特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展

王益波、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展

王益波*、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是以肺血管阻力肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高為重要特征，是發(fā)病原因不清，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，治療棘手的一類(lèi)疾病。隨著研究的不斷深入，目前對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制原因有了一定的了解，現(xiàn)對(duì)最近研究的發(fā)病機(jī)制及病因做一闡述，希望能通過(guò)發(fā)病原因從源頭上尋找更好的治療方法。

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；發(fā)病原因；機(jī)制

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 （IPAH） 曾被稱(chēng)為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PPH），以肺血管阻力肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高為重要特征，是發(fā)病原因不清，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，治療棘手，預(yù)后較差的一類(lèi)疾病。主要表現(xiàn)為不明原因的肌型小肺動(dòng)脈叢樣病變，肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性增加[1]。根據(jù)目前研究，認(rèn)為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞、體液介質(zhì)和分子遺傳等多個(gè)途徑?，F(xiàn)就目前IPAH機(jī)制的主導(dǎo)想法作如下闡述。

1 血管介質(zhì)調(diào)控失衡

肺血管是全身臟器內(nèi)血管系統(tǒng)中最復(fù)雜的一個(gè)血管系統(tǒng)，其中的內(nèi)分泌功能也是較為特殊的一部分。血管收縮因子、血管舒張因子、促進(jìn)增殖因子、抑制增殖因子、促凝物質(zhì)、抗凝物質(zhì)等多種血管活性物質(zhì)的失衡可促進(jìn)其發(fā)生。有較多研究指出：腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2、前列腺素F2a、內(nèi)皮素-1等能使肺循環(huán)的微動(dòng)脈收縮。組胺、5-羥色胺（5-HT）能使肺循環(huán)靜脈收縮，但在流經(jīng)肺循環(huán)后即分解失活，心房利鈉肽、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）及腎上腺髓質(zhì)等可使肺血管舒張[2]。血管的收縮、舒張?jiān)谡Ｇ闆r下處于平衡狀態(tài)，但一旦某種物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少，或出現(xiàn)在本不該出現(xiàn)的時(shí)間、空間，平衡被打破，疾病發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)較多的生物因子可能參與IPAH的機(jī)制。

1.1 血清素和Anorexigens

血清素是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑和促細(xì)胞分裂劑，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，被認(rèn)為直接參與IPAH的發(fā)病機(jī)制。20世紀(jì)60年代，歐洲引進(jìn)阿米雷司延胡索酸鹽后導(dǎo)致特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的流行，并首次報(bào)道Anorexigens可引起IPAH。血清素和Anorexigens是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管叢狀病變的因素，參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制[3]，高達(dá)80%的IPAH患者因血管叢狀病變，引起肺血管阻力增加。

1.2 非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸和連接蛋白43

有研究結(jié)果表明，非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸/連接蛋白43（DDAHI/CX43）通路在體外培養(yǎng)的肺血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)中起重要作用，提供IPAH患者中內(nèi)皮樣細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的證據(jù)，因此，DDAHI/CX43通路障礙可能參與了血管重構(gòu)與IPAH的發(fā)病機(jī)制[4]。

1.3 肺血管基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2，MMP-9

MMP-2，MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）中的明膠酶，MMP-2，MMP-9的前體可由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，其活化后以膠原蛋白、粘連蛋白、彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分為底物，但最主要還是對(duì)作為ECM主要成分的IV膠原的降解作用，MMP的表達(dá)和活化的異常導(dǎo)致ECM代謝紊亂，參與多種疾病病理過(guò)程[5]。在IPAH的發(fā)展過(guò)程中，MMP-2，MMP-9的活化和表達(dá)不僅通過(guò)降解ECM成分來(lái)破壞血管壁，而且也通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞異常增生，以及合成和分泌的增加導(dǎo)致ECM代謝失衡，最終使肺動(dòng)脈血管壁膠原沉積彈性下降，中膜層增厚，促進(jìn)血管發(fā)生重構(gòu)[6]。有研究表明氟西汀能通過(guò)抑制肺血管MMP-2，MMP-9/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1，TIMP-2的表達(dá)在治療PAH中起作用[7]。

1.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）

EPC是一類(lèi)能直接增殖并分化為血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，參與缺血及損傷后的血管新生及組織修復(fù)中起著重要作用[8]。IPAH患者EPC數(shù)量減少，黏附和增殖功能低下。肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展過(guò)程中EPC數(shù)量減少和功能受損，表明EPC可能是治療這類(lèi)疾病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[9]。

1.5 骨橋蛋白（OPN）和組蛋白H1

OPN是一種多效性細(xì)胞因子，被認(rèn)為其在IPAH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。有研究結(jié)果顯示IPAH實(shí)驗(yàn)組的OPN水平明顯升高，OPN的血漿水平與平均右心房壓力和血漿氨基末端B型利鈉肽原（NT-BNP）相關(guān)，與IPAH患者疾病的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[10]。在IPAH患者中，有研究利用組織學(xué)-基體輔助激光解吸電離質(zhì)譜（MALDIMS）鑒定出組蛋白H1可能與PAH患者的肺動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，在IPAH的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用[11]。

1.6 血清骨保護(hù)素（OPG）及其受體（RANKL）

骨保護(hù)素及其受體核因子-κβ受體活化因子配體最初是在骨代謝研究中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)OPG/RANKL

在血管內(nèi)皮細(xì)胞及許多組織中均有表達(dá)，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及抗凋亡作用[12]。肺動(dòng)脈高壓患者血清OPG/RANKL的表達(dá)較正常升高，且與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，這一機(jī)制可能通過(guò)誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的不正常凋亡和平滑肌細(xì)胞的增生來(lái)完成[13]。

另外，有較多研究指出血管活性腸肽[14]、血小板源性生長(zhǎng)因子[15]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[16]、5-脂加氧酶、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、心鈉素、小窩蛋白、彈性蛋白等也可能參與了IPAH患者的發(fā)病過(guò)程，是IPAH發(fā)病的原因之一[17]。

2 免疫炎癥誘導(dǎo)

很多免疫系統(tǒng)疾病能引起肺動(dòng)脈高壓，如干燥綜合征、紅斑狼瘡、免疫性甲狀腺炎等易引起繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。而較多IPAH患者的免疫指標(biāo)（如抗核抗體）為陽(yáng)性，另一部分IPAH患者有免疫系統(tǒng)疾病特有的雷諾現(xiàn)象，血清中炎癥細(xì)胞因子濃度升高，免疫紊亂可能參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制。

2.1 樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）

DC作為機(jī)體唯一能激活初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中處于核心地位，IPAH的形成與DC參與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有研究表明：IPAH患者外周血髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）數(shù)量減少，白細(xì)胞介素-12（IL-12）濃度升高，提示mDC參與IPAH發(fā)病機(jī)制，介導(dǎo)以Th1免疫應(yīng)答為主的自身免疫性疾病。IPAH患者單核細(xì)胞源樹(shù)突狀細(xì)胞（MoDC）表達(dá)CD1a升高，CD86下降及混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）減弱，提示IPAH患者樹(shù)突狀細(xì)胞免疫功能改變，可能是啟動(dòng)IPAH發(fā)病的內(nèi)在因素[18]。

2.2 瘦素

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)激素，最近有研究表明瘦素參與了通過(guò)控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞促進(jìn)各種自身免疫性疾病的過(guò)程。盡管瘦素對(duì)IPAH的機(jī)制尚未完全知曉，但瘦素在合成不良肺血管內(nèi)皮細(xì)胞方面，通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)參與IPAH循環(huán)方面可能發(fā)揮作用。有研究表明IPAH患者的瘦素內(nèi)皮細(xì)胞的合成更多，顯示內(nèi)源性瘦素可能在IPAH的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[19]。

近年來(lái)，免疫抑制劑及激素已經(jīng)嘗試應(yīng)用于IPAH患者，并取得了一定的療效，但由于缺乏大規(guī)模的試驗(yàn)對(duì)照研究，故對(duì)于免疫抑制劑及激素治療的推廣還存在困難，但可能是治療IPAH的一個(gè)新方向。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)潑尼松龍能抑制IPAH患者平滑肌細(xì)胞由Gl期至S期的進(jìn)程，發(fā)揮其免疫抑制作用[20]。由此更可以推斷，免疫紊亂可能參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制，有研究者在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠模型中應(yīng)用其所對(duì)應(yīng)的鏡像異構(gòu)適配體NOX-A12阻斷基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1），證明了免疫和炎癥反應(yīng)與PAH發(fā)生的相關(guān)性，由此可推斷通過(guò)阻斷SDF-1阻止炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可能是治療IPAH的一個(gè)新方法[21]。

3 內(nèi)皮損傷

有較多研究指出，炎癥性損傷、血栓或栓塞性損傷、缺氧性損傷、應(yīng)力性損傷是內(nèi)皮損傷想法的主導(dǎo)思想，現(xiàn)有研究對(duì)炎癥性損傷及血栓或栓塞性損傷作了較多工作。

3.1 炎癥性損傷

炎癥細(xì)胞及其介質(zhì)能促成包括叢樣病變?cè)趦?nèi)的血管重塑。在IPAH患者中，肺血管重塑形成就是內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)序增殖，形成所謂的叢狀病灶。肺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)叢狀病變周?chē)嬖赥細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥細(xì)胞可能參與了發(fā)病。有研究將IPAH患者和健康捐贈(zèng)者的肺組織切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，與正常對(duì)照人群相比，IPAH患者血管周巨噬細(xì)胞[CD68+]、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞[CD14+]、肥大細(xì)胞[甲苯胺藍(lán)+]、樹(shù)突狀細(xì)胞[CD209+]、T細(xì)胞[CD3+]、細(xì)胞毒性T細(xì)胞[CD8+]、輔助T細(xì)胞[CD4+]數(shù)量明顯增加。叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子P3+單核細(xì)胞明顯減少，野百合堿大鼠PAH模型中NOX-A12誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞[CD68+]和T細(xì)胞[CD3+]減少與血流動(dòng)力學(xué)和肺血管重塑改善有關(guān)，得出IPAH患者肺血管損傷時(shí)血管周炎性細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)性改變的結(jié)論[21]。

3.2 血栓或栓塞性損傷

肺血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生易損表面，促進(jìn)血小板活化和聚集。有研究發(fā)現(xiàn)，在IPAH患者中，纖維蛋白溶解、炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞的活化是密切相關(guān)的，顯示標(biāo)記的纖維蛋白升高與IPAH患者有關(guān)[22]。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙貫穿了IPAH發(fā)病的整個(gè)病理過(guò)程，肺血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生易損表面，促進(jìn)血小板活化和凝聚，血栓調(diào)節(jié)素系統(tǒng)及纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常，促使肺動(dòng)脈原位血栓形成。同時(shí)，未溶解的血栓可刺激肌纖維樣細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，如血栓素A2，EF-1，NO，PGI2等炎癥介質(zhì)，其不僅參與了炎癥反應(yīng)，而且促進(jìn)了血管重塑[23, 24]。

4 離子通道異常

K+通道是一種高度選擇性的、允許K+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白通道。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）胞漿內(nèi)游離 Ca2+濃度的增加是觸發(fā)血管收縮的主要因素，也是刺激平滑肌肥厚的重要因素。目前人們?cè)谘芷交≈邪l(fā)現(xiàn)了多條鉀通道，如電壓依賴(lài)性鉀通道（Kv）、鈣激活鉀通道（Kca）、ATP敏感性鉀通道（KATP）、延遲整流鉀通道（KDR）等。其中電壓依賴(lài)性鉀通道（Kv）是與肺動(dòng)脈平滑肌收縮有關(guān)的主要的鉀通道亞型[2]。抑制Kv活性后，鉀外流減少，細(xì)胞膜去極化，使鈣通道開(kāi)放。這導(dǎo)致了胞漿內(nèi)Ca2+水平升高，從而促發(fā)血管收縮。在IPAH患者中有選擇性肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Kv1.5 mRNA表達(dá)明顯減少，伴有Kv功能受損，導(dǎo)致胞膜去極化和血管收縮。還有一種報(bào)道認(rèn)為Kv通道能減緩凋亡性細(xì)胞容積（細(xì)胞凋亡的早期標(biāo)志之一）減少[25]，目前臨床上使用鈣離子拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓就是基于這個(gè)理論。鉀通道代表了一種有治療肺動(dòng)脈高壓潛在價(jià)值的新靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)它們的表達(dá)或者活性可以影響到肺血管的張力和結(jié)構(gòu)。

5 基因突變

5.1 KCNA5基因

有研究報(bào)道指出，中國(guó)漢族人群中IPAH發(fā)病和進(jìn)展與KCNA5基因變異有關(guān)，KCNA5C-862G多態(tài)位點(diǎn)變異會(huì)降低KCNA5表達(dá)，使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）過(guò)度增殖和凋亡減少，從而與IPAH相關(guān)聯(lián)。研究者認(rèn)為位于KCNA5基因編碼區(qū)的 SNP變異KCNA5C- 862G與IPAH的發(fā)病和病程進(jìn)展有關(guān)，KCNA5C-862G可能會(huì)下調(diào)KCNA5的表達(dá) ，使K v1.5 通道功能降低，從而PASMC過(guò)度增殖、凋亡減少。肺血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，KCNA5C - 862G會(huì)使IPAH 患者病程進(jìn)展加速，更易于發(fā)生右心衰竭。因此， KCNA5C-862G在漢族人群中IPAH的發(fā)病起重要作用[26]。

5.2 血漿miR-22

miRNA具有細(xì)胞間通訊功能，可部分反映疾病相關(guān)細(xì)胞

特征而用于疾病機(jī)制的研究[27]。有研究發(fā)現(xiàn)IPAH患者血漿miR-22可能反映了IPAH肺動(dòng)脈平滑肌內(nèi)microRNA表達(dá)的變化，miR-22下調(diào)促進(jìn)了MYCBP的翻譯，導(dǎo)致c-Myc通路的激活及促增殖基因的表達(dá)，這是miR-22參與IPAH發(fā)病可能機(jī)制之一[28]。

5.3 5-羥色氨載體（STER）基因

SERT主要介導(dǎo)促增殖作用與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病直接相關(guān)[29]。大量研究證實(shí)肺內(nèi)-5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是IPAH肺血管重構(gòu)的關(guān)鍵因素之一。此外，還有研究認(rèn)為，骨形成蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）基因突變[30]，ALK1基因突變[31]，經(jīng)典瞬時(shí)受體電位（TRPC） 通道蛋白超家族與核因子kB（NF-kB）[16]、血管緊張素1（Ang-1）及其受體酪氨酸激酶TIE2[16]、SMAD8基因突變也參與了IPAH的發(fā)生[32]。最近有研究認(rèn)為IPAH的發(fā)生遵從傳統(tǒng)的腫瘤形成中的二次打擊學(xué)說(shuō)，某種基因突變的存在是前提基礎(chǔ)（患者具有對(duì)該癥易感的遺傳素質(zhì)），在有其他基因和基因產(chǎn)物等各種內(nèi)在刺激和（或）病毒感染、細(xì)菌感染、慢性低氧以及服用食欲抑制劑等外在刺激的再次打擊下，誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[2]。

綜上所述，IPAH發(fā)病機(jī)制是多種因素、多個(gè)病理過(guò)程共同參與的，且每個(gè)過(guò)程和多個(gè)因素是互為因果的，共同協(xié)作的，如能抑制一個(gè)因素，使某個(gè)發(fā)病程序不能參與，疾病或許不會(huì)發(fā)生，不能發(fā)展，這對(duì)目前確定治療方案，研制新藥提供了一個(gè)方向。希望不久的將來(lái)，IPAH不再是一種談之色變的惡性疾病，而是可以治愈、甚至可以預(yù)防的疾病。

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2014-08-20）

（編輯：常文靜）

312300 浙江省杭州市，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科（王益波、馬改改、施育平）；紹興市上虞中心醫(yī)院 心內(nèi)科（陳安）

王益波 主治醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心肺血管的基礎(chǔ)及臨床研究 Email:wy15143593@163.com 通訊作者：施育平

Email：shiyuping007@hotmail.com*現(xiàn)在紹興市上虞中醫(yī)醫(yī)院工作

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1000-3614（2015）06-0605-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.025