S100家族新成員S100P與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李勝水 許華 韓曉春

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院病理科，河北滄州061001；

2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤外科，河北滄州061001

S100家族新成員S100P與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李勝水1許華1韓曉春2

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院病理科，河北滄州061001；

2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤外科，河北滄州061001

近年來S100家族成員之一S100P在人類多種惡性腫瘤中的異常表達(dá)受到日益關(guān)注，其可能參與腫瘤細(xì)胞異常增殖、癌變、促進(jìn)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移，與腫瘤分期及預(yù)后，乃至化療藥物耐藥有關(guān)。本文就近幾年關(guān)于S100P與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

腫瘤；S100P；研究

S100P是S100蛋白家族的成員之一，近些年來國內(nèi)外關(guān)于S100P與腫瘤關(guān)系的研究陸續(xù)開展并日益受到關(guān)注。筆者現(xiàn)綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)就S100P的生物學(xué)特性、其與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展、作用機(jī)制做一綜述。

1 S100家族

1965年S100蛋白被首次發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟?00%溶解于中性飽和硫酸銨溶液故而得名。S100有較小分子量（9～13 kD），屬鈣結(jié)合蛋白家族。迄今報(bào)道至少20個(gè)成員屬S100蛋白家族，如S100A1～15、S100B、S100P等，并且具有組織特異性。它們中有25%～65%的氨基酸序列同源，性質(zhì)相似：具獨(dú)特EF雙螺旋手型結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞內(nèi)主要以同型二聚體形式存在，與Ca2+結(jié)合構(gòu)象改變，與靶蛋白結(jié)合的位點(diǎn)得以暴露，在Ca2+調(diào)節(jié)下，S100與靶蛋白相互作用，從而在細(xì)胞內(nèi)外發(fā)揮多種生物學(xué)功能。S100的兩個(gè)EF手中間存在有鉸鏈區(qū)、羧基端擴(kuò)展區(qū)，這兩個(gè)區(qū)域在不同成員間存在變異，從而決定了各成員具有自身獨(dú)特生物學(xué)活性[1]。

近些年來研究發(fā)現(xiàn)該家族某些成員與一些惡性腫瘤有關(guān)。其中關(guān)于S100A2的表達(dá)與腫瘤關(guān)系的研究仍存有爭議，有報(bào)道其在食管鱗癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中表達(dá)水平降低[2]，而另有研究表明胰腺癌、非小細(xì)胞型肺癌中S100A2作為促癌因子呈現(xiàn)高水平表達(dá)[2]。綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，公認(rèn)S100A4在乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌及肺癌等腫瘤中呈高表達(dá)且與預(yù)后密切相關(guān)[3]，近年來也有S100A4與胃癌及其癌前病變、卵巢癌及其耐藥關(guān)系的研究報(bào)道[4-5]。S100A6亦具有促癌和抑癌兩面性的作用，其增強(qiáng)乳腺癌、惡性黑色素瘤的惡性程度從而促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移，然而S100A6可抑制骨肉瘤腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移其高表達(dá)可使骨肉瘤患者生存期延長[6]。

2 S100P概述

1992年Emoto等[7]從胎盤中分離出一個(gè)S100家族的新成員，故命名為S100P。其基因定位于4p16，具有1個(gè)內(nèi)含子、2個(gè)外顯子，全長含核苷酸510個(gè)。S100P蛋白由95個(gè)氨基酸殘基組成，分子量10.4 kD，具有S100蛋白典型的兩個(gè)EF手型結(jié)構(gòu)，可以與二價(jià)金屬離子結(jié)合，尤其Ca2+/Mg2+對S100P的空間結(jié)構(gòu)有重要影響。通過與二者結(jié)合S100P發(fā)生構(gòu)象改變，疏水區(qū)域打開并暴露，刺激其與細(xì)胞膜的結(jié)合，進(jìn)而與相應(yīng)的靶蛋白作用，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

1998年，Gribenko等[8]將S100P轉(zhuǎn)染大腸埃希菌（E coli）使之過表達(dá)，熒光光譜技術(shù)檢測結(jié)果顯示重組體二級結(jié)構(gòu)主要由α-螺旋構(gòu)成，且有芳香族殘基參與在一個(gè)特異性組合完整的結(jié)構(gòu)域之中。每個(gè)結(jié)構(gòu)域在構(gòu)成三級結(jié)構(gòu)時(shí)重新排列，形成一種緊密折疊構(gòu)型。盡管Ca2+在維持S100P結(jié)構(gòu)中扮演著重要角色，但在其二級結(jié)構(gòu)中的作用甚小。后續(xù)針對S100P生物學(xué)特征與分子特性的研究報(bào)道仍將不斷展開[9]。

S100P蛋白具有S100家族共性的功能，諸如介導(dǎo)細(xì)胞之間的連接、轉(zhuǎn)導(dǎo)Ca2+信號、蛋白質(zhì)磷酸化及轉(zhuǎn)錄控制等[10]，此外在Ca2+調(diào)節(jié)下可參與正常細(xì)胞的分化成熟，免于細(xì)胞受損[11]。S100P可廣泛分布于人類心、腦、肺、骨髓、肝臟等正常組織，表達(dá)定位在胞膜、胞漿及胞核[12]。

3 S100P與腫瘤

國內(nèi)外眾多文獻(xiàn)報(bào)道S100P在多種人類腫瘤中異常表達(dá)[13-14]，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究就近幾年報(bào)道的S100P與多種惡性腫瘤的關(guān)系做一綜述。

3.1 S100P與胰腺癌

S100P在胰腺癌方面的科學(xué)研究開展相對較多。2003年國外學(xué)者報(bào)道，S100P基因水平在胰腺癌組織中較正常對照組織、胰腺炎組織顯著升高，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)僅僅胰腺癌腫瘤細(xì)胞著色，提示S100P高表達(dá)可能有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌[15]。Dowen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，S100P在高級別胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN-3）組織中有41%表達(dá)升高，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PADC）中為92%的高表達(dá)率。在胰腺癌組織中S100P的表達(dá)水平的升高與胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）損傷程度呈正相關(guān)。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，S100P的表達(dá)水平與胰腺癌增殖、存活、遷移和侵襲有關(guān)[17-18]。后來的文獻(xiàn)報(bào)道也提出S100P可作為胰腺癌進(jìn)展的早期標(biāo)志物[19]。吳建國等[20]免疫組化研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中S100P蛋白的表達(dá)顯著高于癌旁組織（P＜0.05），胰腺癌分化程度越低、臨床分期越晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者S100P表達(dá)水平越高。

Deng等[21]應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)對胰腺細(xì)針穿刺樣本的細(xì)胞塊和涂片進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)S100P在6例不典型或可疑腺癌病例中均呈S100P陽性著色，后經(jīng)隨訪均被證實(shí)為胰腺癌。認(rèn)為該方法有助于準(zhǔn)確鑒別非典型或可疑胰腺癌患者的病理診斷，降低假陰性率。此外研究還指出，只有當(dāng)胞核或胞核與胞漿兩者都顯色時(shí)，對于診斷胰腺導(dǎo)管上皮瘤變才有特異性[17]。國內(nèi)研究也表明，可以通過檢測S100P基因在超聲穿刺組織中的含量來幫助診斷胰腺癌，敏感性特異性均較強(qiáng)[22]。

綜上，在從胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變至導(dǎo)管內(nèi)原位癌，最終發(fā)展成為具有高度侵襲性胰腺癌的過程中，S100P發(fā)揮了重要作用，與胰腺癌的進(jìn)展密不可分，有望作為具有參考價(jià)值的分子標(biāo)志物，通過檢測S100P可幫助預(yù)測有可能發(fā)生惡性進(jìn)展的胰腺損傷，指導(dǎo)臨床盡早采取治療干預(yù)[23]。

3.2 S100P與結(jié)直腸癌

研究發(fā)現(xiàn)，無論在基因還是蛋白表達(dá)水平，結(jié)腸癌組織中S100P的表達(dá)水平均較正常腸黏膜顯著升高；將S100P基因轉(zhuǎn)染到結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480（該細(xì)胞株無內(nèi)源性S100P mRNA和S100P蛋白表達(dá)）后，較之野生型SW480細(xì)胞獲得了極強(qiáng)的增殖和遷移本領(lǐng)。S100P對該細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用顯示為時(shí)間和劑量依賴性[24]。攜帶S100P基因的慢病毒感染顆粒感染Caco-2后，細(xì)胞中S100P基因和蛋白過表達(dá)，能促進(jìn)細(xì)胞的克隆形成能力[25]。反之，如果S100P在結(jié)腸癌細(xì)胞DLD-1和SW620中的表達(dá)受抑制，則腫瘤細(xì)胞體外增殖、克隆形成和侵襲也受到抑制[26]。

與正常結(jié)直腸組織相比，S100P蛋白及mRNA在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)明顯增高[24]。本研究組前期免疫組化研究結(jié)果顯示，S100P蛋白在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)率（57.5%）顯著高于良性腸病（6.7%）及癌旁正常組織（3.8%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及晚期（Dukes C期+D期）結(jié)直腸癌組織中S100P蛋白顯著升高[27]。國內(nèi)有研究提出，S100P的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者腫瘤家族史、腫瘤大小、組織學(xué)類型、分化程度、術(shù)前是否放化療等因素?zé)o關(guān)[28-29]。S100P蛋白在直腸癌組織中表達(dá)的陽性率顯著高于結(jié)腸癌，隨著臨床TNM分期的增高，S100P表達(dá)水平呈逐漸升高的趨勢。劉峰等[30]檢測了已有腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者原發(fā)腫瘤組織和正常組織中S100P mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果顯示包括有S100P在內(nèi)的3條基因表達(dá)上調(diào)并且與腫瘤惡性進(jìn)展有關(guān)。證實(shí)了在結(jié)直腸癌病患發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移后，其原發(fā)腫瘤中S100P的表達(dá)水平將明顯升高，由此推測S100P或許參與結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移過程。

總之，S100P在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)具有重要意義，高表達(dá)S100P預(yù)示結(jié)直腸癌增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，提示不良預(yù)后。

3.3 S100P與前列腺癌

2002年國外研究提出S100P與前列腺癌臨床進(jìn)展呈正相關(guān)，并有可能參與前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生激素抵抗，導(dǎo)致以失敗的臨床治療告終[31]。后續(xù)的研究表明S100P具有前列腺癌致癌基因的特性[10]。可見，體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明，S100P的表達(dá)在前列腺癌細(xì)胞的增殖生長過程中的作用極其重要。PC3細(xì)胞系過表達(dá)S100P會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，S期細(xì)胞百分比升高，基礎(chǔ)凋亡率降低；而阻斷S100P基因后，則會(huì)明顯抑制22Rv1細(xì)胞系的增殖[20-21]。另有研究證實(shí)，細(xì)胞中S100P過表達(dá)將增加雄激素受體的表達(dá)，而后者參與細(xì)胞的增殖路徑。由此推測可能S100P通過雄激素受體的上調(diào)，而促進(jìn)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致前列腺癌惡性進(jìn)展[14]。細(xì)胞過表達(dá)S100P可對喜樹堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生耐受，提示S100P可能與化療藥物抵抗有關(guān)。

cDNA微陣列技術(shù)研究尿路上皮癌、前列腺癌基因表達(dá)譜的變化，結(jié)果顯示僅在前者即尿路上皮癌中S100P有表達(dá)。在尿路上皮癌中多克隆、單克隆S100P的陽性率分別為86%和78%，而在前列腺癌中極少甚至無表達(dá)[32]。筆者前期研究表明，前列腺癌組織中S100P蛋白陽性表達(dá)率較正常前列腺及前列腺增生組織中明顯下調(diào)；在前列腺癌中S100P與Ki-67、AR二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33-34]。

由此可見，S100P與前列腺癌關(guān)系密切，其在該腫瘤中的表達(dá)升高或下調(diào)是否有規(guī)律可循仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，S100P與前列腺癌細(xì)胞增殖、侵襲以及激素抵抗方面的研究有望成為熱點(diǎn)。

3.4 S100P與非小細(xì)胞肺癌

研究發(fā)現(xiàn)，S100P與非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)且與患者的生存率呈負(fù)相關(guān)[35]。S100P在早期非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)增高，而在晚期或接受過新輔助化療的非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)水平降低。高表達(dá)S100P將有助于早期識別非小細(xì)胞肺癌，并預(yù)示良好的預(yù)后[36]。另有研究表明非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中表達(dá)的上調(diào)可導(dǎo)致癌細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)[37]。李明娜等[38]采用半定量RT-PCR技術(shù)檢測17例腺癌和12例鱗癌及其癌旁組織中S100P mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果顯示S100P基因在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)高于癌旁和正常肺組織并且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織S100P表達(dá)高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤。Bartling等[39]免疫組化研究發(fā)現(xiàn)S100A2在肺鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)，而S100P主要在腺癌中表達(dá)升高。提示這種表達(dá)的特異性，使二者有可能成為鑒別非小細(xì)胞肺癌組織病理學(xué)亞型的標(biāo)志物。S100P與非小細(xì)胞肺癌病理組織分型的關(guān)系及其與該腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后的關(guān)系仍未完全定論，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本系統(tǒng)地深入研究。

3.5 S100P與其他腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者如S100P表達(dá)陽性，則其存活率較陰性者顯著降低，體外研究結(jié)果顯示高表達(dá)S100P的Rama37細(xì)胞株能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤并使轉(zhuǎn)移加速[40]。此外S100P與乳腺癌細(xì)胞系永生化的關(guān)系也有報(bào)道[41]。

據(jù)報(bào)道卵巢癌的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞系轉(zhuǎn)染S100P基因后，會(huì)增強(qiáng)對紫杉醇、卡鉑等化療藥物的敏感性，由此推測S100P的表達(dá)可能與卵巢癌細(xì)胞化療敏感性有關(guān)[42]。

Hamada等[43]研究顯示S100P在膽管細(xì)胞癌組織中的表達(dá)率為75.6%，但正常膽管上皮呈陰性表達(dá)，也就是說膽管細(xì)胞癌組織中S100P表達(dá)率比正常膽管明顯升高。經(jīng)RT-PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)S100P mRNA在膽管細(xì)胞癌患者的細(xì)胞樣本里的表達(dá)水平較之良性膽管樣本顯著增高。S100P的表達(dá)與膽管細(xì)胞癌患者的性別、年齡、組織學(xué)分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。研究指出通過檢測S100P表達(dá)水平，并聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞學(xué)手段，應(yīng)用的敏感性和特異性均可高達(dá)90%左右。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)S100P表達(dá)于幾乎所有正常胃黏膜組織中，而僅有52.7%的胃癌組織存在S100P的表達(dá)[21,37]。該蛋白的低表達(dá)水平與胃癌浸潤深度、腫瘤的大小有關(guān)。S100P陽性表達(dá)，該胃癌患者的腫瘤體積可能相對較小，且T分期較低，多因素分析表明S100P不可作為獨(dú)立的預(yù)后因素[44]。

4 S100P參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

有研究顯示，作為一種鈣結(jié)合蛋白，S100P蛋白與鈣周期結(jié)合蛋白（CacyBP/SIP），埃茲蛋白（ezrin），晚期糖基化終末產(chǎn)物（RAGE），S100P結(jié)合蛋白（S100PBPR）等靶蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞異常增生乃至惡變、腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、浸潤力增強(qiáng)等腫瘤病理進(jìn)展過程中扮演重要角色[44]。

作為泛素連接酶復(fù)合體成分之一，鈣周期結(jié)合蛋白（CacyBP/SIP）參與降解β-連環(huán)蛋白（β-catenin）。β-catenin是Wnt信號通路的關(guān)鍵分子，其幾乎不表達(dá)在正常成熟細(xì)胞，這時(shí)Wnt信號通路通常是處于被阻斷的狀態(tài)。而發(fā)生腫瘤時(shí)，將發(fā)生β-catenin的異常降解，導(dǎo)致含量劇增，從而使Wnt通路被激活，諸多基因轉(zhuǎn)錄異常，細(xì)胞發(fā)生癌變[45]。

埃茲蛋白（ezrin）是一種橋接蛋白，位于細(xì)胞內(nèi)，其可連接細(xì)胞膜蛋白與肌動(dòng)蛋白、細(xì)胞骨架，可調(diào)節(jié)細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附，使細(xì)胞間黏附性降低從而使運(yùn)動(dòng)和侵襲性增強(qiáng)。Koltzscher等[46]研究表明在一定的Ca2+濃度下S100P能夠?qū)⑻幱陟o止期的ezrin蛋白激活，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

RAGE是細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族成員，其能與多種配體結(jié)合，并被活化，參與人體多種病理過程，比如炎癥、糖尿病及腫瘤等。Arumugam等[11]和Fuentes等[24]的團(tuán)隊(duì)檢測到S100P與RAGE共沉淀，研究顯示RAGE阻斷劑可將S100P促細(xì)胞的生長作用完全抑制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度提示RAGE是S100P的受體，S100P可能通過RAGE介導(dǎo)，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號傳導(dǎo)通路，然后核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）被活化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生及惡性進(jìn)展。

S100P結(jié)合蛋白由Dowen等[16]報(bào)道，當(dāng)存在生理濃度的Ca2+和Mg2+時(shí)，于細(xì)胞核內(nèi)該蛋白與S100P結(jié)合并發(fā)揮自身作用，研究表明，S100P和S100P結(jié)合蛋白的表達(dá)高度一致，其表達(dá)水平的升高與胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變的損傷程度有正相關(guān)關(guān)系，由此推測二者可能共同參與了胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

總之，S100P在包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注。盡管當(dāng)前的研究尚處于初始階段，其在不同腫瘤組織中的異常表達(dá)（上調(diào)或下調(diào)）對腫瘤生物學(xué)行為的影響尚存在矛盾和爭議。但是關(guān)于S100P在眾多人類其他腫瘤中的分布表達(dá)情況如何、與其相互作用的配體還有哪些、其還可能參與哪些信號傳導(dǎo)通路、是否還有與S100家族其他成員乃至某些細(xì)胞因子的協(xié)同或拮抗作用、S100P與惡性腫瘤化療藥物敏感性或抵抗的相互關(guān)系等方面仍在繼續(xù)深入。繼續(xù)展開針對S100P這一S100家族新成員的系列研究，有望為胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、肺癌等惡性腫瘤的早期臨床診斷、TNM分期及評估預(yù)后提供有意義的幫助，并為臨床分子靶向治療提供新思路、開辟新途徑。

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Research progress of S100P——a new member of the S100 family and its relationship with tumor

LIShengshui1XUHua1HANXiaochun2
1.Department of Pathology,Cangzhou Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine,Hebei Province, Cangzhou 061001,China;2.Department of Surgical Oncology,Cangzhou Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine,Hebei Province,Cangzhou 061001,China

In recent years,the abnormal expression of S100P——a member of the S100 family in many human malignant tumors received increasing attention.It may be involved in the abnormal proliferation of tumor cells,canceration, promoting tumor invasion and metastasis.It is associated with tumor staging and prognosis,as well as chemotherapy resistance.In this paper,the research progress on relationship between S100P and malignant tumors are reviewed in the nearest few years.

Tumor;S100P;Research

R73

A

1673-7210（2015）04（c）-0045-05

2015-01-09本文編輯：任念）

李勝水（1963-），男，主任醫(yī)師；研究方向：腫瘤病理學(xué)。