中毒性胰腺炎診治進展

余貽漢，趙 莉，黃景榮，徐 沙，汪 毅，凌瑞杰

中毒性胰腺炎診治進展

余貽漢，趙 莉，黃景榮，徐 沙，汪 毅，凌瑞杰

急性化學(xué)中毒可并發(fā)急性胰腺炎，尤其是重癥患者，但其癥狀往往被中毒癥狀掩蓋或者患者處于昏迷狀態(tài)，易被臨床醫(yī)師忽視。本文從常見毒物致中毒性胰腺炎的發(fā)病機制、臨床診斷、輔助檢查、確診及治療幾個方面進行闡述。主要目的是提示臨床醫(yī)師，急性化學(xué)中毒致急性胰腺炎能否及時診斷和治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵。

急性胰腺炎；中毒；診治

急性胰腺炎（AP）是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴其他器官功能改變的疾病[1]。急性化學(xué)中毒可并發(fā)急性胰腺炎，尤其是重癥患者，其癥狀往往被中毒癥狀掩蓋或者處于昏迷狀態(tài)，易被臨床醫(yī)師忽視，因此能否及時診斷和治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵[2]。本文就中毒性胰腺炎的診治進展作一綜述。

1 常見毒物致中毒性胰腺炎

目前關(guān)于中毒性胰腺炎的報道不多，根據(jù)有限的臨床病例報道以酒精[3-4]和有機磷農(nóng)藥[5-6]中毒最為常見，國外有報道急性有機磷中毒后血清淀粉酶輕度升高可達到46.95%，但該研究者認為急性有機磷中毒并發(fā)急性胰腺炎罕見[7]。其他報道的毒物有菊酯類殺蟲劑、一氧化碳、砷化氫、草甘膦、二甲苯、硫丹、百草枯、鹽酸克倫特羅、硫酸、魚膽、雷公藤多甙等。

2 中毒性胰腺炎發(fā)病機制

胰腺炎發(fā)病的根本原因是胰腺分泌過度旺盛、胰酶在胰腺內(nèi)被激活、胰液排泄障礙，導(dǎo)致胰腺自身消化的化學(xué)性炎癥，即“胰酶自身消化學(xué)說”，該學(xué)說是急性胰腺炎發(fā)病最基本的機制。近年來，還受到重視的學(xué)說有“炎性因子學(xué)說”“氧化應(yīng)激”“腸道細菌易位”“胰腺腺泡內(nèi)鈣超載”等[8]。中毒性胰腺炎發(fā)病機制與毒物本身作用、機體反應(yīng)和醫(yī)源性因素相關(guān)[9-11]。

2.1 毒物的作用 毒物直接刺激消化道，導(dǎo)致十二指腸乳頭及壺腹部充血水腫，Oddi括約肌痙攣，增加胰管內(nèi)的壓力，胰液排泄受阻；毒物吸收后通過血液循環(huán)造成對胰腺的直接損傷；毒物引起機體迷走神經(jīng)興奮，促使胰腺分泌亢進，如急性有機磷農(nóng)藥中毒時，膽堿酯酶活性受抑制，致乙酰膽堿積聚，副交感感神經(jīng)末梢興奮，從而促進胰液大量分泌[9]。

2.2 機體反應(yīng) 服藥后及洗胃時頻繁惡心嘔吐，促使Oddi括約肌痙攣，增加胰管內(nèi)的壓力，胰液排泄受阻；大量體液丟失后，血流動力學(xué)改變、血液黏稠、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致胰液黏稠，阻塞胰管，導(dǎo)致胰腺炎；機體處于應(yīng)激狀態(tài)，釋放過多的炎癥介質(zhì)與細胞因子，損傷胰腺細胞，導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生。

2.3 醫(yī)源性因素 不規(guī)范的洗胃操作、洗胃液溫度過低、治療藥物等，也會刺激胃及十二指腸，引起十二指腸乳頭及壺腹部水腫和Oddi括約肌痙攣，導(dǎo)致胰酶自身消化。

2.4 病理生理改變[12]急性胰腺炎的發(fā)病初期，胰腺腺泡細胞內(nèi)胰蛋白酶過早活化。幾種不同的機制參與其中，包括腺泡細胞鈣信號系統(tǒng)紊亂，溶酶體水解酶組織蛋白酶-β使胰蛋白酶原裂解為胰蛋白酶，胰腺細胞內(nèi)胰蛋白酶抑制因子活性下降。一旦胰蛋白酶活化，將激活各種損傷性胰消化酶。隨著病情變化進展，激活的消化酶和活性物質(zhì)共同作用，造成胰實質(zhì)及鄰近組織的自身消化，進而引起胰腺局部組織的炎癥反應(yīng)。胰腺炎癥本身直接刺激受累組織產(chǎn)生大量炎癥因子，例如腫瘤壞死因子(TNF-α)，不但導(dǎo)致胰腺腺泡細胞壞死，還進入血液循環(huán)誘導(dǎo)白介素-1(IL-1)、白介素-6、白介素-8等，導(dǎo)致細胞因子的瀑布級聯(lián)反應(yīng)并致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，導(dǎo)致胰腺及胰腺外組織的損傷，對其他器官或系統(tǒng)造成病理損傷，如彌散性血管內(nèi)凝血、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。IL-1除了與TNF-α相似的病理生理作用外，還具有趨化和激活粒細胞的作用，并直接刺激胰酶的合成、儲存和釋放，加速腺泡細胞的損害。

3 中毒性胰腺炎臨床表現(xiàn)

在重癥中毒患者或有膽石癥病史的患者中，急性胰腺炎的發(fā)病率較高，但往往被中毒癥狀掩蓋，因而易被臨床醫(yī)師忽視。腹痛是胰腺炎的主要癥狀，位于上腹部，常向背部放射，多為急性發(fā)作，呈持續(xù)性，少數(shù)無腹痛，可伴惡心嘔吐。臨床體征方面，輕者僅表現(xiàn)輕壓痛，重癥者可有腹膜刺激征、腹水、Grey-Turner征、Cullen征。腹部可因液體聚積或假性囊腫而觸及腫塊。局部并發(fā)癥包括：急性液體聚積、急性壞死物聚積、胰腺假性囊腫、包裹性壞死或胰腺膿腫等。全身并發(fā)癥包括：器官功能衰竭、SIRS、ARDS、全身感染、腹腔高壓或腹腔間隔室綜合征、胰性腦病等。

4 中毒性胰腺炎輔助檢查[1]

4.1 淀粉酶 強調(diào)血清淀粉酶檢測的臨床意義，尿淀粉酶變化僅供臨床參考。血清淀粉酶一般升高大于（等于）正常參考值的3倍，但其活性高低與病情不成比例。血清淀粉酶持續(xù)增高，要注意病情反復(fù)、并非假性囊腫或胰腺膿腫、疑有結(jié)石或腫瘤、腎功能不全、高淀粉酶血癥等?；颊呤欠耖_放飲食或病情程度的判斷不能單純依賴于血清淀粉酶是否降至正常，應(yīng)該綜合判斷。血清脂肪酶活性測定對淀粉酶有互補作用。同時要鑒別其他急腹癥引起的淀粉酶升高。

4.2 血清標記物 推薦使用C反應(yīng)蛋白（CRP），發(fā)病72 h后CRP＞150 mg/L提示胰腺壞死。

4.3 影像學(xué)檢查 在發(fā)病24～48 h內(nèi)行超聲檢查，可以初步判斷胰腺組織形態(tài)學(xué)變化，同時有助于判斷有無膽道疾病，但容易受腸道積氣的影響，對急性胰腺炎不能準確判斷。推薦CT掃描作為診斷胰腺炎的標準方法，且發(fā)病1周左右的增強CT掃描診斷價值更高。重癥患者建議按病情需要，每周1次，進行動態(tài)監(jiān)測。利用CT嚴重指數(shù)（CTSI）可以從形態(tài)學(xué)上準確的劃分急性胰腺炎的嚴重程度[13]。CTSI得分與臨床預(yù)后密切相關(guān)。CT對胰腺壞死的判斷在時間上相對滯后，只有起病72 h后進行增強CT掃描才能準確判斷胰腺壞死，同時增強CT對判斷壞死灶有無感染并不準確。

CT影像上胰腺炎癥的嚴重程度分級為A～E級。A級：影像學(xué)為正常胰腺（0分）。B級：胰腺實質(zhì)改變（1分）。包括胰腺局部或彌漫性腫大，胰腺內(nèi)小范圍的積液（側(cè)支胰管或直徑＜3 cm的胰腺壞死所致）。C級：胰腺實質(zhì)及周圍的炎癥改變（2分）。除B級所述胰腺實質(zhì)的變化外，胰腺周圍軟組織也有炎癥改變。D級：胰腺外的炎癥改變（＜3分）。以胰腺周圍改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)而不是單純的液體積聚。E級：廣泛的胰腺外積液或膿腫（4分）。包括胰腺內(nèi)顯著的積液壞死，胰腺周圍的積液和脂肪壞死，胰腺膿腫[13]。CT影像上胰腺壞死面積評分：無壞死面積（0分）；壞死面積≤1/3（2分）；1/3＜壞死面積＜1/2（4分）；壞死面積≥1/2（6分）。CTSI=CT分級評分+壞死評分。

5 中毒性胰腺炎診斷

5.1 有明確的毒物接觸史 臨床上符合以下3項特征中的2項，即可診斷為急性中毒性胰腺炎。（1）與AP符合的腹痛（急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；（2）血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少＞3倍正常上限值；（3）增強CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學(xué)改變。

5.2 分級診斷[1]（1）輕度AP：具備AP的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內(nèi)恢復(fù)，病死率極低。具體標準：無臟器衰竭、無局部或全身并發(fā)癥，Ranson評分＜3分，急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)II評分＜8分，AP嚴重程度床邊指數(shù)評分＜3分，修正CT嚴重指數(shù)評分＜4分。（2）中度AP：具備AP的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，伴有一過性的器官功能衰竭（48 h內(nèi)可自行恢復(fù)），或伴有局部或全身并發(fā)癥而不存在持續(xù)性的器官功能衰竭（48 h內(nèi)不能自行恢復(fù)）。對于有重癥傾向的AP患者，要定期監(jiān)測各項生命體征并持續(xù)評估。（3）重度AP：具備AP的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，須伴有持續(xù)的器官功能衰竭（持續(xù)48 h以上、不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭，可累及一個或多個臟器）。SAP病死率較高為36%～50%，如后期合并感染則病死率更高。

6 治療

6.1 中毒的基礎(chǔ)疾病治療 （1）及時有效清除毒物：通過消化道攝入毒物者，需及時洗胃、禁食、吸附、導(dǎo)瀉、灌腸、胃腸減壓、靜脈補液、糾正水電解質(zhì)以及酸堿平衡、維持臟器功能。本院在清除毒物時使用甘露醇聯(lián)合生大黃導(dǎo)瀉后，明顯降低急性胰腺炎發(fā)生率。推測與生大黃可促進腸道動力松弛oddi括約肌、抑制胰酶活性、抑制巨噬細胞過度激活及中性粒細胞浸潤，減少炎癥細胞因子及自由基的釋放有關(guān)，但需更深入的研究來證實。通過皮膚黏膜接觸毒物者，應(yīng)及時清洗被污染處毒物等。（2）補液利尿等加快毒物排泄，根據(jù)毒物性質(zhì)合理選用血液凈化治療，血液凈化治療對重癥胰腺炎是重要的支持治療手段之一。（3）有特效解毒劑應(yīng)及時給予特效解毒劑治療。

6.2 抑制胰酶分泌及胰酶活性[1]生長抑素及其類似物(奧曲肽)可以通過直接抑制胰腺。H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑可通過抑制胃酸分泌而間接抑制胰腺分泌，還可以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。蛋白酶抑制劑（烏司他丁、加貝酯）能夠廣泛抑制與AP發(fā)展有關(guān)胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A等的釋放和活性，還可穩(wěn)定溶酶體膜，改善胰腺微循環(huán)，減少AP并發(fā)癥，主張早期足量應(yīng)用。

6.3 抗生素應(yīng)用[1]應(yīng)遵循“降階梯”策略，選擇抗菌譜為針對革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、有效通過血胰屏障的藥物。推薦方案：（1）碳青霉烯類；（2）青霉素+β內(nèi)酰胺酶抑制劑；（3）第三代頭孢菌素+抗厭氧菌；（4）喹諾酮+抗厭氧菌。療程為7～14天，特殊情況下可延長應(yīng)用時間。真菌感染的診斷，臨床上無法用細菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時，應(yīng)考慮到真菌感染的可能，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌藥，同時進行血液或體液真菌培養(yǎng)。營養(yǎng)支持、對癥治療及中藥治療，以及局部并發(fā)癥和全身并發(fā)癥的處理參考2013年《中國急性胰腺炎診治指南》。

[1]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組，中華胰腺病雜志編輯委員會，中華消化雜志編輯委員會.中國急性胰腺炎診治指南(2013年上海)[J].中華消化雜志，2013，33（4）：217-222.

[2]Harputluo?lu MM，Kantarceken B，Karincaoglu M， et al.Acute pancreatitis：an obscure complicationoforganophosphateintoxication[J].Hum Exp Toxicol，2003，22（6）：341-343.

[3]Bumbasirevic V，Radenkovic D，Jankovic Z，et al. Severe acute pancreatitis overall and early versus late mortality in intensive care unit [J].Pancreas，2009，38（2）：122-125.

[4]Tenner S，Baillie J，DeWitt J，et al.American College of Gastroenterology guideline：management of acute pancreatitis[J].Am J Gastroenterol，2013，108（9）：1400-1415.

[5]Chowdhury FR，Bari MS，Alam MM，et al.Organophosphate poisoning presenting with muscular weakness and abdominal pain--a case report[J].BMC Res Notes，2014，7：140.doi：10.1186/1756-0500-7-140.

[6]LV，Rao VD，Rao MS，etal.Toxic Pancreatitis with an Intra-Abdominal Abscess which was Caused by Organophosphate Poisoning（OP）[J].J Clin Diagn Res，2013，7（2）：366-368.

[7]Singh S，Bhardwaj U，Verma SK，et al.Hyperamylasemia and acute pancreatitis following anticholinesterase poisoning[J].Hum Exp Toxicol，2007，26（6）：467-471.

[8]蘆 波，錢家鳴.重癥急性胰腺炎病因及發(fā)病機制研究進展[J].中國實用外科雜志，2012，32（7）：590-592.

[9]劉玉元，陳 偉.有機磷農(nóng)藥中毒合并急性胰腺炎76例分析[J].中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2007，20（6）：382-383.

[10]寇玉坤.急性有機磷農(nóng)藥中毒合并急性重癥胰腺炎32例臨床分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24（4）：413-414.

[11]李 靜.急性有機磷農(nóng)藥中毒合并重癥急性胰腺炎48例臨床分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（23）：82-83.

[12]中國醫(yī)師學(xué)會急診醫(yī)師分會.2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33（12）：1-16.

[13]Toouli J，Brooke-Smith M，Bassi C，et al.Guidelines for the management of acute pancreatitis[J].J Gastroenterol Hepatol，2002，17 Suppl：S15-39.

（收稿：2014-10-06修回：2014-10-26編校：齊 彤）

R 576

A

2095-3496（2015）01-0058-03

430015湖北武漢，湖北新華醫(yī)院中毒與職業(yè)病科（余貽漢，徐 沙，凌瑞杰），消化內(nèi)科（趙 莉，黃景榮，汪 毅）

余貽漢，E-mail：yuyihan2000@126.com