血流儲備分數(shù)的臨床作用和優(yōu)缺點及近期進展

王莽原、宋江平綜述，胡盛壽審校

血流儲備分數(shù)的臨床作用和優(yōu)缺點及近期進展

王莽原、宋江平綜述，胡盛壽審校

血流儲備分數(shù)（FFR）測量冠狀動脈狹窄是一種近些年來已經廣泛應用于冠狀動脈心臟病介入治療的指征判斷，本文基于國內外相關文獻，在闡述了FFR測量冠狀動脈狹窄程度的原理和機制的基礎上，歸納闡述了FFR檢查在臨床中的應用和優(yōu)缺點，綜合評述了近兩年來“基于冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影的無創(chuàng)FFR”、“無腺苷負荷的FFR”這兩項重要進展，并對其將來可能出現(xiàn)的進展——“與冠狀動脈內超聲檢查的互補”、“與SYNTAX評分的整合”進行了初步的展望。

血流儲備分數(shù); 冠狀動脈狹窄

對冠狀動脈狹窄程度的判斷在冠心病的治療中有著非常重要的地位，已被臨床廣泛采用多年的冠狀動脈檢查“金標準”是冠狀動脈造影檢查。但是冠狀動脈造影檢查僅針對狹窄程度，而無法直接檢測血流受限情況。近二十年來有一種檢查方法引起諸多關注——血流儲備分數(shù)（Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR）：它的計算方法是冠狀動脈狹窄下游血壓與狹窄上游血壓的比值，其比值越小反映狹窄對血流的影響程度越重。這種檢查方法彌補了“金標準”的不足。所以本文旨在闡述FFR測量冠狀動脈狹窄程度的原理和機制的基礎上，歸納FFR檢查在臨床中的主要作用及優(yōu)缺點，綜合評述近期FFR的一些進展，并對其將來可能出現(xiàn)的進展進行初步的展望。

1 血流儲備分數(shù)的原理、機制及可靠性

1.1 原理和機制

根據泊肅葉定律，Qmyo=（Pd-Pv）／Rmyo，其中Qmyo為跨心肌壓力階差，Rmyo為跨心肌血管阻力，Pd為冠狀動脈狹窄病變遠段壓力，Pv是中心靜脈壓力，在一般狀況下，與冠狀動脈壓力相比，中心靜脈壓力完全可以忽略不計。跨心肌阻力取決于大的冠狀動脈阻力和微循環(huán)阻力（Rm），正常冠狀動脈（或狹窄段之后正常的冠狀動脈）對跨心肌阻力的影響可以忽略不計，所以跨心肌阻力主要取決于微循環(huán)的功能狀態(tài)，即心肌最大血流量主要取決于微循環(huán)的擴張能力。在非狹窄冠狀動脈中冠狀動脈起始部的壓力（Pa）等于上述所提及的Pd，因此上述公式可分別轉變?yōu)镼myo=Pa／Rm和Qmyo’=Pd／Rm’，其中Qmyo為正常冠狀動脈心肌供血區(qū)域的血流量，Rm為正常冠狀動脈微循環(huán)的阻力，Qmyo’為狹窄冠狀動脈心肌供血區(qū)域的血流量，Rm’為狹窄病變冠狀動脈微循環(huán)的阻力。在此原理下，1995年，Pijls等[1]首次提出冠狀動脈FFR的概念：冠狀動脈FFR被定義為狹窄冠狀動脈支配區(qū)域心肌經誘發(fā)充血后最大血流量與理論上同一支冠狀動脈無狹窄時心肌所能獲得的最大血流量的比值，即FFR=QSmax／QNmax=（Pd／Rm）÷（Pa／Rm’）。

當使用某些藥物（如腺苷），使微循環(huán)阻力降到最低時，Rm=Rm’，因此，上述公式就被簡化為FFR=Pd／Pa。因此在理論上，F(xiàn)FR的特點和優(yōu)勢在于：不受血流動力學因素（如心率、血壓和心肌收縮力等）的影響.可以用于多支血管病變且重復性好，理論方面該檢查可以廣泛應用于臨床。

1.2 可靠性

FFR的概念自從1995提出后便從診斷、預后以及單支、多支病變等多方面和在不同患者人群中被不斷論證，結果證明無論冠狀動脈病變是簡單還是復雜，F(xiàn)FR的檢查都有較好的敏感度和特異度，干擾因素少，能夠很好地指導冠心病患者的再血管化治療[2-8]。

2 血流儲備分數(shù)在臨床中的主要應用和優(yōu)缺點

2.1 臨床應用

2.1.1 指導再血管化治療

有創(chuàng)FFR一般用在其他無創(chuàng)負荷試驗[如藥物或運動負荷的心電圖、冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（CTA）等]結果有爭議或是模棱兩可時使用，一般是針對于中度狹窄冠狀動脈的功能檢查，指南中還給出了推薦的分界值0.8，也就是說，即使冠狀動脈有一定程度的狹窄，但當FFR＞0.8時，推遲再血管化治療，僅藥物干預，其預后還是十分良好的[9]。有研究表明，與冠狀動脈造影檢查指導的再血管化治療相比，F(xiàn)FR在不增加冠狀動脈旁路移植術術后并發(fā)癥的同時減少了冠狀動脈旁路移植術手術次數(shù)[10]，也就是說避免了一些不必要的再血管化治療。

2.1.2 判斷心肌梗死患者非梗死的狹窄冠狀動脈是否需要再血管化治療

心肌梗死患者除了梗死致病的某根冠狀動脈分支，往往還合并有其他狹窄但非梗死的冠狀動脈分支，而是否需要一期或者二期經皮冠狀動脈介入治療處理這些非梗死的狹窄，通過FFR對這些狹窄的測定便可給出比較可靠的答案：當狹

窄的冠狀動脈分支FFR＞0.8時，無需處理；而當FFR＜0.8時，則需要一期或二期經皮冠狀動脈介入治療行藥物洗脫支架置入術，以改善其預后[11,12]。

2.2 優(yōu)勢

由FFR的測量原理即可發(fā)現(xiàn)，這種測量方法并不是直接測冠狀動脈某條分支的狹窄程度，而是測量血流受限情況與冠狀動脈計算機斷層攝影術（CT）、冠狀動脈造影、冠狀動脈內超聲等針對病變解剖改變方面的檢查相比，有本質的不同，F(xiàn)FR檢查針對的是血流、灌注和缺血本身（此后簡稱為“冠狀動脈功能學檢查”），因更加接近疾病的本質（心肌灌注下降導致心肌功能下降），故與針對病變解剖改變方面的檢查（此后簡稱為“冠狀動脈解剖學檢查”）相比有不可比擬的優(yōu)勢：（1）可以發(fā)現(xiàn)冠狀動脈解剖學檢查可能因某些原因（比如冠狀動脈CT有限的分辨率和特異度，或者冠狀動脈造影檢查的顯像角度和投影重疊問題）未發(fā)現(xiàn)的冠狀動脈狹窄；（2）可以有效地甄別冠狀動脈解剖學檢查中那些模棱兩可的冠狀動脈狹窄是否真的導致下游心肌缺血；（3）與冠狀動脈CT和冠狀動脈造影檢查相比更加量化[13]，不再需要操作者的目測和估計，檢查結果的變異度更小，檢查的可靠性因此也更高。

而FFR檢查又不僅僅是功能學檢查。與心肌灌注檢查（如心肌核素檢查等）相比，F(xiàn)FR檢查直接顯示了導致心肌缺血的狹窄冠狀動脈，而不是通過心肌灌注下降區(qū)域推測狹窄的冠狀動脈分支，這在針對多支和復雜冠狀動脈病變的檢查中更有優(yōu)勢[14]。

2.3 缺點和局限

FFR和冠狀動脈造影和冠狀動脈內超聲檢查等一樣仍然是有創(chuàng)檢查，限制了其在臨床上的常規(guī)使用；與CT、磁共振成像等無創(chuàng)檢查相比，F(xiàn)FR雖然有更好的檢驗能力和可靠性，但是傳統(tǒng)FFR是有創(chuàng)檢查，限制了FFR在臨床上的廣泛應用。

FFR測量需要快速注射大劑量的腺苷等擴張冠狀動脈的藥物，而腺苷的藥效過短、副作用發(fā)生率高、個體反應差異大和相關禁忌證多等這些特點也限制了FFR在臨床上的廣泛應用。

FFR無法提供冠狀動脈狹窄段血管壁內部情況，比如：冠狀動脈粥樣硬化病變中，粥樣斑塊是處于穩(wěn)定的狀態(tài)，還是處于即將發(fā)生破裂、出血和血栓形成等并發(fā)癥的狀態(tài)。

3 血流儲備分數(shù)近期重要進展

3.1 基于冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影的無創(chuàng)血流儲備分數(shù)

3.1.1 概述

基于冠狀動脈CTA的無創(chuàng)FFR（CTCA-FFR）的基本理論和FFR類似，只是其中壓力的獲得不是冠狀動脈導管直接測量，而改為用計算機在三維重建的冠狀動脈模型基礎上以專用軟件根據冠狀動脈解剖學信息模擬出冠狀動脈血流及血壓情況，進而計算出模擬的FFR值，從而使得傳統(tǒng)有創(chuàng)FFR進展為無創(chuàng)FFR。

3.1.2 無創(chuàng)血流儲備分數(shù)診斷效能的評價

近些年來有關基于冠狀動脈CTA的無創(chuàng)FFR的研究很多，但是這些研究的結果不盡相同，仍有一定的爭議。

一部分研究的結果確實表明，與單獨冠狀動脈CTA相比，冠狀動脈CTA使FFR檢查的特異度和ROC曲線下面積等檢查能力方面的指標產生了很大程度上的提升且具體值都相當令人滿意[15-17]，這將解決上述所說的傳統(tǒng)基于介入FFR的眾多局限性，也將是冠狀動脈病變情況檢測領域的巨大進展，前景無疑是光明的。

但是另一部分研究的結果表明，雖然由于冠狀動脈CTA有限的特異度，基于冠狀動脈CTA的無創(chuàng)FFR檢查可靠性還是比不上傳統(tǒng)基于介入的FFR，甚至也比不上單純冠狀動脈造影，但并不是一無是處，因為這種無創(chuàng)FFR在一定程度上改善了冠狀動脈CTA的敏感度和特異度[18]，由此可見與其說冠狀動脈CTA將FFR改善為一種無創(chuàng)化的檢查，倒不如說是在冠狀動脈CTA檢查的領域中引入FFR，進而將冠狀動脈CTA檢查的能力提升了。

然而，這些研究中，關于無創(chuàng)FFR診斷效能的結果所選取的對比診斷方法是單純冠狀動脈CTA，缺乏與有創(chuàng)FFR或冠狀動脈造影（這兩種檢查的特異度和敏感度遠好于單純冠狀動脈CTA）的對比結果，因此單純冠狀動脈CTA有限的特異度和容易高估冠狀動脈狹窄程度的特性很可能使無創(chuàng)FFR的敏感度、特異度等都被高估。

不過，N?rgaard等[19]的一篇文獻對比了基于冠狀動脈CTA的無創(chuàng)FFR、CTA和冠狀動脈造影。無創(chuàng)FFR的敏感度為86%[95%可信區(qū)間（CI）: 77%～92%]，特異度為79%（95% CI: 72%～84%）；冠狀動脈CTA的敏感度為94%（95% CI: 86%～97%），特異度為34%（95% CI: 27%～41%）；冠狀動脈造影的敏感度為64%（95% CI: 53%～74%），特異度為83%（95% CI: 77%～88%）。從以上結果可以看出，無創(chuàng)FFR與冠狀動脈CTA相比，敏感度和特異度都類似于之前的研究[15-18]，與冠狀動脈狹窄的金標準冠狀動脈造影相比，無創(chuàng)FFR的敏感度有明顯優(yōu)勢，特異度卻并無明顯差異，有很好的臨床診斷應用價值。

3.2 無腺苷負荷的血流儲備分數(shù)——無波形比率技術

3.2.1 無波形比率（Instantaneous wave-Free Ratio, IFR）的定義及基本原理

定義：在心臟舒張期無波形間期狹窄遠端的平均壓力除以同期的平均動脈壓?；驹恚翰捎眯呐K舒張期冠狀動脈阻力最小時的血壓近似代替腺苷負荷后的冠狀動脈血壓[20]。

3.2.2 無腺苷負荷血流儲備分數(shù)的診斷效能

近兩年來，有研究表明，采用瞬時無波形比率技術，與傳統(tǒng)有腺苷負荷的FFR檢查相比，無腺苷負荷的FFR檢查也有很好的診斷能力[18]，但是這項新技術仍然在技術本身的原理方面和診斷性試驗的論證強度[21-24]等方面存在爭議。我們認為，因為這種技術的基本原理是取心臟舒張期心肌微循環(huán)阻力的最低值近似代替腺苷負荷后的心肌微循環(huán)阻力，由于是近似值替代，這種方法與傳統(tǒng)腺苷負荷方法相比，心肌微循環(huán)阻力的差別必然是有的，但是是否在臨床可接受的范圍內，有待高質量的臨床試驗驗證。

4 初步展望：與SYNTAX評分的整合——功能SYNTAX評分

SYNTAX評分主要是從冠狀動脈狹窄病變的復雜程度方面來甄別患者是需要經皮冠狀動脈介入治療，還是需要冠狀動脈旁路移植手術，但是這套評分系統(tǒng)的缺陷在于它只從解剖方面評價了疾病的復雜性，卻無法判斷冠狀動脈狹窄是否真正導致了心肌缺血（尤其是對于那些冠狀動脈的臨界狹窄），無法判斷存在的冠狀動脈狹窄是否真正需要干預。因此已經有人提出了將FFR與SYNTAX評分整合的設想，并將

其命名為“Functional SYNTAX score”，即功能SYNTAX評分：排除FFR＞0.8的那部分狹窄后，重新計算SYNTAX得分[25]。雖然功能SYNTAX評分在冠心病患者危險分層的判斷和再血管化策略的選擇應用方面很有前景，但是因為其有可能增加操作的時間和并發(fā)癥的風險，所以功能SYNTAX評分離真正應用到臨床還有一段距離[26]。

[1] Pijls NHJ, Van Gelder B, Van der Voort P, et al. Fractional flow reserve a useful Index to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow. Circulation, 1995, 92: 3183-3193.

[2] De Bruyne B, Pijls NHJ, Bartunek J, et al. Fractional flow reserve in patients with prior myocardial infarction. Circulation, 2001, 104: 157-162.

[3] Pijls NHJ, Fearon WF, Tonino PAL, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease: 2-year followup of the FAME （Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation） study. J Am Coll Cardiol, 2010, 56: 177-184.

[4] Tonino PAL, De Bruyne B, Pijls NHJ, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360: 213-224.

[5] Kern MJ, Lerman A, Bech JW, et al. Physiological assessment of coronary artery disease in the cardiac catheterization laboratory: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Diagnostic and Interventional Cardiac Catheterization, Council on Clinical Cardiology. Circulation, 2006, 114: 1321-1341.

[6] Hamilos M, Muller O, Cuisset T, et al. Long-term clinical outcome after fractional flow reserve-guided treatment in patients with angiographically equivocal left main coronary artery stenosis. Circulation, 2009, 120: 1505-1512.

[7] Kocaman SA, Sahinarslan A, Arslan U, et al. The delta fractional flow reserve can predict lesion severity and long-term prognosis. Atherosclerosis, 2009, 203: 178-184.

[8] Kim HS, Tonino PA, De Bruyne B, et al. The impact of sex differences on fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention: a FAME （Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation） substudy. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5: 1037-1042.

[9] Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J, 2010, 31: 2501-2555.

[10] Toth G, De Bruyne B, Casselman F, et al. Fractional flow reserveguided versus angiography-guided coronary artery bypass graft surgery. Circulation, 2013, 128: 1405-1411.

[11] Mangiacapra F, Heyndrickx GR, Wijns W, et al. Fractional flow reserve for the assessment of nonculprit coronary artery stenoses in patients with acute myocardial infarction. JACC Cardiovasc Interv, 2010, 3: 1274-1281.

[12] Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949-3003.

[13] 吳學坤, 鄭昕, 蔣立新. 血流儲備分數(shù)在冠狀動脈多支病變中的應用進展. 中國循環(huán)雜志, 2014 （z1）: 165.

[14] 董梅, 李鳳麗, 孫曉健, 等. 血流儲備分數(shù)在穩(wěn)定性冠心病經皮冠狀動脈介入治療策略中的指導作用. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 1046-1048.

[15] Koo BK, Erglis A, Doh JH, et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW（Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve）study. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 1989-1997.

[16] Nakazato R, Park HB, Berman DS, et al. Noninvasive Fractional Flow Reserve Derived From Computed Tomography Angiography for Coronary Lesions of Intermediate Stenosis Severity Results From the DeFACTO Study. Circulation: Cardiovasc Imaging, 2013, 6: 881-889.

[17] Yoon YE, Choi JH, Kim JH, et al. Noninvasive diagnosis of ischemiacausing coronary stenosis using CT angiography: diagnostic value of transluminal attenuation gradient and fractional flow reserve computed from coronary CT angiography compared to invasively measured fractional flow reserve. JACC Cardiovasc Imaging, 2012, 5: 1088-1096.

[18] Min JK, Leipsic J, Pencina MJ, et al. Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography. JAMA, 2012, 308: 1237-1245.

[19] N?rgaard BL, Leipsic J, Gaur S, et al. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial （Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps）. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 1145-1155.

[20] Sen S, Escaned J, Malik IS, et al. Development and Validation of a New Adenosine-Independent Index of Stenosis Severity From Coronary Wave-Intensity Analysis: Results of the ADVISE （ADenosine Vasodilator Independent Stenosis Evaluation） Study. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1392-1402.

[21] Rudzinski W, Waller AH, Kaluski E, et al. Instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve: close, but not close enough! J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1915-1916.

[22] Pijls NH, Van 't Veer M, Oldroyd KG, et al. Instantaneous Wave-Free Ratio or Fractional Flow Reserve Without Hyperemia Novelty or Nonsense? Reply. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1917-1918.

[23] Berry C, van't Veer M, Witt N, et al. VERIFY （VERification of Instantaneous wave-Free ratio and fractional flow reserve for the assessment of coronary artery stenosis severity in everydaY practice）: a multicenter study in consecutive patients. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 1421-1427.

[24] Jeremias A, Maehara A, Généreux P, et al. Multicenter core laboratory comparison of the instantaneous wave-free ratio and resting Pd/Pa with fractional flow reserve: the RESOLVE study. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 1253-1261.

[25] Shannon J, Colombo A. Revascularization in multivessel CAD: a functional approach. Nat Rev Cardiol, 2012, 9: 243-252.

[26] Yadav M, Palmerini T, Caixeta A, et al. Prediction of coronary risk by SYNTAX and derived scores: synergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 1219-1230.

2014-10-08）

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心血管病國家重點實驗室

王莽原 博士研究生 主要從事心血管疾病的外科研究 Email: wangmangyuan@hotmail.com 通訊作者：胡盛壽

Email:hushengshou@yahoo.com

R541

A

1000-3614（2015）06-0599-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.023