腎康注射液治療糖尿病腎病的機(jī)制研究進(jìn)展

郭文廠 任魯穎 王祥生

1.山東省濟(jì)寧市中醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)寧 272100；2.山東省濟(jì)寧市中醫(yī)院腎病科，山東濟(jì)寧 272100

腎康注射液是由大黃、黃芪、丹參、紅花四種中藥提取精制而成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕的功效，其不僅被應(yīng)用于腎功能衰竭的患者，也被用于肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重、心力衰竭、惡性腫瘤、糖尿病、高尿酸血癥等[1]。 糖尿病腎病是糖尿病最常出現(xiàn)的慢性微血管并發(fā)癥， 發(fā)病早期比較隱匿，一旦進(jìn)入臨床期，則難以逆轉(zhuǎn)[2]。 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，尚未被完全闡明，但近幾年的研究顯示其主要與糖代謝紊亂、 細(xì)胞因子的異常表達(dá)、氧化應(yīng)激、遺傳易感因素、血流動(dòng)力學(xué)改變和血管活性物質(zhì)等因素相關(guān)。 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，腎康注射液對(duì)于治療糖尿病腎病的協(xié)同作用已經(jīng)被多個(gè)病例所證實(shí)[3]。 本文就腎康注射液發(fā)揮作用的主要機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供一定的理論支持。

1 腎康注射液治療糖尿病腎病的機(jī)制研究

1.1 調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，降低遺傳易感性

遺傳因素在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，已有研究證實(shí)[4]，糖尿病腎病的發(fā)生具有家族聚集性，并受多對(duì)基因的影響，是一種多基因遺傳病。通過對(duì)心血管系統(tǒng)和腎臟病理生理的研究[5]，血管緊張素（ACE）基因、醛糖還原酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和載脂蛋白E 等均是與糖尿病腎病相關(guān)的遺傳易感基因。 目前，腎康注射液用通過遺傳因素途徑治療糖尿病腎病，還未見文獻(xiàn)報(bào)道，但其主要成分大黃對(duì)糖尿病腎病基因表達(dá)譜的影響已被證實(shí)。 朱加明等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，糖尿病腎病組可以下調(diào)1085 個(gè)基因，表達(dá)差異大的有166 個(gè)，上調(diào)37 個(gè)基因，表達(dá)差異大的有29 個(gè)，大黃酸治療組可以下調(diào)384 個(gè)基因，表達(dá)差異大的有47 個(gè)，上調(diào)155 個(gè)基因，表達(dá)差異大的是30 個(gè)。崔春黎等[7]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病組異常的基因經(jīng)大黃治療后，部分可被逆轉(zhuǎn)。 由此提示， 大黃可以通過上調(diào)或下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的基因表達(dá)譜，影響糖尿病腎病患者的遺傳易感性，故腎康注射液也極有可能通過影響與遺傳因素有關(guān)的基因防治糖尿病腎病。

1.2 減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力

在糖尿病腎病狀態(tài)下， 由于糖的自氧化作用、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路活性的增高、蛋白激酶C（PKC）的活化、線粒體電子呼吸鏈的受損和抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱等因素，最終導(dǎo)致反應(yīng)性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激（OS）水平的升高[8]。 王愛媛等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎康注射液能夠降低體內(nèi)血清丙二醛（MDA）的含量， 抑制血管基膜增厚， 提升超氧化物歧化酶（SOD）的作用。蔣文勇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腎康注射液可以緩解老年腎病患者的OS 狀態(tài)， 降低體內(nèi)MDA、C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平，增高SOD、血清谷胱甘肽過氧化物歧化酶（GSH-Px）的生成量，減少血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）含量，提升內(nèi)生肌酐清除率（Ccr），提示清除氧自由基、降低體內(nèi)過氧化物的生成、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高抗氧化活性可能是腎康注射液治療糖尿病腎病的作用機(jī)制之一。

1.3 抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖肥大

腎小球系膜細(xì)胞是圍繞在腎小球周圍反應(yīng)比較活躍的細(xì)胞，在炎性反應(yīng)中，其不僅是直接的參與者，還是被動(dòng)的受害者[11]。 腎小球系膜細(xì)胞肥大和增殖是早期糖尿病腎病的病癥之一，研究如何有效地抑制系膜細(xì)胞肥大和增殖將為防治糖尿病腎病提供新的途徑與方法。 Hall 等[12]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的腎康注射液組胸腺嘧啶核苷摻入率均明顯低于對(duì)照組，并且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。杜婧等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，腎康注射液高劑量組系膜細(xì)胞顯著減小， 細(xì)胞周期G1期比例下降，G2期、S 期比例上升。腎康注射液可以影響系膜細(xì)胞DNA 復(fù)制，減少蛋白質(zhì)的合成，抑制常規(guī)體系培養(yǎng)中系膜細(xì)胞的增殖和肥大，維持系膜細(xì)胞的正常功能，防止腎病的進(jìn)行性發(fā)展，從而達(dá)到防治糖尿病腎病的目的。

1.4 減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)各種組分的分泌， 防治腎小球硬化

腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是種非彌散的固相機(jī)制，其中含有多種膠原和蛋白，對(duì)于ECM 處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)十分重要近年來研究表明，ECM 生成增加而降解減少，是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要原因[14]。 腎康注射液可以降低腎小球細(xì)胞外基質(zhì)中糖蛋白和膠原蛋白的含量，減輕ECM 的積聚，防治糖尿病腎病患者腎小球硬化，并延緩腎小球硬化進(jìn)程，減輕對(duì)腎臟的損害，從而發(fā)揮其作用。 王立紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，腎康注射液組能明顯降低腎小球上清與勻漿中纖維鏈接蛋白（FN）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）的含量，并且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，且其作用優(yōu)于洛丁新組。 劉玉寧等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，腎康注射液降低腎小球血清中FN、LN、Ⅳ-C 含量的時(shí)間均早于貝那普利組， 且療效強(qiáng)度優(yōu)于陽性對(duì)照組。

1.5 調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，延緩糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程

與糖尿病腎病相關(guān)的細(xì)胞因子主要包含胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，它們分別參與腎小球血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)等過程，這些細(xì)胞因子相互影響、相互制約，共同參與機(jī)體的免疫和炎性反應(yīng)[17]。何秀麗等[18]通過分析33 例腎病患者血清中IGF、白細(xì)胞介素8（IL-8）和血漿內(nèi)皮素1 的水平發(fā)現(xiàn)，腎康注射液能明顯降低腎病組患者體內(nèi)3 種細(xì)胞因子的含量，并且基本接近健康人的水平。 趙宗江等[19]發(fā)現(xiàn)，與空白對(duì)照組比較，腎康注射液組TNF-β mRNA 基因電泳條帶普遍較暗，高濃度腎康注射液組基本無色帶，Northern blot 顯示腎康注射液組TNF-β mRNA 基因的表達(dá)低于空白對(duì)照組，且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，可見，腎康注射液可以抑制多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的過度表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞的增殖，改善內(nèi)皮細(xì)胞受損的狀態(tài)，降低炎性反應(yīng)，延緩腎病進(jìn)程，改善患者的身體狀況，提升患者的生活水平。

1.6 改善微循環(huán)障礙，維持微血管的正常形態(tài)

微血管病變是糖尿病慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)，由微血管病變引起的微循環(huán)障礙對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。 在觀測(cè)藥物對(duì)微循環(huán)的影響時(shí)，通常檢測(cè)血壓與血糖、血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)等幾項(xiàng)指標(biāo)[20]。 郝玉杰等[21]以87 例糖尿病腎病患者為基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)，治療后，腎康組和聯(lián)合組（腎康注射液+厄貝沙坦）尿微量白蛋白排泄率（UAER）、血脂、血液流變學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較均顯著下降，且聯(lián)合組優(yōu)于腎康組。 徐比萍[22]分析66 例糖尿病腎病患者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，治療組空腹血糖、餐后2 h 血糖、血肌酐、血尿素氮、血液流變學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)均顯著降低。上述文獻(xiàn)均提示，腎康注射液可以通過調(diào)節(jié)血脂、降低血黏度、減少血管阻力、改善微循環(huán)等增加腎血流量，維持腎功能，改善糖尿病腎病患者高凝、高脂狀態(tài)，消除腎血管堵塞，改善微循環(huán)，從而達(dá)到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

2 討論

糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，但總結(jié)目前的研究顯示，腎康注射液可以通過降低遺傳易感性、抑制系膜細(xì)胞肥大增殖、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善糖尿病腎病患者的微循環(huán)、調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子分泌和阻止細(xì)胞外基質(zhì)堆積等途徑改善糖尿病腎病的各種臨床癥狀[23]。糖尿病腎病[24]屬祖國醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，其病機(jī)為消渴日久，氣陰兩虛，陰損及陽，陰陽兩虛，腎失封藏，血脈瘀阻，多屬腎精不固、脾失攝納、久病入絡(luò)所致。 依照中醫(yī)辨證治療原則，糖尿病腎病的治療應(yīng)以健脾益腎、化瘀降濁為主。

腎康注射液中，大黃可以糾正糖尿病腎病患者中脂質(zhì)代謝紊亂的現(xiàn)象，降低膽固醇在體內(nèi)淤積；黃芪可以改善微循環(huán)，提升體內(nèi)CAMP 的含量；丹參可以改善糖尿病腎病患者血瘀的癥狀， 提高纖溶酶的活性，抗血栓形成[25]；紅花可以活血通經(jīng)，活絡(luò)化瘀[26]。四味藥物配伍應(yīng)用于糖尿病腎病符合中醫(yī)認(rèn)識(shí)的發(fā)病機(jī)制，脾腎兩虛、瘀濁互結(jié)，以致血脈不活，腎體受傷。

綜上所述， 腎康注射液多種成分之間相互協(xié)同，通過多個(gè)靶點(diǎn)的有效作用延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，同時(shí)還可以改善患者的心肺功能，降低高血糖、高血脂等癥狀，值得在臨床上推廣使用。

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