非感染性冠狀動(dòng)脈炎的研究進(jìn)展

摘要 冠狀動(dòng)脈炎是一種特殊類型的血管炎，是引起冠狀動(dòng)脈性心臟病的少見(jiàn)原因，容易被臨床醫(yī)生忽視。成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動(dòng)脈炎包括：系統(tǒng)性血管炎的冠狀動(dòng)脈受累（大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎）以及累及冠狀動(dòng)脈的單器官的血管炎（孤立性主動(dòng)脈炎、嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎和Kounis綜合征）。它們具有各自的流行病學(xué)特點(diǎn)、病理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、治療措施和預(yù)后，本文針對(duì)以上內(nèi)容進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和總結(jié)，以加深大家對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

作者簡(jiǎn)介： 高國(guó)峰 住院醫(yī)師 博士 主要從事心內(nèi)科臨床工作 Email: ggf03@163.com 通訊作者：吳元 Email:WuYuan9898@sina.com

冠狀動(dòng)脈性心臟病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，首要的病因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，隨著研究的深入，它的發(fā)病機(jī)制和防治措施已被人們更加深入的認(rèn)識(shí)。除了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化外，還有其他一些少見(jiàn)的非動(dòng)脈粥樣硬化原因的冠狀動(dòng)脈性心臟病，可導(dǎo)致缺血性心臟病，其中包括冠狀動(dòng)脈炎。由于發(fā)病人群與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病有重疊，臨床表現(xiàn)和造影特點(diǎn)很多時(shí)候不具備特異性特征，冠狀動(dòng)脈炎常常被漏診或誤診。但冠狀動(dòng)脈炎的治療方法又與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病有所不同，支架置入的效果不佳，有時(shí)支架置入反而對(duì)患者的預(yù)后帶來(lái)不利的影響，所以這類疾病應(yīng)當(dāng)?shù)玫叫呐K科醫(yī)生更多的重視。冠狀動(dòng)脈炎是一種特殊類型的血管炎，血管炎是以血管壁的炎癥反應(yīng)為首要特征的，炎癥反應(yīng)至少存在于整個(gè)疾病過(guò)程的某一時(shí)期 [1]。血管炎可以根據(jù)病因分為感染性血管炎和非感染性血管炎，前者是指直接由于病原體侵襲和增殖而導(dǎo)致的血管壁炎癥反應(yīng)，后者恰恰相反。冠狀動(dòng)脈炎也可由感染所致，即感染性冠狀動(dòng)脈炎(ICA )，病原體包括細(xì)菌、真菌、梅毒螺旋體、病毒等。本文總結(jié)了成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動(dòng)脈炎的分類、臨床特征和診治原則。

1 系統(tǒng)性血管炎的冠狀動(dòng)脈受累

所有類型的系統(tǒng)性血管炎均可累及冠狀動(dòng)脈 [2]，其中大動(dòng)脈炎（TAK）和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）一般只累及心外膜下冠狀動(dòng)脈，而包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、白塞?。˙D）等中小血管炎,既可累及心外膜下冠狀動(dòng)脈，也可累及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。下面闡述在心臟科臨床中易遇到的大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。

1.1 大動(dòng)脈炎

文獻(xiàn)報(bào)道大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈受累的比例差異較大，通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)最多達(dá)60%的大動(dòng)脈炎患者存在冠狀動(dòng)脈受累，但是只有5%～20%有相應(yīng)癥狀 [2-7]，患者可以表現(xiàn)為心絞痛、急性心肌梗死、心律失?；蛘咝牧λソ?。心肌缺血是大動(dòng)脈炎的主要死因之一 [5]。狹窄的冠狀動(dòng)脈節(jié)段多位于開(kāi)口或者近段（>70%），少部分患者表現(xiàn)為彌漫病變或者局限的遠(yuǎn)段狹窄、管狀動(dòng)脈瘤以及冠狀動(dòng)脈內(nèi)瘺 [4, 6, 8]。血管炎癥是冠狀動(dòng)脈病變的主要機(jī)制，開(kāi)口狹窄多由于冠狀動(dòng)脈竇部主動(dòng)脈病變延伸所致 [9]，但是繼發(fā)于高血壓和慢性炎癥狀態(tài)的早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化也是重要致病因素 [10]。除少數(shù)典型表現(xiàn)外（如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或串珠樣改變），單從冠狀動(dòng)脈造影形態(tài)難以確定冠狀動(dòng)脈病變是炎癥或非炎癥性，目前尚無(wú)血管內(nèi)超聲（IVUS）或光學(xué)相干斷層掃描（OCT）的研究。冠狀動(dòng)脈炎的診斷往往需要其他臨床表現(xiàn)和輔助檢查佐證，如心臟外表現(xiàn)、炎癥標(biāo)志物水平、活動(dòng)性大血管受累的證據(jù)等。

大動(dòng)脈炎引起的冠狀動(dòng)脈炎治療措施包括藥物、介入和外科手術(shù)?；顒?dòng)性炎癥存在時(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是首要治療措施。冠狀動(dòng)脈存在嚴(yán)重狹窄時(shí)僅通過(guò)藥物治療患者的預(yù)后較差，許多患者死于冠狀動(dòng)脈事件，這時(shí)需考慮血運(yùn)重建。在炎癥活動(dòng)期應(yīng)避免手術(shù)治療，但是患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)也需盡早手術(shù)，同時(shí)加用激素和免疫抑制劑 [8]。血運(yùn)重建的方法包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）、支架置入，選擇時(shí)需考慮病變的數(shù)量、部位和特點(diǎn)，目前尚未確定最佳的血運(yùn)重建措施。由于鎖骨下動(dòng)脈常常受到累及 [11]，故不推薦冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)時(shí)選擇內(nèi)乳動(dòng)脈橋。冠狀動(dòng)脈炎支架置入的主要問(wèn)題是再狹窄，文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后5～10年的再狹窄率明顯高于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) [3, 12]。最近新型藥物洗脫支架的應(yīng)用降低了再狹窄率 [13-15]，為血運(yùn)重建策略提供了更多的選擇。在所有的病例中，病情活動(dòng)的有效控制是保持橋血管或支架通暢率的基礎(chǔ)。

1.2 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的冠狀動(dòng)脈受累比較少見(jiàn) [2, 16]，可以表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、心力衰竭、心律失常和心原性猝死。由于巨細(xì)胞動(dòng)脈炎多老年起病，會(huì)伴隨諸多心血管疾病的危險(xiǎn)因素，這時(shí)鑒別血管炎或是動(dòng)脈粥樣硬化所致的冠狀動(dòng)脈疾病比較困難，血清學(xué)標(biāo)志物、心電圖和冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)的特異性都不夠。因此這種情況下需要高度的臨床提示 [17]，當(dāng)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的患者反復(fù)發(fā)作頭痛癥狀或風(fēng)濕性多肌痛時(shí)，又出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征，高度懷疑活動(dòng)性血管炎所致，除心肌缺血藥物治療外（抗血小板、抗凝、他汀、血運(yùn)重建），應(yīng)給予大劑量激素治療。與大動(dòng)脈炎類似，當(dāng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)作為血運(yùn)重建方案時(shí)，不建議選擇內(nèi)乳動(dòng)脈橋，因?yàn)?0%～75%的患者鎖骨下動(dòng)脈受累 [11, 18]。

2 單器官的血管炎

根據(jù)CHCC2012命名系統(tǒng)的定義 [1]，單器官的血管炎（SOV）是指在一個(gè)器官內(nèi)的任何大小動(dòng)脈或靜脈的血管炎，并且沒(méi)有特征提示它是系統(tǒng)性血管炎的一部分表現(xiàn)。在器官或器官系統(tǒng)內(nèi)血管炎的分布可以是局灶的或是多灶的（彌漫的） [19]。一些患者初始診斷為SOV，之后可逐漸進(jìn)展出其他表現(xiàn)，這時(shí)需要考慮將其重新歸類為系統(tǒng)性血管炎的一種表現(xiàn)。所以該疾病的診斷需要靠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪確定，建議至少6個(gè)月 [19]。下面總結(jié)累及冠狀動(dòng)脈的SOV。

2.1 孤立性主動(dòng)脈炎

通過(guò)尸檢和主動(dòng)脈瘤切除術(shù)的標(biāo)本人們發(fā)現(xiàn)了局限于主動(dòng)脈的血管炎 [20, 21]。兩項(xiàng)大樣本量的外科病理學(xué)研究分別分析了1 204個(gè)胸/腹主動(dòng)脈和513個(gè)升主動(dòng)脈的標(biāo)本，分別發(fā)現(xiàn)了36個(gè)（69%）和21個(gè)（47%）病例是與系統(tǒng)性疾病無(wú)關(guān)的非感染性主動(dòng)脈炎，也就是孤立性主動(dòng)脈炎。這些孤立性主動(dòng)脈炎患者的外科手術(shù)原因包括主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈瓣功能異常和冠狀動(dòng)脈受累。但是這些病例中的冠狀動(dòng)脈病變僅為少數(shù)，并且缺乏病變形態(tài)、病理等資料。絕大多數(shù)患者單純外科手術(shù)治療，僅小部分患者（5%）在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)主動(dòng)脈其他部位的動(dòng)脈瘤。

2.2 嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎

嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎是一種罕見(jiàn)的疾病，特征是在冠狀動(dòng)脈壁出現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，目前都是個(gè)案報(bào)道或病例總結(jié)，尚無(wú)較大樣本量的臨床研究。發(fā)病年齡多為青中年，總體女性多于男性。該疾病與冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層密切相關(guān)。根據(jù)不同文獻(xiàn)的報(bào)道，患者可以伴或不伴冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層。無(wú)冠狀動(dòng)脈夾層的患者，男性更多見(jiàn)，有心絞痛病史，多為自發(fā)型心絞痛特點(diǎn)，發(fā)作時(shí)間多在夜間至清晨，這些患者猝死也常常在清晨。多數(shù)病例無(wú)支氣管哮喘和藥物過(guò)敏史 [22-25]。而伴隨冠狀動(dòng)脈夾層的患者，幾乎均為女性，部分患者處在產(chǎn)后時(shí)期，發(fā)病之前無(wú)心絞痛癥狀，亦無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，起病即表現(xiàn)為突發(fā)胸痛或猝死 [22-24, 26-30]。受累的冠狀動(dòng)脈均為心內(nèi)膜下動(dòng)脈，前降支多見(jiàn)，偶有其他冠狀動(dòng)脈或者多支病變。病理可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈壁嚴(yán)重的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以嗜酸性粒細(xì)胞為主，局限在冠狀動(dòng)脈外膜和外膜周圍組織，內(nèi)膜和中膜炎癥表現(xiàn)很輕，內(nèi)外彈力板保留，無(wú)纖維素樣壞死或肉芽腫形成。其他組織和器官未發(fā)現(xiàn)血管炎。冠狀動(dòng)脈壁的自發(fā)夾層或壁內(nèi)出血與內(nèi)膜滋養(yǎng)動(dòng)脈破裂有關(guān)。

該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制不明，過(guò)敏和免疫介導(dǎo)機(jī)制可能扮演了重要角色，目前僅有一些假說(shuō)?？赡芘c激素水平變化相關(guān)，影響了嗜酸性粒細(xì)胞的活性 [28]。肥大細(xì)胞可能參與到疾病過(guò)程中，肥大細(xì)胞分泌細(xì)胞因子吸引并激活嗜酸性粒細(xì)胞，而肥大細(xì)胞本身會(huì)聚集在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)域 [23]。存在明顯動(dòng)脈粥樣硬化的患者，動(dòng)脈硬化斑塊可能產(chǎn)生一種“支架效應(yīng)”，使動(dòng)脈管壁更加堅(jiān)硬，這個(gè)假說(shuō)可以解釋為什么冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層多出現(xiàn)在沒(méi)有動(dòng)脈疾病的人群 [28, 31]。

因?yàn)槠鸩⊥蝗?，缺乏特異的臨床癥狀和體征，嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎的診斷需要依靠病理結(jié)果。沒(méi)有針對(duì)性的治療措施，文獻(xiàn)報(bào)道的治療經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層的存活患者。有病例報(bào)道冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層的產(chǎn)后女性患者應(yīng)用潑尼松和環(huán)磷酰胺治療，3個(gè)月后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影提示血管病變恢復(fù) [32]。更多的經(jīng)過(guò)造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層的患者應(yīng)用血運(yùn)重建治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)、夾層的范圍和心肌缺血范圍決定治療方式。抗栓治療的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議，因?yàn)榭赡艽偈箠A層進(jìn)展 [29]。由于很高的猝死發(fā)生率，嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎的總體預(yù)后很差。

2.3 Kounis綜合征

Kounis綜合征并不是典型意義的血管炎，但是炎癥反應(yīng)是該疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因。Kounis綜合征是一種特殊類型的急性冠狀動(dòng)脈綜合征，急性冠狀動(dòng)脈綜合征與嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn) [33]。很早以前人們就發(fā)現(xiàn)了心血管癥狀與過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，1991年Kounis等 [34]對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的描述。隨著更多研究的進(jìn)行，人們更加深入地認(rèn)知了它的發(fā)病機(jī)制。肥大細(xì)胞在整個(gè)炎癥過(guò)程中起到了核心作用。在過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)，肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，各種炎癥介質(zhì)釋放到了局部和整個(gè)血液循環(huán)中。這些介質(zhì)多數(shù)具有重要的心血管活性 [33]，包括誘發(fā)冠狀動(dòng)脈收縮、激活血小板和凝血瀑布、降解斑塊纖維帽。肥大細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)超過(guò)一定閾值時(shí)可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和（或）斑塊侵蝕或破裂 [35]，進(jìn)而導(dǎo)致急性心肌梗死或支架內(nèi)血栓形成。

Kounis綜合征的臨床表現(xiàn)可以分為三個(gè)類型 [33]。Ⅰ型：正?；蚪咏５墓跔顒?dòng)脈，并且沒(méi)有冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，急性炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣。Ⅱ型：冠狀動(dòng)脈內(nèi)已經(jīng)存在穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，急性炎癥介質(zhì)的釋放既可以單純導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，也可以同時(shí)誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和斑塊侵蝕或破裂，后者表現(xiàn)為急性心肌梗死。Ⅲ型：冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成，抽吸出的血栓經(jīng)過(guò)染色可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。

治療需要同時(shí)考慮過(guò)敏反應(yīng)和心臟問(wèn)題，藥物可能加重過(guò)敏反應(yīng)或者影響心功能 [33, 36, 37]。I型可單純應(yīng)用抗過(guò)敏治療，Ⅱ型和Ⅲ型需要同時(shí)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征。急性冠狀動(dòng)脈事件的治療方面，由于痙攣是Kounis綜合征的重要發(fā)病機(jī)制，藥物治療中需要包括抗痙攣藥物，如硝酸酯類和鈣拮抗劑。應(yīng)遵循目前急性冠狀動(dòng)脈綜合征的指南進(jìn)行治療，但是這些藥物在Kounis綜合征的患者中是否會(huì)加重過(guò)敏反應(yīng)是未知的，并且β受體阻滯劑可能加重冠狀動(dòng)脈痙攣，因此所有的患者都需要個(gè)體評(píng)估。阿片類藥物需謹(jǐn)慎使用，因?yàn)榭赡苷T導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，加重過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)于Ⅲ型的患者需要立即行血栓抽吸，吸出的物質(zhì)做病理學(xué)檢查，明確有無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞?？惯^(guò)敏治療方面，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物。嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)需要液體復(fù)蘇，同時(shí)需要兼顧心功能的情況。腎上腺素可能加重心肌缺血，尤其是在既往應(yīng)用β受體阻滯劑的患者中會(huì)加重冠狀動(dòng)脈痙攣，此時(shí)需要權(quán)衡利弊。

綜上，不同類型的非感染性冠狀動(dòng)脈炎具有不同的特點(diǎn)和預(yù)后，可以表現(xiàn)為穩(wěn)定性缺血性心臟病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征甚至猝死，需要臨床醫(yī)生保持警惕，尤其是對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化低危的患者。許多非感染性冠狀動(dòng)脈炎的患者需要糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，早期診斷可以為患者帶來(lái)更多的獲益，病因和發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。如果能夠識(shí)別冠狀動(dòng)脈炎發(fā)病的高危因素或確立篩查方法，將對(duì)這類患者將大有裨益。