生長激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用①

孫曉靜，張皓,2

生長激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用①

孫曉靜1，張皓1,2

生長激素的生理作用主要是促進(jìn)物質(zhì)代謝與生長發(fā)育。研究表明，生長激素對(duì)機(jī)體各器官和各組織均有影響，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)過程中，生長激素也起到了一定的作用。本文總結(jié)生長激素治療常見神經(jīng)系統(tǒng)疾時(shí)所起的作用以及可能的機(jī)制。

生長激素；神經(jīng)再生；神經(jīng)保護(hù)；神經(jīng)修復(fù)；綜述

[本文著錄格式]孫曉靜，張皓.生長激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(1):54-57.

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生長激素(growth hormone,GH)是由腦垂體前葉嗜酸性顆粒的生長激素分泌細(xì)胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素，其分泌具有波動(dòng)性，夜間變化幅度最大，青春期分泌最旺盛，隨后逐漸減少。它肯定的作用是促進(jìn)生長發(fā)育和影響代謝。最近發(fā)現(xiàn)，生長激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有較廣泛的生理作用，特別是在神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)方面有比較肯定的作用。

1 生長激素與神經(jīng)再生和神經(jīng)發(fā)育

生長激素是一種多向性激素，從胚胎發(fā)育期到成年期，可以在多個(gè)系統(tǒng)發(fā)揮作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明，生長激素參與大腦神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及功能整合的過程；大量證據(jù)表明，生長激素可以刺激神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的再生，以及髓鞘的生成和樹突多樣化的形成[1]。

生長激素在神經(jīng)發(fā)育過程中的調(diào)節(jié)作用是通過多種機(jī)制完成的，包括對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞和新生神經(jīng)元的增殖、分化、轉(zhuǎn)移的調(diào)控。Lyuh等的體外研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)雜交細(xì)胞在一定的生長激素濃度中培養(yǎng)時(shí)處于增殖狀態(tài)，高于此范圍，神經(jīng)雜交細(xì)胞就會(huì)處于分化狀態(tài)[2]。

生長激素還能調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的存活、轉(zhuǎn)移和凋亡。Martinez-Moreno等的研究表明，生長激素抑制神經(jīng)干細(xì)胞凋亡可能與生長激素釋放激素的水平有關(guān)[3]。盡管最近有研究表明生長激素對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用，但作用機(jī)制仍不明確。Pathipati等發(fā)現(xiàn)，生長激素和催乳素均可促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，尤其是在高濃度時(shí)作用更明顯，并且發(fā)現(xiàn)生長激素是通過催乳素受體進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而不是通過本身受體來促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的遷移[4]。

成年時(shí)期，生長激素對(duì)大腦的功能仍有重要作用。有記錄表明，生長激素對(duì)某些動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)、攝食行為和睡眠有一定作用[5]。生長激素的這些作用主要與大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。除此之外，生長激素還能夠提高人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能[6]。Srimontri等在大鼠海馬內(nèi)注射重組人生長激素后，發(fā)現(xiàn)快反應(yīng)基因Arc、Nr4a1和Npas4 mRNAs的表達(dá)發(fā)生變化，而這種變化與大鼠的探索行為和自發(fā)運(yùn)動(dòng)具有相關(guān)性[7]。

生長激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些作用可通過提高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達(dá)完成。生

長激素通過肝臟內(nèi)生長激素受體促進(jìn)肝臟IGF-1的合成釋放，在正常腦組織中存在生長激素和IGF-1以及它們的受體。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，血液中來自肝臟的IGF-1可以穿過血腦屏障與腦內(nèi)各處的IGF-1受體結(jié)合而發(fā)揮作用[8]。越來越多的證據(jù)表明，生長激素也可通過直接作用于神經(jīng)元而發(fā)揮作用。生長激素受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，生長激素可根據(jù)其理化性質(zhì)通過血腦屏障，直接作用于其受體而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9]。

2 缺血缺氧性腦病

缺血缺氧性腦病是指因大腦缺血缺氧造成腦損害和由此引發(fā)的一系列神經(jīng)精神癥狀。目前傾向于認(rèn)為，它的發(fā)生是多環(huán)節(jié)、多損傷因素相互作用的結(jié)果，最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的炎癥性壞死和凋亡，從而繼發(fā)性引起神經(jīng)系統(tǒng)功能性障礙。

雖然不同原因(年齡、缺血缺氧程度等)導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀可能不同，但大多會(huì)伴有癲癇、感覺功能障礙、認(rèn)知功能障礙、情感障礙和行為障礙[10]。由宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息缺氧引起的缺血缺氧性腦病常見的后遺癥有腦性癱瘓、腦積水、智力低下、癲癇。

在缺氧條件下，大腦產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)性因子可作為一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，減少神經(jīng)元的損傷。一些研究表明，生長激素治療對(duì)缺血缺氧性腦病具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。缺血缺氧性腦病缺血半暗帶周圍不僅神經(jīng)營養(yǎng)性因子和神經(jīng)保護(hù)性因子被激活，生長激素和生長激素受體表達(dá)也明顯增高，提示生長激素和神經(jīng)保護(hù)有密切聯(lián)系。Li等在研究睡眠呼吸障礙動(dòng)物模型導(dǎo)致的缺氧性腦損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)，生長激素治療可減少缺氧引起的神經(jīng)元損傷以及相關(guān)的認(rèn)知功能障礙[12]。

有研究表明，生長激素和IGF-1對(duì)新生兒期缺氧缺血性腦損傷具有中等程度的保護(hù)作用。將生長激素注入缺氧缺血性腦損傷后的鼠腦中，可發(fā)現(xiàn)腦損傷的面積較對(duì)照組明顯縮小，程度也較對(duì)照組明顯降低[13]。生長激素的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與局部誘導(dǎo)IGF-1的產(chǎn)生有關(guān)。Shin等將生長激素直接注入缺氧缺血性腦損傷小鼠的腦室內(nèi)，發(fā)現(xiàn)生長激素可通過減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡而促進(jìn)小鼠的恢復(fù)[14]。Alba-Betancourt等將15 d的雞胚胎放在缺氧環(huán)境中24 h，發(fā)現(xiàn)大腦和小腦內(nèi)生長激素水平均增加；給予外源性生長激素后，Bcl-2表達(dá)增多，caspase-3表達(dá)降低，說明細(xì)胞活性增加，而細(xì)胞凋亡的比例降低[15]。

除了神經(jīng)保護(hù)作用，生長激素還能夠促進(jìn)缺血缺氧性腦病后的神經(jīng)再生過程。大量的研究表明，缺血缺氧性腦病發(fā)生后，大腦的神經(jīng)再生能力增強(qiáng)，神經(jīng)干細(xì)胞可遷徙到受損區(qū)域替代受損的細(xì)胞。這個(gè)過程受某些神經(jīng)營養(yǎng)性生長因子調(diào)節(jié)。有研究表明，這些因子在生長激素治療后表達(dá)量增加，從而提高大腦的神經(jīng)再生能力。Li等發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低氧狀態(tài)可導(dǎo)致生長激素mRNA和蛋白以及IGF-1表達(dá)增加，而生長激素治療可改善間斷低氧導(dǎo)致的海馬損傷和相關(guān)的認(rèn)知障礙，其可能與生長激素水平增加促進(jìn)神經(jīng)再生有關(guān)[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧性腦病引起的腦癱兒童身高增長很慢，最終導(dǎo)致身高低于正常，但是腦癱兒童的生長激素分泌能力是否受損仍不明確[16]。基于此，生長激素被用于腦癱患者以促進(jìn)其身高增長。有研究表明，在給予腦癱和生長激素缺乏癥兒童生長激素治療與適當(dāng)?shù)闹w康復(fù)訓(xùn)練后，他們的一些運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能得到較明顯改善[17]。因此生長激素治療可能對(duì)腦癱兒童具有改善認(rèn)知的作用。

3 腦卒中

目前，腦卒中是造成全世界成人致死率和致殘率的主要原因之一。盡管腦卒中普遍存在，有效的治療措施卻很少。腦卒中患者通常有肢體功能障礙和感覺障礙。Yamashita等發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷膫?cè)腦室室管膜下區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)干細(xì)胞的能力增強(qiáng)，這種能力可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，產(chǎn)生的神經(jīng)干細(xì)胞遷徙到病灶部位，起到神經(jīng)修復(fù)作用[18]。因此，針對(duì)腦卒中患者，可通過促進(jìn)大腦的神經(jīng)再生來改善預(yù)后。劉海濤等研究重組人生長激素治療缺血再灌注損傷大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，損傷部位的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡顯著減少，nestin蛋白顯著增加[19]。說明生長激素不僅能促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，還能減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。Pathipati等制作腦卒中動(dòng)物模型后4 d開始予生長激素治療，生長激素直接微量泵入側(cè)腦室并持續(xù)6周，結(jié)果表明，生長激素治療能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并且改善動(dòng)物的空間記憶能力[20]。初步研究表明，生長激素對(duì)腦卒中患者確有一定的效果。完全性腦卒中患者在最佳康復(fù)時(shí)期，生長激素治療能夠提高患者巴氏指數(shù)，降低肌肉疲勞，抑制肌肉纖維數(shù)量的減少[21]。

4 腦外傷

腦外傷是35歲以下青年人死亡及致殘的主要因素。腦外傷可以導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙以及記憶、執(zhí)行功能下降等認(rèn)知性障礙。目前對(duì)腦外傷所造成的損傷還沒有有效的療法，大部分治療措施都是針對(duì)腦外傷急性期的神經(jīng)保護(hù)性治療，對(duì)于慢性期腦外傷患者的治療并不是很有效。

有研究發(fā)現(xiàn)，重度腦外傷患者急性期時(shí)可出現(xiàn)生長激素一過性增高，中重度腦外傷患者傷后3～7 d常表現(xiàn)為垂體激素水平升高，而傷后2周激素水平會(huì)降至正常，甚至低于正常；在慢性期內(nèi)最易出現(xiàn)不同程度生長激素缺乏[22]。目前大量的實(shí)驗(yàn)研究旨在探討生長激素對(duì)腦外傷并發(fā)生長激素缺乏癥患者的效果。一些患者經(jīng)過生長激素替代治療后的確出現(xiàn)一些好的效果，包括營養(yǎng)代謝、生活質(zhì)量評(píng)分以及認(rèn)知功能的改善；這些患者也出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)功能及肌肉力量的提高[23]。生長激素和肢體訓(xùn)練聯(lián)合治療后，效果更明顯。

雖然大部分腦外傷患者出現(xiàn)生長激素缺乏的現(xiàn)象，但生長激素缺乏是否是開始使用生長激素替代治療的強(qiáng)制性指標(biāo)仍有待研究。生長激素缺乏和腦外傷所導(dǎo)致的功能障礙之間的關(guān)聯(lián)并沒有完全確定。雖然一些研究顯示，生長激素缺乏的患者有

輕微認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)，但另一組研究顯示，腦外傷的成年患者中，生長激素缺乏和認(rèn)知功能障礙并沒有相關(guān)性[24]。生長激素缺乏可能僅僅是腦外傷引起的后果之一，而不是腦外傷導(dǎo)致功能障礙的主要因素。Heredia等研究顯示，額葉皮質(zhì)嚴(yán)重受損但不存在生長激素缺乏癥的大鼠模型，早期應(yīng)用生長激素治療后，能夠明顯改善運(yùn)動(dòng)功能[25]。Lavrnja等研究大鼠大腦皮層損傷后損傷部位的生長激素受體表達(dá)，發(fā)現(xiàn)垂體內(nèi)生長激素含量變化與受損皮層生長激素受體表達(dá)具有相關(guān)性，受損皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖過程和生長激素受體表達(dá)增多可能有關(guān)[26]，這些研究表明，盡管腦外傷后出現(xiàn)生長激素缺乏的患者是生長激素替代治療的首選，但是無論是否存在生長激素缺乏，生長激素治療對(duì)患者均有一定的效果[27]。

5 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性。目前沒有有效的治療方法，神經(jīng)元變性導(dǎo)致大部分患者最終死亡。2/3的ALS患者存在生長激素缺乏[28]。目前一些臨床實(shí)驗(yàn)調(diào)查生長激素或IGF-1治療是否對(duì)ASL存在一定作用[29]，但這些研究表明，生長激素或IGF-1對(duì)ASL導(dǎo)致的肢體功能障礙或患者生存率無任何作用。值得注意的是，生長激素被證明在第1個(gè)月能夠提高肌肉力量和改善一些臨床癥狀，但這種作用并沒有在所有治療組中出現(xiàn)。這些研究表明，生長激素目前還不能作為ALS藥物治療的一個(gè)選擇。針對(duì)一些ALS患者為什么對(duì)生長激素治療有反應(yīng)還需要做進(jìn)一步研究。

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是另一個(gè)神經(jīng)退行性疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性選擇性腦區(qū)神經(jīng)元缺失，與認(rèn)知功能惡化有關(guān)。因?yàn)锳D是一種與年齡相關(guān)的疾病，隨著人類平均壽命提高，這種疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)也在增加，并成為一個(gè)醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。生長激素治療已經(jīng)在AD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，外源性生長激素治療能夠明顯降低AD動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶減退的程度[30]。雖然這些作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，但似乎仍是通過其神經(jīng)保護(hù)作用。AD初期應(yīng)用生長激素進(jìn)行治療效果會(huì)更明顯。

此外，有研究表明，腦腫瘤術(shù)后的放射治療易引起生長激素缺乏和增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率，但Patterson等對(duì)12,098個(gè)腦腫瘤術(shù)后幸存的5歲兒童進(jìn)行回訪統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)生長激素治療和神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤的發(fā)生率并無相關(guān)性[31]。

綜上所述，生長激素在治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，的確具有一定作用，但仍需要更深入的研究。雖然基礎(chǔ)研究為生長激素在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)的積極影響提供了一些證據(jù)，尤其是生長激素治療與其他方法(藥物、物理、認(rèn)知治療)結(jié)合后的顯著作用，但臨床研究方面仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和更深入地研究其具體機(jī)制。

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Role of Growth Hormone in Treatment for Neural Diseases(review)

SUN Xiao-jing,ZHANG Hao.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Department of Neurological Rehabilitation,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing100068,China

Growth hormone mainly promotes metabolism,and growth and development,and works for all organs and organizations. Some studies have found that growth hormone also played a role in the neurogenesis and neural repair after neural diseases.This paper summarized the role of growth hormone in the treatment for some neural diseases and the possible mechanisms.

growth hormone;neurogenesis;neuroprotection;neural repair;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.014

R741

A

1006-9771(2015)01-0054-04

2014-02-10

2014-06-30)

中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(No.2012CZ-5；No.2011CZ-6)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，北京市100068。作者簡(jiǎn)介：孫曉靜(1988-)，女，北京市人，碩士研究生，主要研究方向：生長激素和腦外傷。通訊作者：張皓。E-mail:zh1665@163.com。