斑馬魚模型在藥物非臨床毒代動力學(xué)研究中的應(yīng)用

趙琪，汪溪潔，馬璟

（中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院國家上海新藥安全評價研究中心，上海201203）

斑馬魚模型在藥物非臨床毒代動力學(xué)研究中的應(yīng)用

趙琪，汪溪潔，馬璟

（中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院國家上海新藥安全評價研究中心，上海201203）

斑馬魚是一種簡單的生物實驗動物，擁有和哺乳動物相似的生物結(jié)構(gòu)與生理功能。斑馬魚模型在藥物毒代動力學(xué)的研究應(yīng)用前景十分廣闊，采用斑馬魚模型研究藥物在體吸收、分布和代謝過程，能夠減少實驗研究的假陰性或假陽性結(jié)果，提高實驗準(zhǔn)確性；采用斑馬魚模型進(jìn)行一般毒理學(xué)實驗的毒代動力學(xué)研究，有助于一般毒理學(xué)實驗研究的劑量選擇和靶器官確定；采用斑馬魚模型進(jìn)行生殖與發(fā)育毒性實驗的毒代動力學(xué)研究，可以提高生殖與發(fā)育毒性實驗的預(yù)測性。本文主要就以上幾個方面對藥物在斑馬魚體內(nèi)的吸收、分布和代謝過程以及該模型在藥物非臨床毒代動力學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行論述。

斑馬魚；藥物；毒代動力學(xué)

擔(dān)尼系斑馬魚（Danio rerio；zebrafish）是輻鰭亞綱（Actinopterygii）鯉科（Cyprinidae）短擔(dān)尼魚屬（Brachy danio）的一種熱帶淡水魚［1］。1981年Streisinger等［2］首次采用斑馬魚進(jìn)行實驗研究，建立了斑馬魚體外受精技術(shù)和單倍體誘導(dǎo)技術(shù)等實驗技術(shù)。之后Kimmel等［3］對斑馬魚的胚胎發(fā)育過程進(jìn)行了研究，這些工作為斑馬魚作為脊椎動物模式生物應(yīng)用與實驗研究奠定了基礎(chǔ)。1996年，Nusslein-Volhard［4］使用斑馬魚進(jìn)行了大規(guī)模的誘變篩選。斑馬魚模型最初因其胚胎適用于水體毒素的毒性評價而得到毒理學(xué)的關(guān)注，之后被廣泛應(yīng)用于心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性及發(fā)育毒性實驗研究。隨著斑馬魚模型在新藥篩選中的不斷應(yīng)用，藥物在斑馬魚體內(nèi)靶器官濃度的測定及其體內(nèi)代謝過程越來越重要。本文主要就藥物在斑馬魚體內(nèi)的吸收、分布和代謝過程以及該模型在藥物非臨床毒代動力學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 斑馬魚生物特征

斑馬魚作為一種理想的生物模型，具有體型小、繁殖快、易于飼養(yǎng)等特點。成年斑馬魚體長僅4～5 cm，3 L大的魚缸可養(yǎng)殖20～30尾成魚［5］，可在有限的空間內(nèi)養(yǎng)殖相當(dāng)大的群體，保證樣品供應(yīng)。斑馬魚飼養(yǎng)成本僅為嚙齒動物的0.11%～1%［5］，與哺乳動物實驗相比，實驗費用低、周期短、所用化合物量少。斑馬魚模型比哺乳動物模型簡單，但其生物結(jié)構(gòu)和生理功能與哺乳動物高度相似，且基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其基因與人類基因87%相似［6］。同時大量的研究證實，斑馬魚對包括酶誘導(dǎo)和氧化應(yīng)激反應(yīng)在內(nèi)的毒性反應(yīng)機(jī)制與哺乳動物驚人地相似［7］，適合用于毒代動力學(xué)研究。

2 藥物在斑馬魚體內(nèi)的吸收、分布及代謝過程

2.1 吸收

斑馬魚模型實驗研究常采用水暴露給藥，化合物經(jīng)胃腸道系統(tǒng)吸收以及皮膚和魚鰓的被動擴(kuò)散進(jìn)入斑馬魚體內(nèi)?；衔镌诓煌M織器官中的吸收程度影響對化合物毒性的評價，藥物可能會因為吸收不良或過量吸收導(dǎo)致假陰性或假陽性結(jié)果。在斑馬魚發(fā)育的前5 d，包括生命早期階段，受精后24 h（24 h post fertilization，24 hpf），對生物樣品進(jìn)行重復(fù)測定，可整體分析斑馬魚胚胎的吸收動力學(xué)［8］。Berghmansa等［9］研究了9種藥物在斑馬魚的吸收情況，發(fā)現(xiàn)極性大的藥物易吸收進(jìn)入斑馬魚體內(nèi)。給藥后，極性較大的氯丙嗪、西沙比利和維拉帕米等藥物在斑馬魚體內(nèi)的濃度明顯高于煙堿、阿司匹林、莫西沙星、異丙腎上腺素和克羅卡林等極性較小的藥物。因此，研究藥物在斑馬魚體內(nèi)的吸收可以減少實驗假陰性或假陽性結(jié)果。例如，哺乳動物實驗發(fā)現(xiàn)，紅霉素和D-索他洛爾可導(dǎo)致QT間期延長，但受精后3 d（3 days post fertilization，3 dpf）的斑馬魚幼體給予這兩種藥物后，未檢測到其心率有顯著性變化。生物分析研究顯示，這兩種藥物在斑馬魚體內(nèi)的吸收量僅為每幼體0.53和0.02 ng［10］，可以判定該結(jié)果為假陰性結(jié)果，需對這兩種藥物的心臟毒性做進(jìn)一步研究。

2.2 分布與蓄積

藥物在斑馬魚體內(nèi)的分布和蓄積可以通過使用放射性標(biāo)記化合物和定量全身放射自顯影技術(shù)進(jìn)行測定［11］?；衔镌诎唏R魚體內(nèi)的分布與蓄積與在哺乳動物體內(nèi)的分布與蓄積相似。研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚體內(nèi)存在胎盤屏障，乙醇能夠在胎盤絨毛蓄積，但很難進(jìn)入胚胎［12］。此外，斑馬魚在3～8 dpf形成血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），比如，在哺乳動物BBB滲透性差的丁溴東莨菪堿和氯雷他定，其在斑馬魚幼體頭部的濃度明顯低于其在斑馬魚幼體軀干部的濃度；可以跨越哺乳動物BBB的苯海拉明、氟哌啶醇和東莨菪堿在斑馬魚幼體的頭部和身體均勻分布［13］。斑馬魚胚胎發(fā)育階段出現(xiàn)的卵黃與身體的其余部分相比富含脂質(zhì)，疏水化合物可能會成倍地富集在此處，從而影響其在斑馬魚體內(nèi)的分布與蓄積，導(dǎo)致過高估計誘導(dǎo)器官毒性所需要的有效濃度，故應(yīng)該測試去除卵黃是否會改變分析結(jié)果［14］。

2.3 代謝

藥物的代謝產(chǎn)物也可以導(dǎo)致毒性的產(chǎn)生，了解化合物在斑馬魚的體內(nèi)代謝對準(zhǔn)確評價藥物毒性具有重要意義。采用斑馬魚代替哺乳動物進(jìn)行代謝研究，可以減少動物使用量，降低研發(fā)成本。斑馬魚體內(nèi)能夠發(fā)生與人類似的代謝，利于實驗結(jié)果外推，可為臨床實驗研究提供參考。研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚可以進(jìn)行Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)［15］。

2.3.1 斑馬魚Ⅰ相代謝反應(yīng)

斑馬魚的Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化，N-去甲基化，O-去甲基化和N-脫烷基化等。不同種屬的細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）同工酶的組成會導(dǎo)致藥物在不同種屬動物和人體的代謝不同，與藥物代謝相關(guān)的CYP酶主要為CYP1，CYP2和CYP3家族。斑馬魚具有人CYP1A1，CYP1B1，CYP2和CYP3A等亞型的同工酶。分析斑馬魚CYP1家族基因序列發(fā)現(xiàn)，斑馬魚Cyp1A的外顯子結(jié)構(gòu)與人類CYP1A1和CYP1A2相似，其Cyp1B1結(jié)構(gòu)與人類CYP1B1也非常相似［16］。說明斑馬魚CYP1家族與人CYP1家族部分基因具有同源性。Alderton等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，非那西丁在斑馬魚體內(nèi)代謝為對乙酰氨基酚，證實了斑馬魚體內(nèi)存在人CYP1A2同工酶。斑馬魚CYP2家族基因序列分析研究表明，斑馬魚Cyp2R1和Cyp2U1與人類CYP2直系同源［16］。研究發(fā)現(xiàn)，右美沙芬和布洛芬在斑馬魚體內(nèi)分別代謝為右啡烷和羥基布洛芬，證實了斑馬魚體內(nèi)存在人CYP2D6和2C8/9同工酶［15，17］。哺乳動物肝和小腸中的CYP蛋白大部分是CYP3A，它們參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的廣泛代謝，對于終止類固醇激素有重要作用。Tseng等［18］已證明斑馬魚體內(nèi)的Cyp3A65與人類CYP3A亞族同源。斑馬魚幼體的肝在72 hpf完全形成并發(fā)揮作用，Cyp3A65分別于72 hpf和84 hpf在肝和腸中表達(dá)。斑馬魚給予地塞米松和利福平后，前腸部的Cyp3A65轉(zhuǎn)錄增加，這與地塞米松和利福平對人體CYP3A作用相似。

2.3.2 斑馬魚Ⅱ相代謝反應(yīng)

斑馬魚的Ⅱ相代謝反應(yīng)主要包括硫酸化和葡萄糖醛酸化，其中葡萄糖醛酸化反應(yīng)是最主要的Ⅱ相代謝反應(yīng)，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（glucuronyltransferase，UGT）為其主要催化酶。Hu等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊異黃酮在斑馬魚體內(nèi)的Ⅱ相反應(yīng)代謝物與其在哺乳動物體內(nèi)的Ⅱ相反應(yīng)代謝物相同，表明斑馬魚體內(nèi)存在人Ⅱ相代謝反應(yīng)同工酶。研究人員發(fā)現(xiàn)并克隆了斑馬魚UGT的所有組成成分，發(fā)現(xiàn)斑馬魚有45個Ugt基因，分別為Ugt1，Ugt2和Ugt5家族，其中Ugt1和Ugt2基因和人類UGT1和UGT2基因的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)［20］。Jones等［21］發(fā)現(xiàn)，給藥（多氯聯(lián)苯混合物后斑馬魚Ugt1A1基因表達(dá)上調(diào)，與人類UGT1A1反應(yīng)一致，該結(jié)果進(jìn)一步支持斑馬魚Ugt1A1與人類UGT1A1具有同源性。

3 斑馬魚模型在毒代動力學(xué)的應(yīng)用

斑馬魚模型現(xiàn)已在新藥安全性評價研究中廣泛應(yīng)用，開展斑馬魚毒代動力學(xué)研究有助于加強(qiáng)該物種體內(nèi)外實驗研究的發(fā)展和規(guī)范。在斑馬魚毒代動力學(xué)研究中，通常采用氣質(zhì)譜聯(lián)用儀分析非極性化合物，液質(zhì)聯(lián)用儀分析極性化合物。

3.1 一般毒理學(xué)實驗的毒代動力學(xué)研究

2013年，經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）頒布了斑馬魚胚胎急性毒性實驗指導(dǎo)原則，其中規(guī)定斑馬魚胚胎急性毒性實驗主要評價斑馬魚胚胎接觸化合物96 h后產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)［22］。在急性毒性實驗中對斑馬魚進(jìn)行毒代動力學(xué)研究，有助于實驗劑量選擇和靶器官的確定，可以為后續(xù)實驗提供參考數(shù)據(jù)。最近Brox等［23］采用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用的方法對26種極性藥物進(jìn)行了急性毒性毒代動力學(xué)研究，他們同時報道了化合物在斑馬魚體內(nèi)的3種不同的濃度-暴露時間曲線：斑馬魚接觸氯貝酸后隨時間增加體內(nèi)濃度不斷增加；斑馬魚接觸賽克津24 h后體內(nèi)濃度即達(dá)穩(wěn)態(tài)；斑馬魚接觸苯佐卡因24 h內(nèi)體內(nèi)濃度迅速增加隨后逐漸減小。該研究為人們提供了大量的斑馬魚分析資料，極大地促進(jìn)了斑馬魚毒代動力學(xué)研究。

OECD先后制訂了魚類14 d長期毒性實驗和21 d魚類內(nèi)分泌活性物質(zhì)檢測實驗的實驗方法［24-25］，為進(jìn)行斑馬魚重復(fù)給藥毒性實驗的毒代動力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。目前尚無研究機(jī)構(gòu)對斑馬魚在重復(fù)給藥毒性實驗中的毒代動力學(xué)研究進(jìn)行驗證，隨著斑馬魚模型在藥物安全性評價研究的不斷深入，該研究將會成為斑馬魚毒代動力學(xué)研究的新熱點。

3.2 生殖與發(fā)育毒性實驗的毒代動力學(xué)研究

目前，藥物的生殖與發(fā)育毒性實驗研究常采用懷孕大鼠或兔做實驗?zāi)Ｐ?，動物消耗量大，實驗成本較高。體外生殖與發(fā)育毒性實驗的臨床預(yù)測性較差，雖然可以采用多種體外實驗進(jìn)行聯(lián)合評價提高其臨床預(yù)測性，但實驗設(shè)計較為復(fù)雜，不利于操作。因此，許多研究人員開始使用斑馬魚模型進(jìn)行生殖與發(fā)育毒性研究。斑馬魚的胚胎較小，母體外發(fā)育，發(fā)育時間短，采用該模型進(jìn)行實驗研究，操作簡單，實驗結(jié)果預(yù)測性較高。Hill等［26］對90種化合物進(jìn)行斑馬魚發(fā)育毒性驗證的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物實驗中出現(xiàn)陽性結(jié)果的多數(shù)化合物，在斑馬魚實驗中得到相同結(jié)果，結(jié)合生物分析結(jié)果，斑馬魚實驗對所有化合物的總體預(yù)測性可達(dá)到為89%。Piersma等［27］對12種具有不同毒性作用機(jī)制的生殖毒性化合物進(jìn)行了毒代動力學(xué)研究，其結(jié)果進(jìn)一步支持了12種化合物的毒性效應(yīng)實驗，補(bǔ)充了毒理學(xué)研究中的一塊空白，為其致毒機(jī)制研究提供了科學(xué)依據(jù)。而且他們提出在將來的實驗研究中，毒代動力學(xué)研究可能會重新定義體外實驗陽性結(jié)果的取舍。

近年來，國內(nèi)斑馬魚模型在藥物生殖與發(fā)育毒性的研究發(fā)展非常迅速。Chang等［28-29］建立了斑馬魚胚胎發(fā)育毒性模型評價方法，并采用已知胚胎毒性的9種化合物對該方法進(jìn)行驗證。結(jié)果顯示，對乙酰氨基酚、甲硫咪唑、吲哚美辛、5-氟尿嘧啶及甲氨蝶呤，均呈現(xiàn)不同程度的致畸情況，表現(xiàn)為陽性結(jié)果，而抗壞血酸、異煙肼、青霉素G及糖精表現(xiàn)為陰性結(jié)果。實驗結(jié)果與傳統(tǒng)動物實驗及臨床表現(xiàn)一致。Meng等［30］首次提出建立基于斑馬魚模型的新藥毒代動力學(xué)研究方法，希望能夠利用斑馬魚開展生殖毒性伴隨毒代動力學(xué)研究。

4 結(jié)語

斑馬魚具備完整的器官系統(tǒng)，擁有整體動物的生物復(fù)雜性能夠提供廣泛的代謝動力學(xué)分析，實驗結(jié)果預(yù)測性明顯優(yōu)于體外實驗，可以體現(xiàn)體內(nèi)代謝的綜合結(jié)果。采用斑馬魚模型進(jìn)行實驗研究可以彌補(bǔ)體外實驗和哺乳動物實驗之間的差異，減少哺乳動物的使用，體現(xiàn)減少、替代和優(yōu)化（reduction，replacement，refinement，3R）原則。采用斑馬魚模型進(jìn)行化合物毒性評價并跟蹤考察化合物在斑馬魚模型體內(nèi)的吸收、分布及代謝等情況，將會為后續(xù)的哺乳動物毒性實驗研究提供更多有效信息。

目前，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）下設(shè)有3個斑馬魚藥物毒理學(xué)評價實驗室，斑馬魚資料數(shù)據(jù)庫也已建立完備—斑馬魚信息網(wǎng)絡(luò)（Zebrafish InformationNetwork，ZFIN，http：//www.zfin. org/），極大地促進(jìn)了該模型在急性毒性、靶器官毒性、生殖毒性等實驗中的應(yīng)用。但是，斑馬魚模型的毒代動力學(xué)研究未進(jìn)行大規(guī)模的聯(lián)合驗證，可用資料數(shù)據(jù)庫相對較少，限制了其在藥物毒性評價中的應(yīng)用。完善ZFIN，增加斑馬魚模型毒代動力學(xué)研究的資料數(shù)據(jù)庫，將大大促進(jìn)斑馬魚模型在藥物毒性評價中的應(yīng)用。國內(nèi)對于斑馬魚模型在毒代動力學(xué)的研究應(yīng)用還處于初級階段，基于斑馬魚模型的中藥復(fù)雜體系的代謝研究也剛剛起步，許多實驗方法還不夠成熟，加快開展斑馬魚模型的毒代動力學(xué)研究將有助于藥物毒性機(jī)制研究，有利于推動我國新藥研發(fā)進(jìn)程。

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Application of zebrafish in non-clinical drug toxicokinetics research

ZHAO Qi,WANG Xi-jie,MA Jing
(National Shanghai Center for New Drug Safety Evaluation and Research,China State Institutes of Pharmaceutical Industry,Shanghai 201203,China)

Zebrafish shares similar biological structure and physiological functions with mammals and has been recognized as a simple biological test system.The application of a zebraf i sh model in drug toxicokinetics is gaining popularity.The study of drug absorption,distribution and metabolism reactions in zebraf i sh can reduce false negative or false positive results and improve the accuracy of experiments.Using the zebrafish model to study toxicokinetics in general toxicology experiments can help choose right dose and target organ.A zebrafish model used to study toxicokinetics in reproductive and developmental toxicology experiments can improve the predictability of the experiment.This review focuses on the process of drug absorption,distribution and metabolism in zebrafish,as well as the application of zebrafish models used in non-clinical drug toxicokinetics research.

zebrafish;drug;toxicokinetics

The project supported by National Science and Technology Major Project（2012ZX09505001-003）；and by Shanghai R＆D Public Service Platform Project（BDZ2290100）

MA Jing，E-mail：jma＠ncdser.com，Tel：（021）50801763

R965.1

A

1000-3002-（2015）04-0621-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.014

2014-11-05接受日期：2015-04-27）

（本文編輯：喬虹）

國家科技重大專項（2012ZX09505001-003）；上海市研發(fā)公共服務(wù)平臺項目（13DZ2290100）

趙琪，女，碩士研究生，主要從事藥物毒理學(xué)研究，E-mail:zhqi1990＠126.com，Tel:13817479905;馬璟(1963-)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物毒理學(xué)研究。

馬璟，E-mail:jma＠ncdser.com,Tel:(021) 50801763