離子液體在藥用活性成分中的應(yīng)用

顧錦建，金朝輝，鄭明琳，杜曉艷，趙淼

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都610041；2.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都610599）

離子液體在藥用活性成分中的應(yīng)用

顧錦建1，金朝輝1，鄭明琳1，杜曉艷1，趙淼2

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都610041；2.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都610599）

離子液體為一種新型材料，能優(yōu)化傳統(tǒng)固體藥用活性成分存在的溶解度低、晶型轉(zhuǎn)換及生物膜通過性低等問題，增加藥用活性成分的穩(wěn)定性及生物利用度；還能參與構(gòu)建自乳化給藥系統(tǒng)、離子液體微乳、微球等新型給藥系統(tǒng)，是對現(xiàn)有藥物傳遞系統(tǒng)的良好補(bǔ)充。該文對目前離子液體在藥用活性成分方面的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，為藥學(xué)專業(yè)人員提供參考。

離子液體；藥用活性成分；應(yīng)用；進(jìn)展

離子液體（ILs）是一類熔點(diǎn)低于100℃的有機(jī)鹽，可在一定程度上分離成離子，具有眾多的獨(dú)特性能和優(yōu)點(diǎn)，在化學(xué)分析及藥物制劑等方面廣泛應(yīng)用［1-2］。目前，離子液體已經(jīng)發(fā)展至第3代，部分第3代離子液體已經(jīng)具備生物活性，具有廣譜的抗病原微生物及潛在的抗癌細(xì)胞作用［3-4］。由于其結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)性，通過配對具有不同特性的陰陽離子，可得到一系列不同屬性的離子液體，因而醫(yī)藥行業(yè)越來越關(guān)注這一可定制的新型材料。離子液體在藥用活性成分（API）中廣泛應(yīng)用，可將藥物離子與相應(yīng)的平衡離子配對結(jié)合制備具有藥理作用的離子液體，也可使用離子液體作為藥用活性成分在體內(nèi)的傳遞載體。這不僅是對傳統(tǒng)固體藥用活性成分的一個(gè)補(bǔ)充，同時(shí)還引入了新的藥物傳遞方式。為此，筆者綜述了離子液體在藥用活性成分應(yīng)用情況，僅供參考。

1　藥用活性成分-離子液體（API-ILs）

由于藥物純度、熱力學(xué)穩(wěn)定性、制造工藝的難易程度等因素，制藥行業(yè)主要使用晶體形式來傳遞藥用活性成分。晶體形式的藥物多存在晶型轉(zhuǎn)換、不穩(wěn)定的無定形態(tài)、溶解度小及生物利用度低等問題［5-6］。藥用活性成分-離子液體是由藥物離子和帶相反電荷的平衡離子配對而成，與傳統(tǒng)固態(tài)形式的藥物相比，在溶解度、生物利用度以及滲透性等方面有一定優(yōu)勢［7-8］。藥物由固態(tài)晶體形式轉(zhuǎn)換為室溫離子液體（RTILs）形式后，可消除藥物多晶型，增加藥物的穩(wěn)定性及生物利用度。

1）增加藥用活性成分的溶解度

藥物水溶性差是阻礙口服藥物吸收的障礙之一，溶解度直接影響藥物的生物利用度，從而延緩患者治療進(jìn)程。此問題在以高通量篩選為基礎(chǔ)的藥物研究策略下越發(fā)凸顯［9］。為提高低水溶性藥物的生物利用度，將藥用活性成分轉(zhuǎn)化為離子液體的想法應(yīng)運(yùn)而生［10］。相比前體藥物改變藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的方式，藥用活性成分-離子液體可在不改變藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的前提下提高其溶解度［11］。固態(tài)的藥用活性成分-離子液體晶格能低，溶解消耗的能量少，溶解速度快，液態(tài)的藥物活性成分-室溫離子液體表現(xiàn)為高度濃集的超飽和態(tài)，兩者在體外研究中都表現(xiàn)出較高的生物利用度。將藥用活性成分-離子液體固定在介孔氧化硅上，借助介孔氧化硅巨大的比表面積，藥物活性成分穩(wěn)定且高度分散，接觸水溶液后，藥物活性成分-離子液體快速、完全地從載體上釋放，能提高難溶于水藥物活性成分的生物利用度［12］。

Yasemin等［13］的研究表明，將伊曲康唑和桂利嗪等水難溶性藥物轉(zhuǎn)換為親脂性的離子液體后，可通過脂質(zhì)的吸收途徑增加藥物吸收。伊曲康唑或桂利嗪離子液體與中長鏈甘油酯、聚氧乙烯、氫化蓖麻油和乙醇混合可組成自乳化給藥系統(tǒng)，口服進(jìn)入胃腸道發(fā)生自乳化反應(yīng)，藥物高度聚集于形成的乳化液中，促進(jìn)藥物吸收。小鼠口服后測量血藥濃度，結(jié)果顯示，伊曲康唑和桂利嗪較原形藥物血藥濃度顯著提高（桂利嗪提高了2倍，伊曲康唑提高了20倍）；同時(shí)通過將水不溶性藥物轉(zhuǎn)換為脂溶性離子液體還能大幅增加藥物在脂溶性基質(zhì)中的溶解度，增加水不溶性藥物口服后的吸收。將藥用活性成分-離子液體固定在載體材料介孔二氧化硅上可得到化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的固體分散體［14］，由于介孔二氧化硅表面積大，藥用活性成分-離子液體高度分散，提高溶解度的同時(shí)降低固體藥物的晶型轉(zhuǎn)換，溶于水溶液后能快速而完全釋放出藥用活性成分-離子液體，生物利用度增加。

2）解決藥用活性成分多晶型問題

固體晶體在純度、熱穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝簡單等方面有優(yōu)勢，制藥行業(yè)青睞以固體晶體的形式來傳輸藥用活性成分，約占現(xiàn)使用藥物的50%。但藥物多晶型引起的不穩(wěn)定性及生物利用度改變等問題一直困擾著制藥行業(yè)，眾多巨額資金研發(fā)的產(chǎn)品最終因晶型問題不得不中止研究甚至退市［15］。所有固體形式的藥物均易受到不可預(yù)測的多晶型現(xiàn)象影響，如5-氟尿嘧啶的多晶型結(jié)構(gòu)中就存在亞穩(wěn)定態(tài)［16］，隨著晶型的轉(zhuǎn)變，藥物溶解度隨之顯著改變，原本治療劑量的藥物完全可轉(zhuǎn)化為致死劑量。純化合物、鹽類及其他固體藥物形式都會受到多晶型的影響，盡管隨著對藥物多晶型的研究深入，共晶體、無定形態(tài)和聚合物嵌入等方法逐漸被制藥行業(yè)應(yīng)用，但目前仍無有效的方法來解決藥物多晶型的問題。使用液體給藥形式可避免固體形式中存在的多晶型問題，室溫離子液體在解決固體藥物多晶型問題具有應(yīng)用前景。隨著研究的深入，一些合成的策略也逐漸被應(yīng)用于降低離子鹽的熔點(diǎn)，如選用不易于結(jié)晶的陽離子基團(tuán)或基團(tuán)電荷分散的離子對。有機(jī)鹽1-乙基-3-甲基氯化咪唑金翁的熔點(diǎn)為77～79℃，當(dāng)使用二氰胺替代氯離子后，熔點(diǎn)可降至-21℃，在室溫環(huán)境下為液體狀態(tài)。故通過選擇合適的平衡離子，能合成在室溫條件下為液體的藥用活性成分-離子液體，即藥用活性成分-室溫離子液體，給藥用活性成分的傳遞帶來了新視角。

3）提高藥用活性成分生物膜通過性

藥用活性成分親脂性的高低決定其生物膜通過性，在設(shè)計(jì)藥用活性成分-離子液體時(shí)可通過選擇脂溶性不同的平衡離子來調(diào)節(jié)藥用活性成分-離子液體的親脂性，使藥物的生物膜通過性達(dá)到最佳狀態(tài)。在培養(yǎng)基的菌落中，細(xì)菌會形成一層生物膜附著在菌落的表面，阻止抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，因而對抗菌藥物具有極強(qiáng)的耐受和抵抗能力［3，17］。由此設(shè)計(jì)合成的藥用活性成分-離子液體細(xì)胞膜穿透性強(qiáng)，能穿透生物膜進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，增加對細(xì)菌的殺傷作用，降低細(xì)菌的耐藥。利多卡因多庫酯通過將有局部麻醉作用的利多卡因陽離子與具有親脂性的多庫酯配對結(jié)合而成，產(chǎn)生一類新型親脂性的藥用活性成分-離子液體。利多卡因多庫酯水溶性低且可控，故能延長在藥物在皮膚的滯留時(shí)間［10］。借助離子液體的可設(shè)計(jì)性，可根據(jù)藥用活性成分所需的理化特性來選擇不同特性的平衡離子，借此達(dá)到預(yù)期的某些特定要求，如延長藥物的皮膚滯留時(shí)間、增加抗菌藥物對生物膜的穿透性等。

4）應(yīng)用于多組分復(fù)方制劑

在疾病的治療中，聯(lián)合用藥具有提高療效、降低藥物使用量和減輕不良反應(yīng)等優(yōu)勢。如治療高血壓藥物常使用2種組分制成的復(fù)合制劑，不同靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，加強(qiáng)對靶器官的保護(hù)。雖然復(fù)方制劑的多組分在生產(chǎn)過程中已混合均勻，但進(jìn)入體內(nèi)后，各組分在體液中溶解的速率各不相同，起效時(shí)間也有差異。目前，這一領(lǐng)域是離子液體研究的一個(gè)重要方向，根據(jù)藥用活性成分-離子液體設(shè)計(jì)思路，將帶不同電荷的兩種藥用活性成分或多個(gè)藥用活性成分和平衡離子配對結(jié)合，組成一個(gè)藥用活性成分-離子液體分子，不同的組分在體內(nèi)的吸收速率一致，可發(fā)揮協(xié)同作用，增加療效，或者中和甚至抵消毒副作用。

2　離子液體在藥用活性成分傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1離子液體微乳

近年來，含離子液體的非水微乳劑開始應(yīng)用于藥物傳輸系統(tǒng)，與傳統(tǒng)水微乳液相比，離子液體-油（IL/o）微乳最突出的優(yōu)勢是熱穩(wěn)定性［18］。作為新型載藥系統(tǒng)，微乳液具有增加藥物的溶解度、提高藥物的穩(wěn)定性及避免首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，是藥物傳遞的一個(gè)優(yōu)良途徑［19］。在離子液體-油微乳中，離子液體可作為微乳液的極性相溶劑，也可作為微乳液的表面活性劑。Muhammad等［20］以離子液體溴代-1-丁基-3-甲基咪唑（BMIMBr）、肉豆蔻酸異丙酯以及吐溫80/司盤20制備5-氟尿嘧啶離子液體-油微乳劑。在體外試驗(yàn)中，5-氟尿嘧啶的溶解度大幅提高，離子液體微乳液在小鼠表皮的穿透性比普通水溶液高出4倍，比水-油乳劑高出1.6倍，對小鼠皮膚癌療效良好。同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)氟尿嘧啶外用制劑多見的紅斑和刺激不良反，也未引起小鼠皮膚結(jié)構(gòu)的發(fā)生解剖及病理改變。所以離子液體-油微乳可作為一個(gè)通用且高效的納米微粒藥物傳輸系統(tǒng)，為不溶或難溶藥物的傳輸提供了一個(gè)新的途徑。

2.2離子液體自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS）

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)是由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑等組成的均一混合物，口服后在胃腸道的輕微蠕動下，能自發(fā)形成粒徑較細(xì)的O/W乳滴，其高度分散，具有較大的比表面積，可極大地促進(jìn)親脂性藥物的口服吸收，顯著地提高生物利用度［21］。自乳化給藥系統(tǒng)選擇的多為親脂性藥物，親脂性低的藥物很難溶入自乳化生成的O/W乳滴。運(yùn)用離子液體的可設(shè)計(jì)性，通過選擇不同親脂性的平衡離子，調(diào)節(jié)藥用活性成分-離子液體的脂溶性，這讓脂溶性低的藥物也能使用自乳化給藥系統(tǒng)。離子液體自乳化給藥系統(tǒng)尤其適用于脂溶性低的抗腫瘤藥和免疫抑制劑，脂溶性提高后可增強(qiáng)藥物淋巴靶向作用，有利于抗腫瘤藥和免疫抑制劑發(fā)揮其藥效。

2.3離子液體微球

微球制劑是一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)。藥物制成微球后，因其對特定器官和組織具有良好的靶向性，微粒中藥物釋放具有緩釋性，微球制劑已成為近年來緩、控釋劑型研究的熱點(diǎn)。離子液體可作微球的骨架或熱穩(wěn)定劑，Kim等［22］的研究顯示，使用離子液體三辛基甲基氯化銨、聚己內(nèi)酯、水溶性碳納米管及紫杉醇可制作水溶性碳納米管-紫杉醇聚合物微球，在體外，高效液相色譜（HPLC）釋放試驗(yàn)顯示，聚合物微球控釋系統(tǒng)以3～7.3μg/d的速度釋放紫杉醇，且在開始的前60 d內(nèi)未發(fā)現(xiàn)藥物突釋現(xiàn)象。

2.4離子液體膠束

一些離子液體具有類似表面活性劑的作用，在水中能形成膠束，為潛在的藥物傳輸系統(tǒng)［23］。離子液體膠束對難溶性藥物不僅能起到增溶作用，同時(shí)可提高藥物分子的穩(wěn)定性。研究表明，姜黃素能濃集于離子液體膠束中，增溶作用不受水溶液中無機(jī)鹽的影響，具有表面活性的離子液體中加入光敏添加劑后會呈現(xiàn)一系列光敏反應(yīng)，黏彈性可通過光照調(diào)節(jié)，形成的蠕蟲狀膠束在藥物傳遞系統(tǒng)中有潛在應(yīng)用價(jià)值［24］。

2.5其他

最新研究發(fā)現(xiàn)，離子液體在其他給藥系統(tǒng)中也有應(yīng)用潛力，如離子液體可作為納米脂質(zhì)體的混合乳化劑［25］，延長脂質(zhì)體釋藥時(shí)間，降低被機(jī)體或細(xì)胞吞噬的幾率。藥用活性成分-離子液體自組裝泡囊能實(shí)現(xiàn)藥用活性成分的控釋釋放［26］，能作為控釋制劑的載藥材料。含咪唑鹽離子液體凝膠［14］已被證明是一種有效的藥物傳遞系統(tǒng)，可控制藥用活性成分釋放。水不溶性的室溫離子液體還可作為藥物活性成分的儲庫材料，能達(dá)到藥物緩控釋的效果［27］。

3　結(jié)語

作為目前固體藥用活性成分的一個(gè)優(yōu)化和補(bǔ)充，藥用活性成分-離子液體能克服晶體藥物活性成分的晶型轉(zhuǎn)換問題，增加難溶藥物活性成分的溶解度及生物利用度，在藥用活性成分中的應(yīng)用前景良好。雖離子液體在合成策略、擴(kuò)大生產(chǎn)、凈化及生物兼容性上仍存有難題有待解決，但隨著離子液體研究不斷深入，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的離子液體會越來越多，生物兼容性好的離子液體會成為藥用活性成分的重要組成部分和傳輸載體。

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R943

A

1006-4931（2015）24-0253-03

顧錦建，大學(xué)本科，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)與藥事管理，（電話）028-62539054（電子信箱）757585150@qq.com；趙淼，講師，研究方向?yàn)樗幨鹿芾砼c法規(guī)，本文通訊作者，（電話）028-68289198（電子信箱）xiangxiajiuxia@163.com。

2015-04-09；

2015-09-07）