胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平的影響

張林波 李興 龐紫蕊 秦珂

胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平的影響

張林波 李興 龐紫蕊 秦珂

研究證明, 血清脂聯(lián)素(APN)的變化在治療和預(yù)防2型糖尿病(T2DM)中具有重要意義,低APN水平可能為T(mén)2DM的早期發(fā)現(xiàn)提供新的線索。胰島素強(qiáng)化治療可以改變T2DM患者血清APN水平, 減輕胰島素抵抗及恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能, 使患者恢復(fù)到T2DM自然病程的更早期階段。因此, 脂聯(lián)素水平在胰島素強(qiáng)化治療過(guò)程中起到重要的預(yù)測(cè)作用。

脂聯(lián)素；胰島素強(qiáng)化治療；2型糖尿病

APN是一種脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子, 具有抗炎、增加胰島素敏感性、拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用, 是對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用的脂肪細(xì)胞因子, 在正常糖耐量-糖耐量異常-T2DM模式中, APN水平逐漸下降。應(yīng)用胰島素治療T2MD已經(jīng)成為一個(gè)共識(shí), 適時(shí)開(kāi)始胰島素強(qiáng)化治療、積極調(diào)整胰島素治療劑量和治療方案, 可以有效降低糖尿病的血管并發(fā)癥, 緩延病情進(jìn)展, 同時(shí)盡早采用胰島素治療是減少糖尿病并發(fā)癥、降低死亡率的最佳手段。胰島素強(qiáng)化治療后, T2MD患者胰島素抵抗減輕, 胰島β細(xì)胞功能較治療前改善, APN水平也顯著增高。本文概述了胰島素強(qiáng)化治療對(duì)T2DM患者血清APN水平影響的最新進(jìn)展。

1 APN及T2MD患者血清APN的變化

APN是脂肪細(xì)胞特異分泌的激素蛋白, 也被稱(chēng)為脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(adipose most abundant gene transcript 1, apM1), 是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子, 不僅具有降糖、增加胰島素敏感性、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用, 還在代謝綜合癥慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)、骨代謝中發(fā)揮重要作用, 其在許多代謝疾病中血漿水平下降。實(shí)驗(yàn)研究顯示［1］,隨著T2DM病程進(jìn)展, 胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭, 且伴隨血漿APN水平改變, 可能是導(dǎo)致T2DM發(fā)病原因之一。T2MD患者伴有胰島素抵抗和血漿apM1降低, apM1水平與胰島素水平呈負(fù)相關(guān), 且經(jīng)多元逐步回歸分析結(jié)果證實(shí)胰島素抵抗是血清apM1水平的獨(dú)立影響因素。因此, 伴隨著胰島素抵抗的程度升高, apM1水平呈現(xiàn)了與NGT-IGT-T2DM模式相平行逐步下降的趨勢(shì)。以下是對(duì)在T2DM患者中, 引起血清APN水平變化的相關(guān)因素的陳述。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)［2］, APN基因存在多位點(diǎn)基因多態(tài)性,包括 +45 位點(diǎn)、+276 位點(diǎn)、-11377 位點(diǎn)、-11391 位點(diǎn)等,其中+45 位點(diǎn) T/G多態(tài)性研究較廣泛。研究顯示［3］, T2DM患者存在 APN 基因 +45 位點(diǎn)多態(tài)性, 其T→G 突變可能是T2DM 的危險(xiǎn)基因型, 并影響血清APN水平的變化。Hilal Arikoglu等［4］認(rèn)為, 血漿低APM水平與APN基因的單核苷酸多態(tài)性(snp)相關(guān), 因此使胰島素抵抗和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加。

Peters等［5］研究證明, APN編碼基因的遺傳變異可能與血清APN改變有關(guān), 但其受體并無(wú)此作用。而其遺傳變異及其受體似乎并不增加胰島素抵抗和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn), 但卻增加T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)。 國(guó)外研究顯示［6］, 食用大量蔬菜、植物油、咖啡和茶與血清APM濃度呈正相關(guān), 食用混合面包、炸和烤菜、酒精、堅(jiān)果和種子等食物與血清APM呈負(fù)相關(guān)。性別(女性高)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI, 高于正常體重的人高)和是否患有糖尿病(糖尿病患者低)均是血清APM的相關(guān)因素。食品產(chǎn)品的消費(fèi)群體和血清APN濃度之間的多重相關(guān)性也逐漸被重視。

從而表明, 血清APN的變化可能在治療和預(yù)防T2DM中扮演一個(gè)重要的角色, 低APN水平可能為T(mén)2DM的早期發(fā)現(xiàn)提供新的線索。

2 胰島素強(qiáng)化治療T2DM的作用

胰島素強(qiáng)化治療是世界衛(wèi)生組織于1993年6月公布的北美糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)的臨床研究報(bào)告?zhèn)€人中提出的。Owens等［7］認(rèn)為應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療具有以下優(yōu)點(diǎn)：①增強(qiáng)胰島分泌功能, 重新恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌, 使“糖毒性”和“脂毒性”消除, 提高胰島素敏感性, 抑制肝糖生成。②改善胰島素抵抗, 保護(hù)β細(xì)胞功能, 使β細(xì)胞處于休息期,因此可存儲(chǔ)內(nèi)源性胰島素。③通過(guò)早期嚴(yán)格的血糖控制, 延緩糖尿病進(jìn)程, 減少視網(wǎng)膜、腎臟等慢性微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。④胰島素的抗炎和抗氧化效應(yīng)可能保護(hù)血管內(nèi)皮功能, 因此降低血管疾病。所以早期注射胰島素強(qiáng)化治療方案是糖尿病及其并發(fā)癥治療領(lǐng)域中的主要方法［8］, 同時(shí)降糖見(jiàn)效快、周期短、臨床效果顯著。如何選擇合適的胰島素制劑和制定切實(shí)可行的胰島素劑量調(diào)整方案, 是T2MD患者應(yīng)用胰島素治療、實(shí)現(xiàn)“精細(xì)降糖, 安全達(dá)標(biāo)”的前提。

T2MD患者注射胰島素有多種治療方案, 包括每天三餐時(shí)加睡前各注射1劑胰島素、每天三餐時(shí)各注射1劑胰島素、每天注射2劑混合胰島素、每天只注射1劑長(zhǎng)效胰島素和持續(xù)皮下胰島素泵輸注等。Holman等［9］在為期3年的研究中對(duì)708例糖尿病患者注射胰島素治療的情況進(jìn)行了調(diào)查分析, 其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與每天注射2劑混合胰島素的治療方案相比, 每天注射3劑短效胰島素或注射1劑長(zhǎng)效胰島素的效果更好。其中, 每天注射1劑長(zhǎng)效胰島素的方案還能較少引發(fā)血糖過(guò)低等不良反應(yīng)。Diuezeide等［10］對(duì)1024例T2MD高血糖患者應(yīng)用胰島素多點(diǎn)注射治療, 發(fā)現(xiàn)低血糖發(fā)生率為2.1%。

也有研究認(rèn)為, 多點(diǎn)皮下胰島素注射治療方法能夠控制空腹及夜間血糖, 但不能準(zhǔn)確模擬人體正?；A(chǔ)胰島素的分泌模式, 同時(shí)劑量控制性比較差, 可造成注射部位疼痛、脂肪萎縮、脂肪硬化等, 從而降低患者的依從性, 造成血糖波動(dòng), 血糖波動(dòng)也是促進(jìn)糖尿病病變進(jìn)行性發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。因此, 提出了持續(xù)皮下胰島素泵輸注(CSII)是目前為止唯一可以模擬人體胰島素分泌模式的治療方法, 其不僅使用方便, 還易維持人體糖代謝的穩(wěn)定、減少或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生, 可以使糖尿病視網(wǎng)膜病變降低, 大血管病危險(xiǎn)亦可下降, 大大改善了糖尿病患者的生存質(zhì)量。研究證實(shí)［11］：CSII對(duì)T2DM患者治療符合人體正常胰島素分泌模式,血糖控制更好, 遠(yuǎn)期并發(fā)癥及再住院治療的費(fèi)用更優(yōu)于傳統(tǒng)多點(diǎn)皮下胰島素注射治療。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看, CSII是一種更加經(jīng)濟(jì)、有效的治療方案, 能夠提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量并帶來(lái)遠(yuǎn)期衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益。

3 胰島素強(qiáng)化治療對(duì)血清APN的影響

血清APN水平在T2MD患者中明顯降低, 并與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān), 可作為T(mén)2MD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退是T2DM發(fā)病的兩個(gè)關(guān)鍵因素, 但T2DM的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 越來(lái)越多的研究支持T2MD是一種慢性炎癥性疾病。胰島素具有抗炎、降糖、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化及心臟保護(hù)等多種作用, 所以早期注射胰島素強(qiáng)化治療方案是糖尿病及其并發(fā)癥治療領(lǐng)域中的主要方法。Pei Haifeng等［12］研究發(fā)現(xiàn), 在1型糖尿病小鼠血漿中APN的水平7 d后顯著增加, 并在14 d后略有下降, 而心APN素水平隨時(shí)間逐漸下降, 胰島素治療后糖尿病小鼠血漿APN水平和心肌脂聯(lián)素水平增加。對(duì)T2MD患者而言, 胰島素強(qiáng)化治療可以良好的控制患者的血脂血糖, 其除降血糖外, 是否會(huì)引起血清APN水平的變化, 是一個(gè)值得研究和討論的問(wèn)題。

國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示, 胰島素強(qiáng)化治療可提高初診或病程較短的T2MD患者血清APN水平。新診斷的T2DM患者, 早期胰島素強(qiáng)化治療可提高血APN素濃度和改善血管內(nèi)皮功能。李倩等［13］發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療后, T2DM組血漿ANP水平明顯高于強(qiáng)化治療前及對(duì)照組, 三者之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。APN與BMI、甘油三酯(TG)呈負(fù)相關(guān), 與胰島素敏感指數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈正相關(guān), 因此新診斷T2DM患者血中APN水平可以通過(guò)胰島素治療進(jìn)行調(diào)節(jié), 這在T2DM治療過(guò)程中起一定作用。研究證明［14］, T2MD患者在胰島素強(qiáng)化治療4周后, 血清APN水平并無(wú)明顯上升, 但繼續(xù)治療12周后, 隨著血糖的進(jìn)一步下降, APN水平較強(qiáng)化治療前明顯上升, 提示短期胰島素強(qiáng)化治療不會(huì)引起病程長(zhǎng)的T2MD患者APN的顯著性變化。但對(duì)于血糖控制欠佳的T2MD患者, 延長(zhǎng)胰島素強(qiáng)化治療時(shí)間可改善APN水平。因此, 病程較長(zhǎng)、血糖控制欠佳的T2MD患者,至少16周的胰島素強(qiáng)化治療不僅可有效控制血糖, 而且可增加APN水平, 進(jìn)而對(duì)改善胰島素敏感性、血管抗粥樣硬化等提供良性循環(huán)。楊璐等［15］研究證明, 短期胰島素治療后,血清空腹血糖、腫瘤壞死因子(TNF-α)及超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)在硫辛酸組和甲鈷胺組明顯降低, 而APN明顯升高。但與短期胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合硫辛酸治療組相比, APN水平顯著增高, TNF-α和hsCRP水平均顯著降低。因此, 短期胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合硫辛酸治療可調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及增強(qiáng)T2DM患者周?chē)窠?jīng)病變胰島素的抗炎作用。

胰島素強(qiáng)化治療上調(diào)APN機(jī)制可能是多方面的, Noto等［16］研究發(fā)現(xiàn), 胰島素抵抗的發(fā)生可能與APN下降有關(guān),給去掉APN基因的大鼠高脂飲食后, 可以出現(xiàn)胰島素抵抗和組織脂肪堆積, 外源APN表達(dá)完全逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象, 說(shuō)明APN隨著胰島素抵抗水平改善而上調(diào)。胰島素強(qiáng)化治療能有效改善胰島素抵抗, 從而使APN水平升高。Ohmura等［17］研究發(fā)現(xiàn), APN通過(guò)增加游離脂肪酸氧化及抑制腫瘤壞死因子α信號(hào)提高胰島素敏感度, 而APN濃度與胰島素敏感度呈正相關(guān),強(qiáng)化可增強(qiáng)胰島素敏感性, 從而升高APN水平 。可能與胰島素本身可促進(jìn)APN基因的表達(dá)、胰島素通過(guò)抑制CRP產(chǎn)生和合成及NF-KB濃度發(fā)揮抗炎作用有關(guān)。強(qiáng)化治療可能通過(guò)對(duì)APN啟動(dòng)子的直接效應(yīng)和(或)拮抗 TNF-α對(duì)啟動(dòng)子的效應(yīng)誘導(dǎo)APN的產(chǎn)生, 從而升高APN。強(qiáng)化治療能調(diào)控血脂平衡, 尤其是甘油三酯及脂肪酸, 并改善胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能從而影響APN的水平表達(dá)。 研究發(fā)現(xiàn)［18］,葡萄糖刺激胰島素分泌的本質(zhì)是葡萄糖對(duì) AMPK的抑制, 但強(qiáng)化治療后葡萄糖刺激相應(yīng)減少, 激活了胰腺β細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶(AMPK), 從而促進(jìn)APN表達(dá)。

綜上所述, T2DM應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療, 能顯著促進(jìn)APN水平表達(dá), 恢復(fù)胰島β細(xì)胞分泌功能, 改善胰島素抵抗,因此對(duì)T2DM患者采用胰島素強(qiáng)化治療值得臨床推廣。同時(shí),在治療和預(yù)防T2MD中, 血清APN的變化可能會(huì)具有一定的作用, 低APN水平可能為T(mén)2MD的早期發(fā)現(xiàn)提供新的線索,高APN水平可能會(huì)在T2MD患者胰島素強(qiáng)化治療過(guò)程中起到重要的預(yù)示作用。

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Influence by intensive insulin therapy on serum adiponectin level in type 2 diabetes mellitus patients

ZHANG Lin-bo, LI Xing, PANG Zi-rui, et al. The Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030000, China

Research showed that change of serum adiponectin (APN) contained important significance in prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), and low APN level provided new clue for earlydiscovery of T2DM. Intensive insulin therapy made patients rehabilitation of early stage in T2DM, through changing serum APN level, reducing insulin resistance and restoring pancreatic β cell function. Therefore, APN level provided important predicative effect in intensive insulin therapy.

Adiponectin; Intensive insulin therapy; Type 2 diabetes mellitus

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.207

2015-06-24］

030000 山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

李興