針刺對(duì)2 型糖尿病的干預(yù)機(jī)制研究進(jìn)展*

趙敬軍

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京100700)

2 型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)，目前已成為嚴(yán)重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題和重大疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2014 全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報(bào)告》顯示，18 歲及以上男性10%肥胖，女性比例為14%。2013 年全世界有4200 萬(wàn)5 歲以下兒童肥胖，2014 年全球糖尿病流行率估計(jì)為10%。另?yè)?jù)國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)調(diào)查顯示，我國(guó)每天約新增3000 例，每年約增加120 萬(wàn)糖尿病患者，我國(guó)城鎮(zhèn)糖尿病的患病率為11.6%，男性為13.3%，女性為10.6%。因此，代謝性疾病不僅對(duì)我國(guó)的國(guó)計(jì)民生產(chǎn)生了重大的負(fù)面影響。針灸治療T2DM 具有確切療效，但由于效應(yīng)機(jī)制不明，難以為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論所接受。因此，闡明針灸治療糖尿病的療效及效應(yīng)機(jī)制，對(duì)于進(jìn)一步提高針灸治療糖尿病的療效具有重要意義。

1 針刺降糖機(jī)制研究

對(duì)早期2 型糖尿病模型大鼠進(jìn)行電針干預(yù)，研究表明，電針療法對(duì)于糖耐量受損階段及早期2 型糖尿病模型大鼠的血糖有較好的調(diào)節(jié)作用。對(duì)低頻電針單側(cè)足三里降低糖尿病模型大鼠空腹血糖的即時(shí)效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，低頻電針單側(cè)足三里對(duì)2 型糖尿病模型大鼠具有一定的降糖效應(yīng)、且能有效控制高糖高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T2DM 大鼠模型的病情發(fā)展，改善胰島素敏感度及胰島β 細(xì)胞的形態(tài)［1］;臨床實(shí)踐表明［2-5］，針刺對(duì)糖尿病患者的胰腺功能有著調(diào)節(jié)作用，對(duì)糖尿病本身的病變及其并發(fā)癥均有較好的治療作用，雖然臨床療效不一，但是針刺降糖的總有效率都在78%以上且其即刻降糖效應(yīng)亦較為顯著，降糖范圍在0.2 ～1.5 mmol/L 之間［6］。趙凌艷等［7］研究表明，電針配合口服甲鈷胺、依帕司他治療2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效顯著;進(jìn)而表明耳迷走神經(jīng)刺激對(duì)IGT 患者的干預(yù)存在治療作用［8］，在電針刺激體穴后同樣可以看到電針刺激對(duì)于IGT 患者的血糖調(diào)節(jié)［9-10］。

在機(jī)制研究方面，胥冰等［11］發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合中藥能有效促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮降血糖的功效，推測(cè)其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)iNOS 的表達(dá)從而降低血清中NO 水平有關(guān);王曉莉等［12］研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合電針促進(jìn)大鼠糖尿病周圍神經(jīng)病神經(jīng)功能恢復(fù)作用優(yōu)于單獨(dú)治療組，推測(cè)其機(jī)制可能與聯(lián)合治療協(xié)同促進(jìn)NGF 和NT-3 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)有關(guān)。梅志剛等［13］探討了耳針降糖作用的中樞機(jī)制:耳甲電針能興奮NTS 葡萄糖敏感神經(jīng)元和胰島素敏感神經(jīng)元，耳針的降糖效應(yīng)可能與調(diào)節(jié)上述神經(jīng)元放電活動(dòng)有關(guān)。耳針可能通過(guò)刺激耳廓上的神經(jīng)，再通過(guò)丘腦交感-腎上腺和迷走胰島素激素途徑而促胰島分泌胰島素，也可能通過(guò)刺激耳廓迷走神經(jīng)支，直接作用于胰島β 細(xì)胞神經(jīng)叢而起作用，而具體作用途徑有待于進(jìn)一步研究。

2 內(nèi)源褪黑素與血糖相關(guān)性研究

在生理狀態(tài)下，胰島β 細(xì)胞因應(yīng)高血糖，直接、迅速地分泌胰島素。胰島素分泌功能和血糖調(diào)節(jié)功能損害是T2DM 發(fā)生發(fā)展的必要條件。依賴胰島α 細(xì)胞表面的MT1 和β 細(xì)胞表面的MT2，褪黑素能夠促進(jìn)胰高血糖素(Glucagon)和抑制胰島素(Insulin)的分泌，參與調(diào)節(jié)糖代謝［14-16］。但如果敲除MT1，褪黑素對(duì)胰島素分泌的影響也將消失［17-18］?？赡苡捎贛T1 的氨基端含有兩個(gè)褪黑素結(jié)合位點(diǎn)，而MT2 只有1 個(gè)［19］，不同濃度的褪黑素對(duì)兩類受體的作用也不同:生理(夜間)濃度的褪黑素能夠濃度和時(shí)間依賴性地脫敏和內(nèi)化MT2，且需要長(zhǎng)達(dá)8 hr 復(fù)敏化;超生理濃度的褪黑素誘導(dǎo)的MT2 脫敏作用更為顯著，需要長(zhǎng)達(dá)24 h才能恢復(fù)到褪黑素作用前的敏感度［20］。但生理濃度的褪黑素長(zhǎng)時(shí)間作用，對(duì)MT1 的數(shù)量、親和性和敏感性都沒(méi)有影響。在T2DM 患者，可能由于褪黑素分泌下降和褪黑素受體表達(dá)下調(diào)，胰島素分泌失去抑制，出現(xiàn)高胰島素血癥，進(jìn)而抑制胰島素受體表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗［21］。

糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在持續(xù)高糖狀態(tài)下，線粒體活性氧生成增加可能是糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，氧自由基生成增多導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是糖尿病微血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。眾多研究顯示糖尿病患者和動(dòng)物模型體內(nèi)均存在氧化應(yīng)激加重、抗氧化防御體系機(jī)能下降、自由基清除下降。因此強(qiáng)抗氧化劑褪黑素對(duì)糖尿病的保護(hù)研究成為了近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。研究證實(shí)，褪黑素能夠顯著降低糖尿病時(shí)升高的氧化應(yīng)激水平、增強(qiáng)抗氧化酶的活性［22］。

Peschke 等［23］研究表明糖尿病時(shí)血褪黑素水平下降，胰腺M(fèi)LT 受體上調(diào)，提示褪黑素和胰島素之間存在相互作用。有報(bào)道［24］顯示褪黑素能增強(qiáng)胰島素受體激酶活性和IRS-1 磷酸化，提示胰島素和褪黑素的信號(hào)通道之間可能存在交叉應(yīng)答，在2 型糖尿病褪黑素可能對(duì)抗與TNF-α 有關(guān)的胰島素抵抗。

3 針刺對(duì)內(nèi)源褪黑素分泌的影響

褪黑素(5-methoxy-N-acetyltryptamine，Melatonin，MLT)是一類主要由松果體分泌的激素，是光周期信息與脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的媒介物質(zhì)［25］，使諸多生理平衡的中樞晝夜調(diào)節(jié)成為可能。而另一方面，晝夜節(jié)律的變化又改變褪黑素的分泌。受褪黑素調(diào)節(jié)的生理功能，包括晝夜節(jié)律、視力、腦血管功能、生殖、能量攝入與平衡、體溫、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫等［26-27］，內(nèi)源性褪黑素主要調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。褪黑素受體(MTR)是由7 個(gè)跨膜亞單位組成的G-蛋白偶聯(lián)受體，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，但外周也有分布。這些受體以高親和性為特點(diǎn)，因此MTR 陽(yáng)性細(xì)胞常處于持續(xù)激活狀態(tài)［28］。褪黑素一型受體(MT1)表達(dá)主要位于視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)、小腦皮質(zhì)、丘腦、海馬和視網(wǎng)膜，而褪黑素二型受體(MT2)主要表達(dá)于視網(wǎng)膜［29］、海馬和全腦［30-31］。褪黑素能夠雙向調(diào)節(jié)其自身受體的表達(dá)，既上調(diào)和下調(diào)，主要取決于組織所處的褪黑素的水平、作用時(shí)間、作用周期和細(xì)胞背景等［32］。

Nordio 等［33］在關(guān)于失眠的臨床研究中評(píng)價(jià)了穴位按壓設(shè)備對(duì)于失眠的療效，獲得的數(shù)據(jù)表明，穴位按壓神門(mén)穴對(duì)失眠的控制是有效的，比安慰劑組很大程度上改善了睡眠質(zhì)量，并減少在失眠癥患者的焦慮水平。在治療結(jié)束時(shí)獲得的24 h 尿褪黑激素的代謝產(chǎn)物節(jié)律，神門(mén)穴按壓治療組比安慰劑組有較高的百分比。并認(rèn)為這種療效與褪黑素分泌相關(guān)。但是，在另一個(gè)奇穴按壓對(duì)血清褪黑素、β 內(nèi)啡肽、腦電雙頻指數(shù)和應(yīng)激的相關(guān)研究［34］中，并沒(méi)用發(fā)現(xiàn)奇穴按壓對(duì)志愿者血清褪黑素、β 內(nèi)啡肽有改變。Spence 等［35］做了針刺能增強(qiáng)夜間褪黑激素的分泌，減少失眠和焦慮的初步報(bào)告，研究結(jié)果與針灸舒緩作用的臨床報(bào)告一致，提示針刺療法可能對(duì)某些類別的焦慮癥失眠患者價(jià)值。李忠仁等［36］研究了褪黑素(MLT)抗氧化作用介導(dǎo)的電針抗急性腦缺血再灌注損傷(CI-RI)效應(yīng)，結(jié)論認(rèn)為，電針可逆轉(zhuǎn)由于腦缺血、缺氧再灌注所造成的脂質(zhì)過(guò)氧化及自由基連鎖反應(yīng)，達(dá)到抗氧應(yīng)激和腦保護(hù)作用，其中腦松果體內(nèi)MLT 分泌增加及釋放可能起著至關(guān)重要的作用。

4 討論

目前針刺對(duì)于血糖的調(diào)節(jié)機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不十分清楚，耳-迷走反射學(xué)說(shuō)認(rèn)為，針刺耳迷走神經(jīng)分布密集區(qū)興奮了迷走神經(jīng)耳支，加強(qiáng)了腦內(nèi)與血糖調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)細(xì)胞的放電，繼而調(diào)節(jié)胰島素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖，但定量的、動(dòng)態(tài)的以及生化水平的研究尚未深入。對(duì)于2 型糖尿病的治療，主要是飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，對(duì)于血糖控制不理想者，給予口服西藥或者胰島素注射治療，但是，西藥治療有引起低血糖、水腫、過(guò)敏反應(yīng)甚至是肝腎損害可能，而針灸療效確切且無(wú)明顯副作用，因而作為治療糖尿病的手段，正越來(lái)越受到重視。

但是當(dāng)今已有的研究依然存在一些問(wèn)題:首先，對(duì)于針刺降糖的基礎(chǔ)研究在分子生物學(xué)、內(nèi)分泌-免疫性和基因表達(dá)變化等方面研究較少;其次，雖然糖尿病模型鼠已經(jīng)非常成熟，但是由于干預(yù)手段是針刺，因此需要采用更高級(jí)的靈長(zhǎng)類模型動(dòng)物作為研究載體;最后，在臨床研究方面，目前主要集中在體針、藥物以及體針結(jié)合藥物的治療，經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激作為一種獨(dú)特的治療手段，正日趨被廣泛研究和接受，但是依然缺乏穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)干預(yù)手段，而且未見(jiàn)關(guān)于艾灸治療T2DM 的相關(guān)臨床研究。就研究方法而言，在研究過(guò)程中未對(duì)胰島素抵抗和胰島素分泌不足進(jìn)行分別研究，對(duì)于針刺的臨床作用機(jī)制研究依然停留在較低層次，應(yīng)該深入到分子生物學(xué)和基因表達(dá)水平開(kāi)展研究。

針灸治療T2DM 是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的寶貴經(jīng)驗(yàn)和財(cái)富，具有確切療效，不但可緩解糖尿病癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生，且療法較多，取穴方便，操作簡(jiǎn)便，見(jiàn)效快，費(fèi)用低，無(wú)毒副反應(yīng)，所以在糖尿病的治療中應(yīng)用廣泛，有一定的推廣價(jià)值。但由于效應(yīng)機(jī)制不明，難以為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論所接受。因此，闡明針灸治療糖尿病的療效及效應(yīng)機(jī)制，將有助于祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的世界性推廣。

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