocycline[J].Neurosci Lett,2012,511(2):110-115.

[26]Yamaguchi T,Ozawa Y,Suzuki M,et al.Indeloxazine hydrochloride improves impairment of passive avoidance performance after fluid percussion brain injury in rats[J].Neuropharmacology,1996,35(3):329-336.

[27]Abdel Baki SG,Kao HY,Kelemen E,et al.Ahierarchy of neurobehavioral tasks discriminates between mild and moderate brain injury in rats[J].Brain Res,2009,1280:98-106.

[28]Abdel Baki SG,Schwab B,Haber M,et al.Minocycline synergizes with N-acetylcysteine and improves cognition and memory following traumatic brain injury in rats[J].PLoS One,2010, 5(8):e12490.

[29]Lyeth BG,Jenkins LW,Hamm RJ,et al.Prolonged memory impairment in the absence of hippocampal cell death following traumatic brain injury in the rat[J].Brain Res,1990,526(2): 249-258.

[30]Corser-Jensen CE,Goodell DJ,Freund RK,et al.Blocking leukotriene synthesis attenuates the pathophysiology of traumatic brain injury and associated cognitive deficits[J].Exp Neurol,2014,256:7-16.

[31]Piot-Grosjean O,Wahl F,Gobbo O,et al.Assessment of sensorimotor and cognitive deficits induced by a moderate traumatic injury in the right parietal cortex of the rat[J].Neurobiol Dis, 2001,8(6):1082-1093.

[32]Hamm RJ,Pike BR,Phillips LL,et al.Impaired gustatory neophobia following traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,1995,12(3):307-314.

Advance in Cognitive Behavior Assessment for Traumatic Brain Injury Animal Models(review)

MA Deng-lei,ZHANG Lan,LI Lin. Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University;Beijing Academy for Brain Disorders,Beijing 100053,China

Cognitive dysfunction is common after traumatic brain injury(TBI).TBI animal models and cognitive behavior assessments are commonly used in the mechanism and pharmacology researches.This article reviewed the advance of methods of cognitive behavior assessment on TBI animal models.

traumatic brain injury;animal models;cognitive dysfunction;behavior assessment;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.017

R651.1

A

1006-9771(2015)01-0065-04

2014-11-13

2014-12-01)

1.國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81273498)；2.北京市科技專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目(No.Z131102002813066)。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100053。作者簡(jiǎn)介：馬登磊(1988-)，男，漢族，河北邢臺(tái)市人，博士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。通訊作者：李林，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。E-mail:linli97@hotmail.com。