肺動脈高壓治療的新進展

拉周措毛 關巍 馬維秀 杜發(fā)茂 馮喜英

肺動脈高壓治療的新進展

拉周措毛 關巍 馬維秀 杜發(fā)茂 馮喜英

肺動脈高壓；內(nèi)皮素受體拮抗劑；磷酸二酯酶-5抑制劑

1 肺動脈高壓的概念

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是由多種已知或未知原因引起的肺動脈壓異常升高的一種病理生態(tài)。是一種血管性疾病, 具有潛在的致死性。隨著病情進展可致右心功能進行性衰竭而致患者死亡。其患病率約為(15～52)/100萬, 每年的死亡率約為15%[1]。血流動力學診斷標準為在海平面、靜息狀態(tài)下, 右心導管測量平均肺動脈壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[1]。

2 肺動脈高壓的分類

以往將肺動脈高壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)第四屆肺動脈高壓會議重新修訂了肺動脈高壓的分類[2], 共分為5大類：動脈血肺動脈高壓、包括結締組織疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、EB病毒感染[3]和先天性心臟病等相關的動脈性肺動脈高壓；左心疾病所致的肺動脈高壓；肺部疾病和(或)低氧所致的肺動脈高壓；慢性血栓性肺動脈高壓；未明多因素機制所致的肺動脈高壓[2]。肺動脈高壓并不是單純的只累及肺血管的單個臟器的疾病, 而是會累及右心功能、免疫系統(tǒng)、骨髓和骨骼肌[4]等多臟器的疾病。

3 肺動脈高壓的發(fā)病機制

肺動脈高壓是由遺傳因素(如部分特發(fā)性肺動脈高壓與骨形成蛋白受體2基因變異有關[5])、環(huán)境因素(如長期高原環(huán)境所致的低氧)、免疫與炎癥反應、肺血管內(nèi)皮功能障礙致肺血管內(nèi)皮分泌的收縮(內(nèi)皮素)和舒張因子(NO)表達的不平衡導致肺血管收縮, 從而引起肺動脈高壓以及血管壁平滑肌細胞鉀通道缺陷使鈣離子進入細胞內(nèi)致肺血管收縮所致。最近研究顯示, 癌癥和肺動脈高壓的肺血管細胞之間的多環(huán)芳烴分子存在相似性[6]。

4 肺動脈高壓的治療

PAH的治療取決于病因、發(fā)病機制等因素。不同的病因所致的PAH治療有所不同, 如特發(fā)性肺動脈高壓的抗凝治療, 雖然抗凝治療并不能改善患者的癥狀, 但可延緩疾病的進程, 從而改善患者的預后。當肺動脈高壓出現(xiàn)右心功能衰竭、腹水及肝淤血時可輔以利尿劑治療。如低氧環(huán)境所致的肺動脈高壓, 因低氧刺激可引起肺血管收縮、紅細胞增多而血液粘稠、肺小動脈重構加速肺動脈高壓的進展, 給予合理的氧療糾正缺氧, 需要時給予機械通氣治療。晚期患者可以行肺移植治療[6,7]。除上述治療以外, 尚需藥物治療, 尤其是血管擴張劑的治療。肺動脈高壓的發(fā)病機制中提到由于肺血管內(nèi)皮功能障礙致肺血管內(nèi)皮分泌的收縮(內(nèi)皮素)和舒張因子(NO、前列環(huán)素)表達的不平衡導致肺血管收縮從而引起肺動脈高壓。故利用此原理給予血管擴張劑治療肺動脈高壓?，F(xiàn)在治療肺動脈高壓的血管擴張劑有：①前列環(huán)素。據(jù)文獻報道前列環(huán)素藥物如依前列腺醇等[7,8]不僅能擴張血管降低肺動脈壓, 長期應用尚可逆轉肺血管重構, Reed等[9]在回顧性研究中指出靜脈給予依前列腺醇對肺動脈高壓有顯著的治療作用。②NO。吸入NO是一種選擇性擴張肺動脈而并不作用于體循環(huán)的治療方法, 但由于其作用時間短, 加上外源性NO的毒性問題, 從而限制了其在臨床上的使用。③內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRAs)。多項臨床實驗結果都證實了該類藥物如常用的波生坦(bosentan)以及新近出現(xiàn)的內(nèi)皮拮抗劑馬西替坦(macitentan)均被證明有良好的治療作用, 且 macitentan可改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀和血液動力學的指標, 提高運動耐力, 改善生活質(zhì)量和存活率[10]。macitentan是一種新穎的、高度有效的內(nèi)皮素拮抗劑。它在肺動脈高壓的長期治療中具有降肺動脈壓的作用, 在目前可選擇的肺動脈高壓治療相比較它具有安全性高、副作用少的特點[1,10]。且研究表明它具有抗癌作用, 在卵巢癌、結腸癌、黑色素瘤等化療中有協(xié)同的作用[10]。④磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑。該類藥物可以特異性的抑制PDE, 使環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)降解減少, 從而增加細胞內(nèi)的cGMP, 引起血管擴張降低肺動脈壓, 最常用的藥物是西地那非(sildenafil)。Webb等[11]研究給予西地那非治療肺動脈高壓12周后患者的6 min運動試驗明顯改善, 且患者腎臟功能明顯改善。Trottier-Boucher等[12]在23例患支氣管肺發(fā)育不全所致的肺動脈高壓的嬰兒回顧性研究中觀察到71%的患兒出現(xiàn)良好的治療作用。⑤鈣通道阻滯劑(CCB)。現(xiàn)文獻報道鈣離子阻滯劑僅對10%～15%的特發(fā)性肺動脈高壓有效[13]。⑥腎上腺素受體拮抗劑在肺動脈高壓中的治療作用。有文獻報道β-腎上腺素受體的拮抗劑藥物奈比洛爾已經(jīng)被證明能夠改變血管過度增生的表型, 降低了生長因子和促炎性介質(zhì)的過度表達, 并產(chǎn)生NO, 從而使肺血管擴張, 改善了患者的血流動力學指標和右心室重構情況[14]。腎上腺素受體拮抗劑在PAH中是一種新穎的治療方法。⑦Dasgupta等[2]文獻報道可溶性的鳥苷環(huán)化酶(sGC)在肺動脈高壓中有治療作用, 對PAH來說是一種新穎的治療方法及治療目標。其作用機制是NO通過結合血紅蛋白而激活可溶性sGC, 從而催化cGMP的合成。而 cGMP可引起血管擴張, 并抑制平滑肌細胞增殖和血小板聚集[2], 從而降低肺動脈壓起到治療作用。⑧有文獻報道m(xù)iRNAs在肺動脈高壓的發(fā)病機制、診斷及治療中有作用[6,15,16], 但目前尚無相應的藥物和治療方案的報道。⑨Rho激酶抑制劑。Xiao等[17]在35例先天性心臟病所致的肺動脈高壓中應用Rho激酶抑制劑fasudil(法舒地爾)治療PAH中觀察到, 在不改變心輸出量、血氧飽和度等的情況下, Rho激酶抑制劑能夠顯著降低肺動脈血管的壓力而改善患者的癥狀。

在過去的20年里, 作者見證了肺動脈高壓病理生理學方面的研究有了重大進步和發(fā)現(xiàn), 從而提出了新的治療方法及理念, 通過目前的上述治療方法可以提高患者運動耐力, 減慢疾病的進展。但大多數(shù)患者的長期預后仍較差, 而現(xiàn)在從肺動脈高壓發(fā)生的分子機制及新的信號通路方面的研究為研發(fā)治療肺動脈高壓的新型藥物提供了依據(jù)[7]。

[1]Aversa M, Porter S, Granton J. Comparative safety and tolerability of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Drug Saf, 2015 , 38(5):419-435.

[2]Dasgupta A, Bowman L, D'Arsigny CL, et al. Soluble guanylate cyclase: a new therapeutic target for pulmonary arterial hypertension andchronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Pharmacol Ther, 2015 , 97(1):88-102.

[3]Fukuda Y, Momoi N, Akaihata M, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with chronic active Epstein-Barr virus infection. Pediatr Int, 2015.

[4]Manders E, Ruiter G, Bogaard HJ, et al.Quadriceps muscle fibre dysfunction in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2015, 45(6):1737-1740.

[5]Singla S, Machado RF.The imitation game in pulmonary arterial hypertension. Sex, bone morphogenetic proteinreceptor, and the estrogen paradox. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191(6):612-613.

[6]Gurtu V, Michelakis ED. Emerging therapies and future directions in pulmonary arterial hypertension. Can J Cardiol, 2015, 31(4):489-501.

[7]Provencher S, Granton JT. Current treatment approaches to pulmonary arterial hypertension. Can J Cardiol, 2015, 31(4):460-477.

[8]Kimura M, Tamura Y, Takei M, et al. Rapid initiation of intravenous epoprostenol infusion is the favored option in patients withadvanced pulmonary arterial hypertension. PLoS One, 2015, 10(4):e0121894.

[9]Reed DM, George PM, Mitchell JA. Letter by Reed et al regarding article, "Proteomic analysis implicates translationally controlled tumor protein as a novel mediator of occlusive vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension". Circulation, 2015, 131(7):e347.

[10]Khadka A, Singh Brashier DB, Tejus A, et al. Macitentan: An important addition to the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Pharmacol Pharmacother, 2015 , 6(1):53-57.

[11]Webb DJ, Vachiery JL, Hwang LJ, et al. Sildenafil improves renal function in patients with pulmonary arterial hypertension.Br J Clin Pharmacol, 2015 , 80(2):235-241.

[12]Trottier-Boucher MN, Lapointe A, Malo J, et al.Sildenafil for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension in Infants withBronchopulmonary Dysplasia. Pediatr Cardiol, 2015, 36(6): 1255-1260.

[13]Medarov BI, Judson MA. The role of calcium channel blockers for the treatment of pulmonary arterial hypertension: How much do we actually know and how could they be positioned today. Respir Med, 2015, 109(5):557-564.

[14]Rubin LJ.The beta-adrenergic receptor in pulmonary arterial hypertension: a novel therapeutic targety. J Am Coll Cardiol, 2015 , 65(7):681-683.

[15]Bienertova-Vasku J, Novak J, Vasku A. MicroRNAs in pulmonary arterial hypertension: pathogenesis, diagnosis and treatment. J Am Soc Hypertens, 2015 , 9(3):221-234.

[16]Bi R, Bao C, Jiang L, et al. MicroRNA-27b plays a role in pulmonary arterial hypertension by modulating peroxisomeproliferatoractivated receptor γ dependent Hsp90-eNOS signaling and nitric oxideproduction. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 460(2):469-475.

[17]Xiao JW, Zhu XY, Wang QG, et al. Acute effects of Rho-kinase inhibitor fasudil on pulmonary arterial hypertension in patientswith congenital heart defects. Circ J, 2015, 79(6):1342-1348.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.20.217

2015-07-09]

810001 青海大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科