頸內(nèi)動脈重度狹窄患者支架術后認知功能與SPECT 血流動力學檢測的相關性

時寶林 吳春麗 苗艷霞 張淑云 張躍其 宋石磊

濰坊市人民醫(yī)院1神經(jīng)內(nèi)科，2產(chǎn)一科，3急診部（山東濰坊261000）

頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）重度狹窄是缺血性腦卒中的主要危險因素之一，目前認為ICA 狹窄對認知功能有負面影響，但機制尚未不明確［1］。頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）可顯著降低ICA 重度狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的風險［2］。已有許多研究分析了CAS 對ICA 狹窄患者認知功能的影響，本課題組前期相關研究顯示相較于藥物治療，ICA 狹窄患者行CAS 后遠期記憶力以及注意力等有所改善［3］，但目前關于CAS 對ICA 狹窄患者的認知功能影響仍然存在爭議［4］，并且尚不清楚ICA 狹窄患者認知功能受損的機制。

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）可作為腦血流灌注儲備的量度，反映腦動脈在內(nèi)外環(huán)境改變下自我調節(jié)的能力。GONZALEZ等［5］使用經(jīng)顱多普勒檢測116 例ICA 重度狹窄患者的屏氣指數(shù)發(fā)現(xiàn)，有1∕3 的患者CVR 明顯降低。CHOI 等［6］采用MRI 或單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）進行腦灌注分析，發(fā)現(xiàn)在27 例ICA 重度狹窄患者中17 例存在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）嚴重降低，CVR 下降。目前認為SPECT測量的CBF 和CVR 降低是缺血性卒中的危險因素［7］。SPECT 是檢測CBF 的經(jīng)典方法，當ICA 狹窄致CBF 下降時，SPECT 可即刻反映出動脈供血區(qū)內(nèi)血流灌注情況，臨床上常將SPECT 聯(lián)合擴張激發(fā)試驗評估CVR。ICA 重度狹窄患者CAS 術后CBF 和CVR 可明顯改善，但血運重建后腦血流動力學改善對認知功能的影響尚不明確［2］。本研究以SPECT 檢測血流動力學參數(shù)，旨在通過分析ICA 重度狹窄患者CAS 前后認知功能和血流動力學改變，闡明腦血流動力學與認知功能間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2014年10月至2017年9月于本院住院的ICA 重度狹窄并接受CAS 手術治療的79 例患者，符合以下條件：（1）CAS 術前均經(jīng)全腦血管造影評估ICA 狹窄程度，存在單側ICA嚴重狹窄（依據(jù)NASCET 標準［8］，有癥狀患者狹窄率≥50%，無癥狀患者狹窄率≥70%）；（2）可保持日常生活自理（改良Rankin 量表0～2 分）；（3）入院時MRI 平掃顯示無梗死灶或梗死灶最大徑＜1 cm；（4）可完成CAS 后至少6 個月的隨訪；（5）能配合完成認知評估；（6）既往無腦卒中病史；（7）其他頭頸部主要血管無明顯狹窄或狹窄程度＜30%。排除標準：（1）既往有精神疾病病史者；（2）其他原因引起的認知功能損害（如阿爾茨海默病、額顳癡呆、路易體癡呆等）；（3）惡性腫瘤等危及生命的嚴重疾病以及其他預期生命不足6 個月的患者；（4）存在心力衰竭或睡眠呼吸暫停等影響腦灌注的患者；（5）特殊原因導致患者血管狹窄或閉塞，如動脈炎、頸動脈夾層患者。所有入選患者均知情同意，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 全腦血管造影檢查 采用西門子公司產(chǎn)數(shù)字減影血管造影機進行頭頸部全腦血管數(shù)字減影造影。狹窄程度計算方法參照“NASCET”標準，即狹窄程度（%）=（1-狹窄處最小血管直徑∕狹窄遠端正常血管直徑）×100%。

1.3 SPECT 檢測 在腦血管造影檢查后1 周內(nèi)進行1 次靜息腦血流灌注斷層顯像和1 次CO2吸入激發(fā)腦血流灌注斷層顯像。使用SPECT 掃描儀（GE公司，Infinia Hawkeye 型）檢測，第1 次SPECT 檢查為靜息狀態(tài)，靜脈注射顯像劑為99mTc-ECD（中國原子能科學研究院提供，放射化學純度＞95%），每次注射劑量1 110 MBq，注射體積＜1 mL。第2 次SPECT 檢查為CO2吸入激發(fā)狀態(tài)，在第1 次檢查2 d 后吸入含有5%CO2和95%O2的混合氣體（流速為4 L∕min，吸入1 min），吸入結束后立即行SPECT檢查。

1.4 CBF 檢測及CVR 評估 采用相對腦血流量（rCBF）評估腦血流情況［9-10］。興趣區(qū)域（ROIs）選擇左右兩側大腦中動脈區(qū)域。重建圖像由2 名核醫(yī)學科高級職稱醫(yī)師共同閱片，2 名醫(yī)師對實驗設計不知情，所有閱片結果2 名醫(yī)師均取得一致結論。定量計算CVR公式為：CVR（%）=100×（rCBFCO2 吸入-rCBF靜息）∕rCBF靜息，其中rCBF靜息和rCBFCO2 吸入分別代表CO2吸入前后的rCBF。將rCBF 下降超過10%視為CBF 下降，CVR ＜10%定性為CVR 下降［11］，根據(jù)上述狹窄同側大腦中動脈區(qū)域的血流動力學改變，將患者分為3組：1 型組（rCBF ≥10%，CVR ≥10%），2 型組（rCBF≥10%，CVR ＜10%）和3型組（rCBF ＜10%，CVR ＜10%）。

1.5 神經(jīng)心理學評估 使用可重復組套神經(jīng)心理狀態(tài)評估表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）評估認知功能。認知功能評估分別在術前及術后6 個月時進行，評估由經(jīng)過統(tǒng)一培訓和考試合格的2 名測評員完成，取2 名測評員的平均分值。

1.6 CAS 圍手術期處理 術前常規(guī)口服阿司匹林腸溶片100 mg∕d 和氯吡格雷75 mg∕d，連服3 d。局部麻醉下采用Seldinger 股動脈插管技術穿刺，全身肝素化，先行造影確定狹窄部位、程度。將指引導管的頭端置于頸總動脈中上段，在路圖導引下將Spider 保護傘送入狹窄段遠端，送入Precise自膨式支架，完全覆蓋狹窄段，緩慢釋放PRECISE自膨式支架（Cordis 公司）。術后常規(guī)口服阿司匹林腸溶片100 mg∕d 和氯吡格雷75 mg∕d。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析，正態(tài)分布的計量資料以表示。術前與術后兩兩比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，然后根據(jù)Tukey 檢驗對3組間的數(shù)據(jù)進行比較。計數(shù)資料使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料特征 表1總結了3組的臨床數(shù)據(jù)。入組患者中男55 例，女23 例；平均年齡70.5 歲（48～81 歲）。有癥狀者24 例，包括14 例短暫性腦缺血，10 例輕度卒中，無癥狀者54 例。5 例患者在CAS 后出現(xiàn)高灌注綜合征（hyperperfusion syndrome，HPS），給予對癥處理后5 例患者后期完全康復。本研究中未出現(xiàn)死亡患者。3組間年齡、性別、教育年限及合并疾病危險因素（高血壓病、糖尿病、高脂血癥等）差異無統(tǒng)計學意義。3組頸 動脈狹窄率分別為（77.6±12.6）%、（80.3 ±12.9）%和（91.9±3.1）%，3 型患者中頸動脈狹窄率顯著增高（P＜0.001）。1 型、2 型和3 型患者術CAS 后HPS 發(fā)生率分別為0%、3.8%和17.4%，3型患者中顯著增高（P=0.033）。

表1 各組型患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among 3 groups ±s

表1 各組型患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among 3 groups ±s

注：與其他兩組相比較，*P＜0.05

例數(shù)年齡（歲）男性［例（%）］左側ICA 狹窄［例（%）］狹窄率（%）癥狀性患者［例（%）］受教育年限高血壓病［例（%）］糖尿?。劾?）］高脂血癥［例（%）］房顫［例（%）］HPS［例（%）］1 型組29 71.2±7.8 22（75.9）13（44.8）77.6±12.6 6（20.7）7.20±3.54 10（34.5）6（20.7）4（13.8）3（10.3）0（0）2 型組26 69.8±8.7 18（69.2）14（53.8）80.3±12.9 7（26.9）6.75±3.84 7（26.9）5（19.2）3（11.5）3（11.5）1（3.8）3 型組23 70.3±6.5 15（65.2）11（47.8）91.9±3.1*11（47.8）6.25±4.18 8（34.8）6（26.1）5（21.7）4（17.4）4（17.4）*統(tǒng)計值-F=0.230 χ2=0.720 χ2=0.451 F=12.125 χ2=4.645 F=0.394 χ2=0.465 χ2=0.365 χ2=1.052 χ2=0.619 χ2=6.806 P 值-0.795 0.698 0.798＜0.001 0.098 0.676 0.792 0.833 0.591 0.734 0.033

2.2 CAS 前后組間認知功能 3組患者CAS 前RBANS 的平均值分別為（82.9±13.3）分、（81.7± 12.3）分和（70.7±12.0）分，都低于90 分（正常人群平均分值范圍90～109［12］），表明ICA 嚴重狹窄患者的認知功能受損，其中3 型組低于1 型（P=0.003）和2 型患者（P=0.009），1 型和2 型組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.934）。在RBANS的子項中，3 型患者在即刻記憶（P=0.001）、延遲記憶（P=0.033）、視空間（P=0.010）和注意力（P=0.018）的分值低于1 型患者。此外3 型患者的即刻記憶（P=0.017）、視覺空間（P=0.003）受損比2 型患者明顯。CAS 術后1 型組和2 型組的RBANS 總分均值都達到了正常人群的分值范圍，但3 型組RBANS 總分仍低于正常范圍低值，但3組間總分差異無統(tǒng)計學意義。RBANS 子項中，術后3 型組即刻記憶低于1 型組（P=0.001），其他子項中組間差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 CAS 前后3組間患者RBANS 認知評分比較Tab.2 Comparison of RBANS among 3 groups before and after CAS ±s

表2 CAS 前后3組間患者RBANS 認知評分比較Tab.2 Comparison of RBANS among 3 groups before and after CAS ±s

注：與其他兩組比較，*P＜0.05；與1 型組比較，＃P＜0.05；與術前比較，△P＜0.01，○P＜0.001

CAS 術前CAS 后6 個月測評項目F 值P 值F 值P 值即刻記憶延遲記憶視覺空間語言注意力總分1 型組83.8±13.5 85.9±16.5 96.2±15.7 87.5±11.1 81.3±16.9 82.9±13.3 2 型組80.7±13.3 84.1±15.9 98.5±13.4 86.1±12.1 79.1±13.0 81.7±12.3 3 型組70.2±12.1*73.9±18.1＃83.1±17.7*79.6±12.6 69.5±15.1＃70.7±12.0*7.413 3.653 6.844 3.100 4.229 6.976 0.001 0.031 0.002 0.051 0.018 0.002 1 型組98.4±13.8 101.5±14.3 99.6±15.7 90.1±12.3 90.6±9.9 94.1±14.8△2 型組93.6±15.5 99.6±12.2 97.1±15.5 88.7±13.5 91.3±11.8 93.6±13.9△3 型組84.1±15.9＃98.6±11.6 91.1±19.6 87.2±15.4 89.2±11.4 85.9±11.1○5.910 0.346 1.675 0.289 0.228 2.830 0.004 0.709 0.194 0.750 0.796 0.065

2.3 CAS 前后組間認知功能比較 所有3組RBANS 總分在CAS 術后6 個月較術前顯著改善：1型組的值由（82.9±13.3）分增加至（94.1±14.8）分（P=0.004）；2 型組由（81.7±12.3）分增加至（93.6±13.9）分（P=0.002）；3 型組由（70.7±12.0）分提高至（85.9±11.1）分（P＜0.001），見表2。

3 討論

本研究表明ICA 嚴重狹窄患者存在明顯認知功能障礙，并且當血流動力學受損時會加重認知障礙；CAS 可以顯著改善各型血流動力學改變患者的認知水平，而CBF 及CVR 降低患者的術后認知水平仍低于正常值。另外，CBF 及CVR 降低患者的HPS 發(fā)生率明顯高于無CVR 受損者。

BALESTRINI 等［13］報道在無癥狀型ICA 重度狹窄患者中也存在認知功能損害，CVR 受損可能是導致認知能力下降的重要因素。CVR 是腦微小血管在各種因素作用影響下自身舒張或收縮以維持CBF 穩(wěn)定的代償能力，這種適應性代償可逐漸造成側支血流率降低及微血管擴張能力下降，進而造成腦血管對進一步血管舒張刺激（如CO2）的反應能力受損［14-16］。研究發(fā)現(xiàn)CVR 降低的同側狹窄ICA 中出現(xiàn)高碳酸血癥，提示腦組織灌注不足［17］，進一步證實了CVR 的降低與顱內(nèi)動脈血管舒張能力衰竭有關。

本研究采用SPECT 聯(lián)合CO2吸入法分析CAS前后CVR 的變化。SPECT 是測量CVR 的經(jīng)典方法，廣泛應用于缺血性腦血管病的血流動力學評估［9］。最常用于SPECT 的放射性藥物為99mTc-ECD，該造影劑體外穩(wěn)定性高，靜脈注射后腦攝取快，可通過被動彌散快速進入大腦，在腦中具有較高的攝取和滯留，能較真實地反映即刻CBF。CO2吸入法是擴張激發(fā)試驗的重要方法，相較其他激發(fā)試驗方法（如乙酰唑胺試驗、屏氣試驗等）具有安全可靠、方便及耐受性好等優(yōu)勢。故本研究用99mTc-ECD 標記的SPECT 檢查評估rCBF，結合擴張激發(fā)試驗來評估CVR。

CBF 和CVR 的定量測量可以作為頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的預測因素［18］。依據(jù)CBF 和CVR 的改變，頸動脈狹窄患者可以分為3 種類型［12，19］：CBF 和CVR 均正常者（1 型）；CBF 正常、CVR 降低者（2 型）；CBF 和CVR 均降低者（3 型）。1 型患者被認為具有正常的灌注壓；2 型患者灌注壓輕度降低，通過反應性的血管舒張調節(jié)維持CBF 正常；3 型患者被認為具有極低的灌注壓，血管代償能力無法進一步維持正常的CBF，在SPECT 檢測中表現(xiàn)為CBF 和CVR 均降低［20］。既往有研究表明，CVR 降低的患者在頸動脈內(nèi)膜剝脫術后認知功能可明顯改善，但關于頸動脈血管重建對認知功能的影響仍然存在爭議［21］。目前鮮有關于CBF 和CVR 對CAS 后認知功能影響的評估報告。動物實驗表明［22］，頸動脈狹窄模型大鼠在建模14 d 后緩解狹窄，CBF 明顯升高，事件相關P300電位以及Morris 水迷宮中的逃避潛伏期明顯改善，這一發(fā)現(xiàn)支持本研究結果。

OSHIDA 等［23］發(fā)現(xiàn)腦動脈搭橋術后發(fā)生HPS與術前CVR 及CBF 下降相關，證實術前血流動力學改變與頸動脈重建后腦高灌注等并發(fā)癥相關。本研究中3 型組HPS 發(fā)生率較其他組增高，進一步證實上述研究結論。因此，CAS 術前進行血流動力學狀態(tài)檢測，可對存在潛在并發(fā)癥風險的患者進行篩選識別，有助于早期采取預防措施以降低圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究尚存在一定的局限性。本研究中樣本來自單個中心，限制了對總體特征的概括性。頸動脈內(nèi)膜剝脫術也可用于ICA 狹窄患者的治療，本研究未進行頸動脈內(nèi)膜剝脫術及CAS 的橫向對比試驗，后期可進一步完善相關研究。另外本研究為結論性結果，后期需針對預測ICA 患者認知下降的腦血流動力學受損的閾值進一步研究。