泛素蛋白酶體通路及其與動脈粥樣硬化斑塊關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

龐軍、程文立綜述，張鉦審校

泛素蛋白酶體通路及其與動脈粥樣硬化斑塊關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

龐軍、程文立綜述，張鉦審校

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是細(xì)胞內(nèi)非溶酶體途徑蛋白降解通路,在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞周期過程中蛋白降解及異常蛋白降解，可維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡、控制細(xì)胞周期、條件信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、介導(dǎo)受體內(nèi)吞、I型抗原加工呈遞和炎癥反應(yīng)等。當(dāng)前相關(guān)研究顯示，泛素蛋白酶體通路通過炎癥機(jī)制促進(jìn)動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。故本文就UPS的組成及其在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中作用的新進(jìn)展、前景做一綜述。

泛素蛋白酶體通路;動脈粥樣硬化機(jī)制

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是真核生物細(xì)胞內(nèi)高度保守的多肽，是三磷酸腺苷（ATP）依賴性的，細(xì)胞內(nèi)非溶酶體途徑蛋白降解通路，在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞周期過程中的蛋白降解，包括凋亡，基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞信號通路和溶酶體消化過程等[1]。同時，UPS可降解異常蛋白，如未折疊蛋白，受損蛋白，變異及錯誤轉(zhuǎn)錄蛋白，故UPS對于維持細(xì)胞正常功能發(fā)揮著重要作用。先前研究顯示UPS能促進(jìn)心血管疾病發(fā)展[2]。本文簡短綜述當(dāng)前關(guān)于泛素蛋白酶體結(jié)構(gòu)和功能的研究，闡述泛素蛋白酶在動脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮的作用。

1 泛素蛋白酶體結(jié)構(gòu)及功能

泛素是廣泛分布在真核細(xì)胞中的小分子球狀蛋白質(zhì)體系，為高度保守結(jié)構(gòu)，占細(xì)胞蛋白總量的近1%。單個泛素分子由76個氨基酸組成，分子量8.5 KD。泛素分子折疊為球形，由5個B層形成一個腔，內(nèi)部a螺旋為對角線結(jié)構(gòu)，為泛素折疊、這個蛋白質(zhì)含有明顯疏水核心和大量氫鍵，故可維持泛素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，防止在結(jié)合和降解過程中變性失活。泛素是由76個氨基酸組成的高度保守多肽，廣泛分布于各類細(xì)胞，與基質(zhì)蛋白酶相關(guān)[3，4]。分子量為8.45 KD，是一種非常小的球形蛋白，也是能量依賴性的泛素蛋白酶體的重要組分，常與其他蛋白質(zhì)共價結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。泛素廣泛存在于所有真核組織細(xì)胞中，序列相當(dāng)保守，其氨基酸序列從昆蟲到人類基本相同。

泛素體系主要由泛素、泛素激活酶（E1）、泛素綴合酶（E2）、泛素連接酶（E3）及26S蛋白酶體組成[5]，其活性中心在26S蛋白酶體中。泛素降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的簡要過程如下：泛素被E1激活并連接到其半胱氨酸殘基上，然后通過轉(zhuǎn)酰基作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到E2的半胱氨酸殘基上。泛素可以直接從E2轉(zhuǎn)移給底物蛋白形成泛素-蛋白復(fù)合物，或與E3蛋白復(fù)合物結(jié)合，多個泛素單元可形成多聚泛素鏈[6]。E4（UFD）與E3蛋白復(fù)合物結(jié)合，多個泛素單元可形成多聚泛素鏈。E4作用可能是與較短的泛素鏈結(jié)合促進(jìn)長泛素鏈的形成。泛素—蛋白復(fù)合物主要被26S蛋白酶識別降解，同時由泛素C端水解酶釋放泛素再循環(huán)利用[7]。

E1：為泛素與底物蛋白結(jié)合的第一個酶，通過其活性位點的半胱氨酸殘基與泛素的C末端形成高能硫酯鍵而激活泛素[8]，是細(xì)胞活性和生存所必須的酶。泛素綴合酶E2：為小分子蛋白質(zhì)，核心區(qū)域內(nèi)含有活性所需的半胱氨酸殘基[9]，可催化泛素與底物蛋白之間形成異肽鍵。E2介導(dǎo)的是泛素分子經(jīng)過轉(zhuǎn)硫醇反應(yīng)從E2半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)移給E2活化的半胱氨酸位點。E2同時與E1及E3S連接，主要發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)泛素分子到靶蛋白上的作用[10，11]。泛素連接酶E3：E3決定底物的選擇，可催化泛素與底物結(jié)合，目前主要有3種類型E3s：含有HECT結(jié)構(gòu)域的E3s，含有環(huán)指狀結(jié)構(gòu)域或患有U-box結(jié)構(gòu)域的E3s。E4：一種能通過與較短的泛素鏈結(jié)合，而促進(jìn)長泛素鏈形成的蛋白質(zhì)。

26S蛋白酶體：是降解泛素化底物的一個ATP依賴型蛋白水解復(fù)合體，由20S核心蛋白酶（CP）和19S調(diào)節(jié)顆粒（RP）結(jié)構(gòu)組成[12]，主要作用是將胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)裂解為短肽片段，此酶體功能可被蛋白酶體抑制劑抑制。20S 蛋白酶體含有類糜蛋白酶活性、類胰蛋白酶活性、谷氨酰水解酶活性、支鏈氨基酸肽酶活性、中性氨基酸切割活性等多種活性，可介導(dǎo)靶蛋白的水解。

泛素再循環(huán)酶：包括泛素C-末端水解酶（UCHs）、同工肽酶、去泛素化酶多種酶，能通過水解多聚泛素鏈和促進(jìn)泛素形成以維持游離泛素的濃度，同時可以調(diào)整錯誤標(biāo)記的泛素，使其去泛素化，同時可將多聚泛素鏈從26S蛋白酶上分離以保證識別準(zhǔn)確度。

2 泛素蛋白酶體降解蛋白的步驟

多個泛素被激活、轉(zhuǎn)運(yùn)，分別通過E1、E2、E3連接于靶蛋白上，形成多聚泛素鏈，然后多聚泛素鏈標(biāo)簽的靶蛋白被26S蛋白酶體復(fù)合物識別和降解[13，14]。具體步驟如下：第一步：E1、E2、E3共同作用下，將泛肽C端羧基與底物蛋白賴氨酸殘基ε氨基形成異肽鍵[15]，后續(xù)泛肽以類似方式連接成串，完成底物蛋白多肽化標(biāo)記。第二步：26S 蛋白酶體兩

端的19S調(diào)節(jié)亞基識別、結(jié)合泛素的底物蛋白，在26S 蛋白酶體催化核心20S亞基的催化作用下，將蛋白酶水解為多肽，繼而多聚泛素鏈在泛素再循環(huán)酶作用下釋放出泛素以供重新利用，形成泛素的再循環(huán)途徑。歸納起來，就是：第一步，底物識別，識別底物的特殊降解信號；第二步，泛素與底物的共價連接，在ATP提供能量的同時，將多個泛素連接到底物上形成多聚泛素鏈；第三步，降解底物蛋白，釋放出游離泛素。

3 泛素蛋白酶體的功能及與動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)

UPS的功能：對于細(xì)胞的生理功能方面起著非常重要的作用，UPS為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，UPS的功能狀態(tài)對于細(xì)胞的存活來說具有決定性作用，可通過泛素連接酶MDM-2抑制細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的生理活性[16]，下調(diào)細(xì)胞周期抑制因子如周期素依賴激酶受體p21的表達(dá)，從而減少促細(xì)胞凋亡因子Bax的表達(dá)，故在炎癥、增殖和細(xì)胞凋亡等細(xì)胞重要病理生理過程中也可發(fā)揮重要作用。

UPS與動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)：動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥病理過程，是在多種損傷危險因素作用下導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。損傷性刺激可在內(nèi)源性氧化應(yīng)激作用下加劇，通過脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化修飾而引起血管壁結(jié)構(gòu)功能的改變。泛素蛋白酶體廣泛降解異常及短命的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)，參與動脈粥樣硬化多種病因?qū)W說的致病過程。動脈粥樣硬化是由損傷刺激對動脈壁造成的炎癥增殖反應(yīng)所致，核因子-kB（NF-kB）在核因子κB抑制蛋白（IkB）參與下介導(dǎo)動脈粥樣硬化—增殖反應(yīng)。從病理病變進(jìn)展角度，動脈粥樣硬化分為脂紋期、進(jìn)展期，于動脈粥樣硬化病變早期脂紋期，冠狀動脈壁有大量泛素化蛋白聚集，蛋白體活性增強(qiáng)，于動脈粥樣硬化進(jìn)展期，損傷部位炎癥細(xì)胞浸潤，纖維斑塊形成。血管平滑肌細(xì)胞從收縮型向增殖型轉(zhuǎn)化。而這些動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜基底部，泛素蛋白酶相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生概率增加。同時UPS還在巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞聚集方面發(fā)揮作用，可通過聚集的低密度脂蛋白誘導(dǎo)泛素蛋白表達(dá)增多，以降解低密度脂蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。故泛素蛋白酶與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程及進(jìn)展病理過程密切相關(guān)[17]。

動脈粥樣硬化是損傷性刺激啟動的炎性增殖反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生NO，通過提高NF-kB的活性以拮抗動脈粥樣硬化啟動。研究表明，抑制UPS能上調(diào)NO合酶表達(dá)，促進(jìn)NO合成。在嚴(yán)重氧化應(yīng)激情況下，UPS在NF-kB的激活中起了關(guān)鍵作用。

血管平滑肌細(xì)胞增殖性病變是動脈粥樣硬化發(fā)展階段的主要特征。UPS可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生功能性改變，使其收縮功能降低[18]。UPS可促進(jìn)損傷區(qū)域新生血管內(nèi)膜形成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。

不穩(wěn)定性斑塊具有纖維帽薄、脂質(zhì)核心大、膠原產(chǎn)物少、膠原降解增加，與炎性細(xì)胞浸潤、血管細(xì)胞凋亡有關(guān)。T細(xì)胞是動脈粥樣硬化的特征性炎癥成分，與斑塊進(jìn)展和破裂相關(guān)。T細(xì)胞激活增加UPS特性，增加腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）釋放，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡。炎性細(xì)胞因子增加了血管平滑肌細(xì)胞表面死亡受體Fas-CD95表達(dá)，啟動外源性細(xì)胞凋亡途徑[19]。另一方面，UPS可降解短壽命促凋亡蛋白p52、Bax、p27，而在不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊中，由于氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）作用，導(dǎo)致UPS功能損傷而使促凋亡蛋白增多，使細(xì)胞周期停滯并凋亡。故UPS與不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展相關(guān)。

UPS可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中發(fā)揮作用：轉(zhuǎn)錄因子NF-kB是許多因素促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的共同通路[20]，低密度脂蛋白（LDL）、血管緊張素II（AngII）、長期高血糖、巨噬細(xì)胞、肺炎衣原體感染等都可以激活NF-kB，使下游的IL-1和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）增加，啟動炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生。NF-kB的生物學(xué)效應(yīng)受到IkB的抑制，IkB在被26S降解的過程中釋放NF-kB啟動轉(zhuǎn)錄；蛋白酶體抑制劑MG132處理可抑制IkB的降解，從而抑制其激活和轉(zhuǎn)錄。由此可見，蛋白酶抑制劑可能上調(diào)IkB，阻斷NF-kB的激活及下游的炎癥反應(yīng)[21]。

泛素蛋白酶體可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)代謝、氧化損傷影響動脈粥樣硬化進(jìn)程：對細(xì)胞凋亡的影響：巨噬細(xì)胞脂蛋白誘導(dǎo)基因的mRNA明顯增高，這種細(xì)胞一般經(jīng)LDL處理，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少，泡沫化細(xì)胞增多。研究報道該蛋白類編碼蛋白與泛素結(jié)合酶中一款蛋白同源，加入蛋白酶抑制劑處理則可抑制該蛋白表達(dá)，提示泛素蛋白酶體通路可能在巨噬細(xì)胞凋亡、泡沫細(xì)胞形成中發(fā)揮作用。泛素蛋白酶體對脂質(zhì)代謝的影響：泛素蛋白酶體及蛋白酶體抑制劑可共同調(diào)節(jié)載脂蛋白影響脂質(zhì)代謝。載脂蛋白A（apoA）主要存在于血漿LDL中，可受蛋白酶體抑制劑乳胱素和蛋白酶體抑制劑ALLN調(diào)控，以抑制apoA降解并促進(jìn)它與脂質(zhì)的結(jié)合及分泌，增加血漿apoA的水平。蛋白酶體抑制劑ALLN及MG132都可延長細(xì)胞內(nèi)LDL受體相關(guān)蛋白類的的半衰期，增加其在細(xì)胞表面的表達(dá)，從而促進(jìn)脂質(zhì)清除，降低粥樣斑塊形成[19]。ApoB可組裝乳糜微粒及LDL，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)LDL清除的作用。蛋白酶體抑制劑可能抑制泛素化的apoB降解，上調(diào)apoB的表達(dá)。ApoE與動脈粥樣硬化敏感性相關(guān)，泛素蛋白酶體可降解apoE，而蛋白酶體抑制劑如乳胱素可導(dǎo)致apoE聚集，降解速率減慢。泛素蛋白酶體與氧化損傷：氧化損傷可促使細(xì)胞可產(chǎn)生有害物質(zhì)，如NF-kB，若給予蛋白酶體抑制劑可抑制NF-kB活性[22]。

除上述途徑外，泛素蛋白酶體還可以通過其他機(jī)制調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化。用蛋白酶體抑制劑MG132處理牛肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），內(nèi)皮型eNOS的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)呈劑量依賴性增加。將大鼠頸總動脈組織環(huán)和MG132共同培養(yǎng)，組織環(huán)呈內(nèi)皮細(xì)胞源性NO依賴式舒張，提示蛋白酶體抑制劑可能通過促進(jìn)eNOS的產(chǎn)生延緩血管重塑。

Versari等[23]對于患者動脈硬化斑塊進(jìn)行了泛素的檢測，結(jié)果顯示，在動脈粥樣硬化斑塊中，當(dāng)泛素蛋白酶的活性受到抑制時，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，該反應(yīng)尤其存在于有臨床癥狀的患者中。故提示泛素蛋白酶與斑塊穩(wěn)定性具有關(guān)聯(lián)。提示泛素是動脈粥樣硬化過程的保護(hù)因素，可以通過降解氧化的及受損傷蛋白而抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程。同時有報道稱在感染艾滋病患者中應(yīng)用蛋白酶抑制劑，可提高其動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)率[24]。

Sozen等[25]研究顯示，泛素蛋白酶可通過c-jun氨基末端激酶-1（JNK-1）磷酸化作用及蛋白激酶-1（AP-1）的作

用而調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，從而減少動脈粥樣硬化的進(jìn)程。同時，相關(guān)研究顯示，高密度脂蛋白（HDL）在動脈粥樣硬化中的保護(hù)作用是通過P2Y13受體的作用而完成的，而泛素在該受體的表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用[26,27]。

泛素抑制劑的相關(guān)研究也顯示了泛素蛋白酶在動脈粥樣硬化方面發(fā)揮的作用。通過泛素抑制劑沉默動脈粥樣硬化中NF-kB通路已在細(xì)胞實驗及動物模型試驗方面顯示了其對于相關(guān)疾病的治療前景。當(dāng)前許多新的研究關(guān)注方向不只將泛素蛋白酶抑制劑僅僅作為一種炎癥抑制因子，且將其作為潛在的藥物治療方法。因此，關(guān)于泛素蛋白酶和其抑制劑的研究將會為心血管疾病的治療提供新思路[28]。

綜上所述，泛素蛋白酶體是細(xì)胞內(nèi)ATP以來的蛋白質(zhì)選擇性降解的主要途徑，是真核細(xì)胞內(nèi)重要蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，除了參與細(xì)胞內(nèi)正常生理過程調(diào)控外，在動脈粥樣硬化發(fā)病進(jìn)程中也發(fā)揮重要作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，泛素蛋白酶體途徑會進(jìn)一步顯明，從而促進(jìn)人們對于泛素蛋白酶體的認(rèn)識和對于動脈粥樣硬化機(jī)制的進(jìn)一步理解，從而對于疾病防治有著進(jìn)一步指導(dǎo)作用。

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2015-01-28）

（編輯：常文靜）

國家自然科學(xué)基金（81173420）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 心內(nèi)科（龐軍、張鉦）；中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科（程文立）

龐軍 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向為心血管疾病臨床及科研 Email: feixudiandian@163.com 通訊作者：程文立 chengwenli2013@163.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0913-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.021