床旁即時(shí)凝血檢測(cè)儀在抗凝治療監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李玲玲 都麗萍 梅 丹

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

眾所周知，華法林是目前應(yīng)用最廣泛的經(jīng)典口服抗凝藥，臨床應(yīng)用已有60 多年的歷史。由于其治療窗狹窄，需要根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalised ratio，INR）水平來調(diào)整劑量。 INR 的檢測(cè)過去通常在醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。 近年來，INR 的檢測(cè)也可以用床旁即時(shí)（point-of-care testing，POCT）凝血檢測(cè)儀來完成，特別是在專科開設(shè)的抗凝門診中，POCT 凝血檢測(cè)儀在保證及時(shí)調(diào)整華法林給藥劑量、保證臨床用藥安全性、方便患者等方面起到了積極作用。POCT 是指在患者近旁進(jìn)行的、采用可攜帶式分析儀器并具有操作簡(jiǎn)便和能快速得到檢測(cè)結(jié)果的檢測(cè)方式[1]。雖然POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 有很多優(yōu)勢(shì)， 但是對(duì)于它的準(zhǔn)確度、能否用它指導(dǎo)臨床用藥，醫(yī)務(wù)工作者仍存在疑慮。故本文將著重探討POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的檢驗(yàn)性能、優(yōu)勢(shì)與不足以及對(duì)臨床結(jié)局的影響等內(nèi)容。

1 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的檢驗(yàn)性能

常用檢測(cè)INR 的POCT 凝血檢測(cè)儀型號(hào)有Coagu Chek XS 等， 醫(yī)院檢驗(yàn)科常用的凝血檢測(cè)儀型號(hào)有ACL TOP 等。 它們的檢驗(yàn)原理分別為電化學(xué)法和凝固比濁法。 每種儀器的檢驗(yàn)原理有所不同， 可能對(duì)INR 結(jié)果有影響[2]。近幾年，國(guó)內(nèi)外已有文章[3-6]研究過POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的準(zhǔn)確度和精密度問題。

1.1 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的準(zhǔn)確度

國(guó)內(nèi)外研究常以醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)的INR 為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)POCT 凝血檢測(cè)儀的準(zhǔn)確度。 在Meneghelo等[3]的研究中，共入組1009 例患者，CoaguChek XS plus檢測(cè)的INR 與檢驗(yàn)科INR 的相關(guān)系數(shù)（r）是0.95，另一凝血檢測(cè)儀INRatio PT Monitor 是0.88。 研究者認(rèn)為，POCT 凝血檢測(cè)儀能為口服華法林的患者提供有價(jià)值和可靠的INR 結(jié)果。 在孔瑩等[4]的研究中，共獲得206 對(duì)INR，其中差值±0.5 的占96.2%，其余4.8%的差值均在±1.0 之內(nèi)，CoaguChek XS 與檢驗(yàn)科獲得的INR 顯示良好的相關(guān)性（r=0.945）。

根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（international standards organization，ISO）的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)INR＜2.0 時(shí)，90%的差值（即POCT 凝血檢測(cè)儀與檢驗(yàn)科檢測(cè)的INR 值之差）應(yīng)該±0.5；當(dāng)2.0≤INR≤4.5 時(shí)，90%的差值應(yīng)該±30%。從以上國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果來看，不同品牌的POCT 機(jī)器，雖然準(zhǔn)確度稍有差異，但檢測(cè)的INR 結(jié)果基本都能達(dá)到ISO 要求。與醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)INR 相比，POCT凝血檢測(cè)儀具有很好的準(zhǔn)確度，可以使用它檢測(cè)患者INR。

1.2 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的精密度

在Christensen 等[5]的研究中，CoaguChek S 和Coagu Chek XS 便攜式凝血檢測(cè)儀的變異系數(shù)CV 值分別為3.4%和2.3%，均小于5%，CoaguChek XS 的精密度更好。 在黃珣鋇等[6]的研究中，使用三種凝血檢測(cè)儀（分別是Sysmex CA7000 全自動(dòng)凝血檢測(cè)儀、CoaguChek XS 和qLabs 便攜式凝血檢測(cè)儀） 連續(xù)檢測(cè)特定凝血質(zhì)控品20 次， 批內(nèi)變異系數(shù)CV 值分別為3.2%、4.0%和4.5%，均小于5%。以上國(guó)內(nèi)外的研究表明，不同品牌的POCT 凝血檢測(cè)儀精密度不同，POCT 凝血檢測(cè)儀具有可接受的精密度。

2 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的優(yōu)勢(shì)

2.1 縮短檢驗(yàn)周轉(zhuǎn)周期

POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 最主要的優(yōu)勢(shì)在于能在1 min 內(nèi)出結(jié)果，縮短了從樣本采集到報(bào)告結(jié)果的時(shí)間，即檢測(cè)周轉(zhuǎn)時(shí)間[1,7]，這對(duì)于某些臨床事件的處理是有很大幫助的[8]。 對(duì)于口服華法林抗凝治療的急診患者，INR＞1.7 是急性缺血性腦卒中溶栓的禁忌[9]。 溶栓的效果取決于從患者出現(xiàn)癥狀到采取溶栓措施間的時(shí)間間隔[10]。 故急診醫(yī)生往往需要盡快的知道上述患者的INR 值，以便采取有效的處理措施。 有相關(guān)研究表明，應(yīng)用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 可以縮短等待溶栓的時(shí)間，提高溶栓的效果。 Rizos 等[11]的研究顯示，使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 能為溶栓治療節(jié)約（28±12）min 的時(shí)間。 Rattanabannakit 等[12]的研究顯示， 與POCT 凝血檢測(cè)儀1 min 出結(jié)果相比，檢驗(yàn)科檢測(cè)INR 需要（65.02±24.5）min。 通過以上的數(shù)字對(duì)比，不難看出POCT 凝血檢測(cè)儀在縮短檢驗(yàn)周轉(zhuǎn)周期方面有強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)。

2.2 縮短醫(yī)生調(diào)整華法林劑量所需時(shí)間

對(duì)于門診就診監(jiān)測(cè)INR，而INR 不在治療窗內(nèi)的患者，POCT 凝血檢測(cè)儀能縮短醫(yī)生對(duì)其華法林劑量調(diào)整的時(shí)間。 Smith 等[13]的研究顯示，使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 之前，醫(yī)生調(diào)整華法林劑量需要4 d的時(shí)間；使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 之后，醫(yī)生能在幾分鐘內(nèi)調(diào)整華法林劑量，從而提高醫(yī)療的質(zhì)量和效率。

2.3 為患者提供便利

對(duì)于因身體肥胖等原因無法順利抽取靜脈血的患者，POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 能給患者提供另一種選擇， 減輕了患者因反復(fù)靜脈抽血帶來的痛苦，亦減輕了醫(yī)護(hù)人員抽血的負(fù)擔(dān)。不僅醫(yī)務(wù)人員可以操作POCT 凝血檢測(cè)儀，經(jīng)過規(guī)范化的培訓(xùn)，患者也可以自己在家里操作。 近年來隨著家庭用血糖儀的使用，越來越多的患者逐步熟悉了類似的操作。這為患者提供了很大的便利，特別是那些離醫(yī)院比較遠(yuǎn)的患者[14]。

2.4 提高患者滿意度和依從性

POCT 凝血檢測(cè)儀能顯著提高患者的滿意度和依從性[7,15]。與檢驗(yàn)科凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 比較，Matchar等[15]的研究顯示，使用POCT 凝血檢測(cè)儀自我監(jiān)測(cè)INR組的患者有更高的滿意度（P = 0.002）和生活質(zhì)量（P ＜0.001）；Laurence 等[16]的研究顯示，使用POCT 凝血檢測(cè)儀的實(shí)驗(yàn)組患者更積極，有更高的依從性（P ＜0.001）。

3 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的不足

3.1 準(zhǔn)確度待提高

盡管POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 具有以上的種種優(yōu)勢(shì)，準(zhǔn)確度也較好，但這樣的準(zhǔn)確度似乎并不能滿足臨床的需求，因?yàn)镮NR±0.2 的變化可能就會(huì)影響華法林的劑量調(diào)整[8]，尤其是當(dāng)INR 值越高時(shí)，POCT凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 的準(zhǔn)確度越差。在Meneghelo 等[3]的研究中， 當(dāng)INR＜2，CoaguChek XS plus 檢測(cè)的INR與 檢 驗(yàn) 科INR 的r 是0.92，INRatio PT Monitor 是0.81；當(dāng)2≤INR≤3，r 分別為0.86 和0.76；當(dāng)INR＞3，r 分別為0.80 和0.54。 若能進(jìn)一步提高POCT 凝血檢測(cè)儀的準(zhǔn)確度，可能會(huì)受到越來越多醫(yī)務(wù)工作者和患者的青睞。

3.2 單次檢驗(yàn)費(fèi)用較高

目前，POCT 凝血檢測(cè)儀的單次檢驗(yàn)費(fèi)用是60 元，高于凝血酶原時(shí)間（PT+INR）的單次檢驗(yàn)費(fèi)用25 元，這也是限制POCT 凝血檢測(cè)儀應(yīng)用的因素之一。 但Chen 等[17]的研究認(rèn)為，使用POCT 凝血檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)瓣膜置換患者的INR 時(shí)， 能減少患者檢測(cè)INR 的單次總費(fèi)用。 此研究關(guān)于經(jīng)濟(jì)方面的評(píng)價(jià)是相對(duì)簡(jiǎn)單的，若患者在家用POCT 凝血檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)INR，此研究忽視了POCT 凝血檢測(cè)儀的成本；若患者在醫(yī)院用POCT凝血檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)INR，此研究忽視了這一過程存在的掛號(hào)費(fèi)、交通費(fèi)等。 故更全面的更符合我國(guó)國(guó)情的經(jīng)濟(jì)方面的研究需要開展，以評(píng)價(jià)使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 長(zhǎng)期的經(jīng)濟(jì)效益。

4 POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 對(duì)臨床結(jié)局的影響

4.1 提高華法林抗凝治療的質(zhì)量

隨著新型口服抗凝藥的問世，患者的抗凝用藥選擇得到了擴(kuò)大。 對(duì)于服用華法林的患者，能否維持高質(zhì)量的抗凝治療對(duì)于是否繼續(xù)選擇華法林抗凝至關(guān)重要[18-19]。 現(xiàn)在的研究多采用治療窗內(nèi)時(shí)間（time in therapeutic range，TTR），即口服華法林期間達(dá)到目標(biāo)INR 的百分比， 來評(píng)估口服華法林抗凝治療的質(zhì)量。研究表明，TTR 越高，患者的華法林抗凝質(zhì)量越好，發(fā)生出血或血栓相關(guān)事件的概率越低[20-21]。

POCT 凝血檢測(cè)儀的應(yīng)用， 能給患者一個(gè)高質(zhì)量的華法林抗凝治療。L?kkegaard 等[22]的研究入組447 例患者，應(yīng)用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR，患者的平均TTR 是69.3%，其中有248 名患者（占55.5%）的TTR大于70%。 Smith 等[13]的研究顯示，在使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 之前，TTR 是25%；在使用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 之后，TTR 是50%（P = 0.005）。 此研究表明，POCT 凝血檢測(cè)儀的使用能顯著提高患者的抗凝治療質(zhì)量。 不同品牌的POCT 凝血檢測(cè)儀對(duì)華法林抗凝治療質(zhì)量的影響無差異，并且都能提供給患者高質(zhì)量的抗凝治療。 Brouwer 等[23]的研究共入組4326 例患者，獲得156 507 個(gè)INR 值。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，Coagu Chek XS 組TTR 是88.5%，INRatio2 組TTR 是87.4%（P = 0.0113），總的TTR 是87.9%。

4.2 減少血栓栓塞事件和全因死亡率

為了確定對(duì)于長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療的患者，在家中用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 能否減少血栓栓塞事件和全因死亡率， 同時(shí)不增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，Bloomfield 等[24]總結(jié)分析了22 個(gè)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 結(jié)果表明， 與普通門診相比， 患者在家中用POCT 凝血檢測(cè)儀檢測(cè)INR 能取得更好的結(jié)果。 死亡率顯著減少26%，主要血栓栓塞事件顯著較少42%，主要出血事件的風(fēng)險(xiǎn)不增加。

5 小結(jié)

在美國(guó)等國(guó)家，華法林抗凝治療比較成功的管理模式是由藥師管理的抗凝門診[25-26]，且此方式已在包括亞洲多國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家逐步推廣，我國(guó)部分醫(yī)院的實(shí)踐也對(duì)患者用藥安全起到了積極的作用。 將POCT 凝血檢測(cè)儀應(yīng)用到門診患者中， 可以使藥師協(xié)助醫(yī)生，通過快速獲得INR 結(jié)果，為患者提供及時(shí)有效的劑量調(diào)整和用藥指導(dǎo)，提高了醫(yī)療的效率及患者用藥的安全性。除此之外，POCT 凝血檢測(cè)儀還能提高患者的滿意度和依從性， 提高華法林抗凝治療的質(zhì)量，減少血栓栓塞事件和全因死亡率，并且不增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，POCT 機(jī)器是可以應(yīng)用于臨床的， 特別是那些需要醫(yī)生盡快做出臨床決策的時(shí)候。 相信隨著POCT 凝血檢測(cè)儀準(zhǔn)確度的進(jìn)一步提高，會(huì)更好地服務(wù)于臨床。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).POCT 臨床應(yīng)用建議[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，35（1）：10-16.

[2] Perry DJ，F(xiàn)itzmaurice DA，Kitchen S. Point-of-care testing in haemostasis [J].Br J Haematol，2010，150（5）：501-514.

[3] Meneqhelo ZM，Barroso CM，Liporace IL，et al. Comparison of the international normalized ratio levels obtained by portable coagulometer and laboratory in a clinic specializing in oral anticoagulation [J]. Int J Lab Hematol，2015，37（4）：536-543.

[4] 孔瑩，劉澤金，劉世國(guó).床旁即時(shí)檢測(cè)凝血儀的INR 檢測(cè)性能驗(yàn)證[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2011，10（6）：545-547.

[5] Christensen TD，Larsen TB，Jensen C，et al. International normalised ratio（INR） measured on the CoaguChek S and XS compared with the laboratory for determination of precision and accuracy [J]. Thromb Haemost，2009，101（3）：563-569.

[6] 黃珣鋇，李思閱，王霞，等.兩種床旁實(shí)驗(yàn)?zāi)獌x在換瓣術(shù)后抗凝監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用[J].血栓與止血學(xué)，2013，19（6）：274-276.

[7] Larsson A，Greiq-Pylypczuk R，Huisman A. The state of point-of-care testing：a European perspective [J]. Ups J Med Sci，2015，120（1）：1-10.

[8] Dusse LM，Oliveira NC，Rios DR，et al. Point-of-care test（POCT） INR： hope or illusion?[J]. Rev Bras Cir Cardiovasc，2012，27（2）：296-301.

[9] Bruch TP，Mendes DC，Pedrozo JC，et al. Is point-of-care accurate for indicating thrombolysis in anticoagulated patients on oral anticoagulation treatments?[J]. Arg Neuropsiquiatr，2014，72（7）：487-489.

[10] Wardlaw JM，Murray V，Berge E，et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke [B]. Cochrane Database Syst Rev，2014，7：CD000213.

[11] Rizos T，Herweh C，Jenetzky E，et al. Point-of-care international normalized ratio testing accelerates thrombolysis in patients with acute ischemic stroke using oral anticoagulants [J]. Stroke，2009，40（11）：3547-3551.

[12] Rattanabannakit C，Nilanont Y，Komoltri C，et al.Accuracy and clinical utility of a portable coagulometer in an emergency setting [J]. J Med Assoc Thai，2011，94（Suppl 1）：S89-S93.

[13] Smith M，Harrison D，Ripley T，et al. Warfarin management using point-of-care testing in a university-based internal medicine resident clinic[J]. Am J Med Sci，2012，344（4）：289-293.

[14] Ryan F，O'Shea S，Byrne S.The reliability of point-ofcare prothrombin time testing. A comparison of CoaguChek S and XS INR measurements with hospital laboratory monitoring [J]. Int J Lab Hematol，2010，32（1 Pt 1）：e26-e33.

[15] Matchar DB，Jacobson A，Dolor R，et al. Effect of home testing of international normalized ratio on clinical events [J]. N Engl J Med.2010，363（17）：1608-1620.

[16] Laurence CO，Gialamas A，Bubner T，et al.Patient satisfaction with point-of-care testing in general practice [J].Br J Gen Pract，2010，60（572）：e98-e104.

[17] Chen QL，Dong L，Dong YL，et al. Security and cost comparision of INR self-testing and conventional hospital INR testing in patients with mechanical heart valve replacement [J]. J Cardiothorac Surg，2015，10：4.

[18] Garcia DA. Patients with stable，therapeutic INR values should remain on warfarin [J]. J Thromb Thrombolysis，2013，35（3）：336-338.

[19] Lip Gy，Windecker S，Huber k，et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions： a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis，European Heart Rhythm Association （EHRA），European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI） and European Association of Acute Cardiac Care （ACCA）endorsed by the Heart Rhythm Society （HRS） and Asia-Pacific Heart Rhythm Society （APHRS） [J]. Eur Heart J，2014，35（45）：3155-3179.

[20] Gallego P，Roldan V，Marin F，et al. Cessation of oral anticoagulation in relation to mortality and the risk of thrombotic events in patients with atrial fibrillation[J].Thromb Haemost，2013，110（6）：1189-1198.

[21] Gallagher AM，Setakis E，Plumb JM，et al. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients [J]. Thromb Haemost，2011，106（5）：968-977.

[22] L?kkegaard T，Pedersen TH，Lind B，et al. Good quality of oral anticoagulation treatment in general practice using international normalised ratio point of care testing [J].Dan Med J，2015，61（2）：1-6.

[23] Brouwer JL，Stoevelaar H，Sucker C.The clinical impact of different coagulometers on patient outcome [J]. Adv Ther，2014，31（6）：639-656.

[24] Bloomfield HE，Krause A，Greer N，et al. Meta-analysis：effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes [J].Ann Intern Med，2011，154（7）：472-482.

[25] Gupta V，Koqut SJ，Thompson S. Evaluation of differences in percentage of international normalized ratios in range between pharmacist-led and physician-led anticoagulation management services [J]. J Pharm Pract，2015，28（3）：249-255.

[26] Dib JG，Mohammed K，Momattin HI，et al. Implementation of pharmacist-managed anticoagulation clinic in a saudi arabian health center[J].Hosp Pharm，2014，49（3）：260-268.