DNA結(jié)合抑制因子4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

胡婉麗 趙 嫄（綜述） 張連生*（審校）

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730030）

DNA結(jié)合抑制因子4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

胡婉麗 趙 嫄（綜述） 張連生*（審校）

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730030）

DNA結(jié)合抑制因子4（Id4）是Id轉(zhuǎn)錄因子的成員之一，Id4基因的表達(dá)受多種調(diào)控元件的調(diào)控，在正常組織及腫瘤組織中均有表達(dá)。Id4蛋白在細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡的調(diào)控中起著重要的作用，并在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著不同的作用。

DNA結(jié)合抑制因子4；甲基化；腫瘤

20年前Riechmann等第1次從小鼠體內(nèi)分離出DNA結(jié)合抑制因子4（Id4）基因，并發(fā)現(xiàn)該基因在成人的腦、腎臟和睪丸等器官內(nèi)高度表達(dá)[1]。Id4蛋白在細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡的調(diào)控中起著重要的作用，并在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著不同的作用。本文就Id4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 Id4的概述

Id蛋白是螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）蛋白的一種。在高等生物中發(fā)現(xiàn)了4種Id蛋白：Id1、Id2、Id3和Id4，都可以與堿性HLH蛋白（bHLH）相互作用，來(lái)影響特異性蛋白質(zhì)的表達(dá)，并抑制細(xì)胞分化。其中Id4是Id轉(zhuǎn)錄因子的成員之一。Id4基因的核心啟動(dòng)子區(qū)在-269-+10，是Id4基因啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄所必需。Id4基因啟動(dòng)子區(qū)所含有的CpG島甲基化的異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

Id4基因在正常組織及腫瘤組織中均有表達(dá)。在正常組織中，高表達(dá)于腦、睪丸、甲狀腺等，也表達(dá)于胚胎干細(xì)胞和淋巴結(jié)中[2]。在多種腫瘤細(xì)胞中，由異常高表達(dá)或啟動(dòng)子區(qū)甲基化的異常導(dǎo)致沉默等，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。Id4在神經(jīng)系統(tǒng)的多種腫瘤中高表達(dá)，如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤及成神經(jīng)管細(xì)胞瘤等[3]。在人雌激素受體陽(yáng)性的乳腺腫瘤中低表達(dá)。在啟動(dòng)子甲基化異常的白血病患者骨髓中不表達(dá)。

2 Id4與細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞凋亡

Id4蛋白具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。Id4因子對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)控通過(guò)兩條途徑實(shí)現(xiàn)：①堿性HLH蛋白途徑：主要通過(guò)抑制細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程。②非堿性HLH蛋白途徑：是堿性HLH轉(zhuǎn)錄因子的非依賴途徑。非堿性HLH蛋白可直接與Rb蛋白結(jié)合。Rb蛋白是一種腫瘤抑制因子，非磷酸狀態(tài)的Rb蛋白可與E2F因子形成二聚體來(lái)抑制細(xì)胞的進(jìn)程，E2F因子是G1期向S期轉(zhuǎn)化的細(xì)胞檢查點(diǎn)。

Id4蛋白能抑制細(xì)胞分化。Id4能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合堿性HLH蛋白E2A形成異二聚體，就可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的分化[4]。Id4蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的分化過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用。Id蛋白還可與OLIG蛋白、E2A蛋白作用，減少神經(jīng)祖細(xì)胞生成少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)生成星狀細(xì)胞。

Id4能增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。在急性白血病的小鼠模型中，Id4蛋白誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡增多；Id4的過(guò)度表達(dá)還能誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的聚集和凋亡。

3 Id4與腫瘤

3.1 Id4在腫瘤中的作用：Id4參與正常組織的細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。但I(xiàn)d4在不同的腫瘤組織中有不同的表達(dá)，并發(fā)揮不同的作用。有研究顯示Id4基因的甲基化與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)。Id4與靶蛋白的性質(zhì)及功能還有下游靶基因相關(guān)，可以是促癌基因也可能是抑癌基因。

Id4功能失調(diào)和致癌的關(guān)鍵原因之一是Id4的染色體易位和擴(kuò)增。此外，Id4能與堿性HLH蛋白相結(jié)合，抑制了堿性HLH蛋白與DNA的結(jié)合，來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的增殖周期進(jìn)程[5]。Yuen等[6]認(rèn)為前列腺癌中Id4蛋白的表達(dá)增多能促進(jìn)前列腺癌向遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，故是一種預(yù)后不良的標(biāo)志。在胃癌中Id4由于啟動(dòng)子甲基化的作用，表達(dá)也下降了[7]。在淋巴瘤中，Id4基因甲基化導(dǎo)致了基因功能的喪失，說(shuō)明Id4可能在淋巴瘤中是一個(gè)抑癌基因[8]。

3.2 Id4基因的甲基化：有研究證實(shí)，Id4基因的啟動(dòng)子區(qū)含CpG島，所以Id4的甲基化使mRNA及蛋白表達(dá)沉默。正常情況下，大多數(shù)CpG島呈非甲基化狀態(tài)，但腫瘤組織中腫瘤抑制基因和DNA修復(fù)基因的CpG島呈現(xiàn)高表達(dá)甲基化狀態(tài)。但也有研究表明，呈高表達(dá)甲基化狀態(tài)的Id4基因在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中起負(fù)性調(diào)控作用。

Noetzel等[9]研究表明Id4基因的甲基化與Id4基因蛋白也存在一定的關(guān)系。在對(duì)兒童白血病的一系列研究中發(fā)現(xiàn)了Id4基因啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化狀態(tài)使Id4蛋白表達(dá)缺失[10]。Id4基因的異常甲基化狀態(tài)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究表明，它可能作為一種抑癌基因發(fā)揮作用。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)于Id4基因的作用機(jī)制僅有初步的了解，其調(diào)控機(jī)制還有待下一步的研究。Id4是一種有前景的抗腫瘤治療作用點(diǎn)，相信隨著研究的深入和技術(shù)的提高，相信對(duì)Id4作用靶點(diǎn)的研究會(huì)給腫瘤患者帶來(lái)福音。

[1]Riechmann V,van Cruchen I,Sablitzky F.The expression pattern of Id4,a novel dominant negative helix-loop-helix protein,is distinct from Id1,Id2 and Id3[J].Nucleic Acids Res,1994,22(5):749.

[2]盧學(xué)春,樓方定,朱宏麗,等.ID4基因表達(dá)譜的生物信息學(xué)分析[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2007,28(2).

[3]Liang Y,Bollen AW,Nicholan MK,et al.Id4 and FABP7 are preferentially expressed in cells with astrocytic features in oligodendrogliomas and oligoastrocytomas BMC[J].Clin Pathol,2005, 5(1):6.

[4]Marin-Husstege M,He Y,Li J,et al.Multiple roles of Id4 in developmental myelination:predicted outcomes and unexpected findings [J].Glia,2006,54(4):285.

[5]Wu Q,Hoffmann MJ,Hartmann FH,et al.Amplification and overexpression of the ID4 gene at 6p22.3 in bladder cancer[J].Mol Cancer,2005,4(1):16-26.

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[8]Hagiwara K,Nagai H,Li Y,et al.Frequent DNA methylation but not mutation of the ID4 gene in malignant lymphoma[J].J Clin Exp Hematopathol,2007,47(1):15-18.

[9]Noetzel E,Veeck J,Niederacher D,et al.Promoter methylationassociated loss of ID4 expression is a marker of tumor recurrence in human breast cancer[J].BMC Cancer,2008,8(5):154-165.

[10]胡洪波,胡群,劉愛(ài)國(guó),等.白血病ID4基因核心啟動(dòng)子區(qū)甲基化及其表達(dá)[J].腫瘤,2005,4(1):16-26.

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1671-8194（2015）02-0050-02

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