羥基磷灰石的臨床研究進(jìn)展

韓麗娜　于夢雪　劉學(xué)娜*

（1 高密市市立醫(yī)院內(nèi)一科，山東 高密 261500；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

羥基磷灰石的臨床研究進(jìn)展

韓麗娜1，2于夢雪2劉學(xué)娜2*

（1 高密市市立醫(yī)院內(nèi)一科，山東 高密 261500；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

羥基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）是動(dòng)物和人體骨骼的主要無機(jī)礦物成分，隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)步，針對HA的生物學(xué)特性以及它的缺點(diǎn)做出了很大的改進(jìn)應(yīng)用于臨床。本文綜述了近年來國內(nèi)外學(xué)者對羥基磷灰石的改造及臨床研究。

羥基磷灰石；復(fù)合材料；綜述

羥基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）是動(dòng)物和人體骨骼的主要無機(jī)礦物成分，廣泛地應(yīng)用于人工骨組織和生物假體的表面涂層，也可用于細(xì)胞裝載、藥物釋放等領(lǐng)域。具有良好的骨傳導(dǎo)性和生物相容性。然而，HA質(zhì)地太脆，機(jī)械性能不佳，沒有足夠的強(qiáng)度和疲勞承受力等缺點(diǎn)使研究者們在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域及制作成骨材料上不斷進(jìn)行改進(jìn)。將HA的改進(jìn)分為三個(gè)階段：納米羥基磷灰石的研究；納米羥基磷灰石的二元復(fù)合材料研究；納米羥基磷灰石的三元復(fù)合材料研究。

1　納米羥基磷灰石的研究

人體骨骼中的羥基磷灰石主要是納米針狀單晶體結(jié)構(gòu)。合成的納米羥基磷灰石（nHA）在組成成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨結(jié)晶部分基本一致，但仍然有很多問題亟待解決：材料的組織相容性、引導(dǎo)成骨能力、加工性能，不能完全滿足骨修復(fù)材料的要求［1］，因此，研究人員將nHA與某些材料復(fù)合并將其作為骨修復(fù)材料來試圖解決這些問題。

2　納米HA的二元復(fù)合材料的研究

聚乳酸（PLA）是美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)可得生物材料，但其降解產(chǎn)物呈酸性，易引起炎性反應(yīng)。將HA于PLA復(fù)合，二者的優(yōu)點(diǎn)可集于一體。Kim等［2］利用分散法值得了PLA-nHA復(fù)合材料，具有良好的孔隙率和力學(xué)強(qiáng)度。Cui等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用熱熔法制備的不同nHA質(zhì)量比的復(fù)合材料均具有90%左右的孔隙率，且nHA在復(fù)合材料中含量為20%時(shí)，復(fù)合材料力學(xué)強(qiáng)度最大，但是這類材料的復(fù)合界面處常首先遭到破壞，導(dǎo)致力學(xué)強(qiáng)度喪失過快。

殼聚糖（Chitosan，CS）的主要成分是氨基葡聚糖，具有誘導(dǎo)刺激組織再生重建的活性，能增加碳酸化羥基磷灰石骨水泥固化液的黏度系數(shù)［3］，利用共沉淀法制備了殼聚糖/羥基磷灰石均相納米復(fù)合材料，可促進(jìn)HA在此處的結(jié)晶生長，但CS只能溶于酸性環(huán)境，而羧甲基殼聚糖（Carboxymehylchitosan，CMCTS）是殼聚糖羧甲基化得到的醫(yī)用水溶性產(chǎn)物，CMCTS/n-HA復(fù)合支架材料具有一定的力學(xué)強(qiáng)度，能承受生理壓力，能夠滿足骨組織工程支架材料的要求。鈦/HA合金材料具有更好的成骨性，是一種骨細(xì)胞相容性良好的骨替代材料。綜合了金屬材料、納米材料和生物活性陶瓷材料各自的優(yōu)越性，是一種較為理想的硬組織植入材料。

天然絲素蛋白（silk fibroin，SF）是由18種氨基酸組成的纖維蛋白，適用于組織工程支架材料，仿生法制備HA/SF新型生物復(fù)合材料。發(fā)現(xiàn)SF/HA解決了HA降解慢和脆性大，以及SF機(jī)械強(qiáng)度差和降解快的缺點(diǎn)。鄒蕊等［4］研究發(fā)現(xiàn)可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞基質(zhì)分泌，有效促進(jìn)新骨形成。但迄今為止，仍不能很好解決其免疫原性和生物力學(xué)性能等問題。

膠原蛋白或稱膠原，是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，具有無抗原性、參與組織愈合過程、促進(jìn)傷口愈合、生物相容性好，可用于引導(dǎo)組織再生的生物材料，因此在燒傷創(chuàng)面敷料、骨移植替代材料、組織再生誘導(dǎo)物得到廣泛應(yīng)用。然而制備膠原/納米羥基磷灰石復(fù)合材料雖具有生物可降解性高、表面能較大、生物相容性和生物活性更好等特點(diǎn)， 但仍不能與骨生長速度很好地匹配。

3　納米羥基磷灰石的三元復(fù)合材料的研究

HA三元復(fù)合材料的研究正在逐漸解決二元復(fù)合材料體內(nèi)降解速度與骨生長速度不匹配、接界面的強(qiáng)度低等問題，HA三元復(fù)合材料的研究已經(jīng)成為現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)。目前三元復(fù)合材料的研究主要是在二元的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，研究較多的是對HA-殼聚糖、HA-聚乳酸和HA-聚乙烯醇的改造。

肖海軍等［5］通過共沉淀法合成了納米羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖-海藻酸（Nano-HA/CMCS-SAL）復(fù)合粉體，發(fā)現(xiàn)Nano-HA/CMCS-SAL復(fù)合骨水泥具有良好的細(xì)胞相容性和血液相容性，有與組織再生相匹配的降解性能。吳國志等成功制備了膠原蛋白/殼聚糖/羥基磷灰石多孔納米復(fù)合材料，并發(fā)現(xiàn)具有良好的生物活性和界面粘接效果。呂彩霞等研究制備了納米羥基磷灰石/殼聚糖/硫酸軟骨素復(fù)合材料，采用共沉淀方法得到的復(fù)合材料有良好的力學(xué)性能，對機(jī)體微環(huán)境影響微小，表面礦化效果好，且有利于基質(zhì)細(xì)胞的貼附和生長。

姜少鵬等［6］采用熔融共混法制備PLA/n-HA/改性硅灰石復(fù)合材料，該復(fù)合材料通過硅灰石的加入提高了復(fù)合材料的熔點(diǎn)、維卡軟化點(diǎn)、沖擊強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度，材料的綜合能力明顯增強(qiáng)，并提高了復(fù)合材料的熱穩(wěn)定性。沈烈等用溶液共混一熱壓方法制備了碳纖維增強(qiáng)羥基磷灰石/聚乳酸復(fù)合生物材料，此復(fù)合材料有很好的強(qiáng)度保持性，但觀察復(fù)合材料的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，聚乳降解后碳纖維和集體之間的界面出現(xiàn)空隙。強(qiáng)小虎等用復(fù)合材料共混工藝制備聚磷酸鈣纖維/納米羥基磷灰石/聚乳酸復(fù)合材料的力學(xué)性能和體外降解性能與人骨組織相近。

龔明明等采用機(jī)械共混法、原位化學(xué)合成法等制備了一系列納米羥基磷灰石/聚乙烯醇/明膠（HA/PVA/GEI）復(fù)合材料。聚乙烯醇可使納米羥基磷灰石/明膠/聚乙烯醇復(fù)合材料中形成大量化學(xué)鍵，其中聚乙烯醇可以起到交聯(lián)劑的作用，使復(fù)合材料產(chǎn)生復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高了復(fù)合材料的機(jī)械強(qiáng)度，增強(qiáng)了納米羥基磷灰石/明膠/聚乙烯醇三相之間的界面結(jié)合。王宏麗等［7］采用溶液共混法制備了羥基磷灰石/聚乙烯醇/海藻酸鈉（n-HA/PVA/SA ）復(fù)合水凝膠材料，將其復(fù)合人材料中，為制備既可暫時(shí)替代又可緩釋藥物并引導(dǎo)軟骨再生的生物材料提供了一種新的思路。

納米羥基磷灰石的研究經(jīng)過多年的研究與探索，已廣泛的應(yīng)用組織臨床康復(fù)。但仍存在兩個(gè)主要問題：①納米羥基磷灰石強(qiáng)度低、力學(xué)性能差，納米顆粒易聚集等；②復(fù)合材料體內(nèi)強(qiáng)度講解速度于骨生長速度不匹配等問題。為此，以后的研究方向應(yīng)該立足于解決這些問題，以使羥基磷灰石可以盡早在最大程度上滿足臨床應(yīng)用的要求，造福于人類。

［1］戴延鳳，張好賓，魏俊超，等.改性羥基磷灰石/聚乳酸（PLLA）復(fù)合材料的制備及細(xì)胞毒性［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（理科版），2012，3（36）:359-361.

［2］Cui Y，Liu Y，Jing Y，et al.The nanocomposite scaffold of poly （lactideco-glycolide） and hydroxyapatite surface-grafted with L-lactic acid oligomer for bone repair［J］.Acta Biomater，2009，5（7）:2680-2692.

［3］Takechi M，Miyamoto Y，Ishikawa K，et al.Nondecay type fastseting calcium phosphate cement using chitosan［J］.J Materials Sci Materialsin Med，1996，17（2）:1429-1435.

［4］鄒蕊，石福喬，牛林，等.I型膠原在絲素蛋白一羥基磷灰石類骨質(zhì)復(fù)合生物材料修復(fù)兔股骨缺損中的表達(dá)［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（9）:655-657.

［5］肖海軍，薛鋒，何志敏，等.納米羥基磷灰/羧甲基殼聚糖一海藻酸鈉復(fù)合骨水泥的生物相容性與體內(nèi)降解研究［J］.生物醫(yī)學(xué)工程研究，2011，30（3）:159-163.

［6］姜少鵬，甄衛(wèi)軍，龐桂，等.聚乳酸/納米羥基磷灰石/改性硅灰石復(fù)合材料的制備、表征及性能研究［J］.非金屬礦，2010，33（3）:16-19.

［7］王宏麗，陳風(fēng)雷，李智，等.納米羥基磷灰石/聚乙烯醇/海藻酸鈉復(fù)合水凝膠的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)研究［J］.成都大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2012，31（3）:211-214.

R496；R318.08

A

1671-8194（2015）20-0045-02

黑龍江省自然基金資助（H201404）