整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系概論I：呼吸調(diào)控新視野*

孫興國

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室，心血管疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100037）

整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系概論I：呼吸調(diào)控新視野*

孫興國△

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室，心血管疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100037）

目的： 以人為理解的功能為基礎(chǔ)劃分的系統(tǒng)生理學(xué)，在討論呼吸調(diào)控時主要考慮呼吸系統(tǒng)本身，很少涉及其他系統(tǒng)，存在著明顯的局限性和片面性。人是有機(jī)整體，應(yīng)該從整體的角度探討生命表征呼吸的調(diào)控。方法： 以整體論為指導(dǎo)，打破功能系統(tǒng)的限制，構(gòu)建整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)理論人體生命功能一體化調(diào)控的的基本框架。結(jié)果： 除了動脈血氣信號平均值參與呼吸調(diào)控外，其波浪式信號同樣參與呼吸調(diào)控，并且是呼吸調(diào)控(切換)的核心，循環(huán)、神經(jīng)和代謝等都是呼吸調(diào)控環(huán)路不可或缺的重要組成部分，這些新觀點有助于對一些生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直無法解釋的難題作出合理的解釋，比如：胎兒為什么不呼吸？為什么獨立生命自始至終必須呼吸？第一次呼吸是如何產(chǎn)生的？呼吸節(jié)律和頻率的產(chǎn)生？呼吸切換是如何實現(xiàn)的？循環(huán)功能如何影響呼吸等。結(jié)論： 呼吸，生命之表征，是通過呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、代謝和消化吸收泌尿排泄等功能一體化調(diào)控實現(xiàn)的。

整體整合生理學(xué)；整體整合醫(yī)學(xué)；新理論體系；循環(huán)呼吸一體化調(diào)控；呼吸；循環(huán)；代謝；神經(jīng)

約400年前，當(dāng)人類研究工作從單純解剖學(xué)的結(jié)構(gòu)、形態(tài)學(xué)進(jìn)展到活體生理學(xué)的功能學(xué)時，限于當(dāng)時科學(xué)技術(shù)的發(fā)展水平和人類對生命的有限認(rèn)知，只能人為地將人體整體生命活動首先分解為呼吸和血液循環(huán)，繼之再進(jìn)一步劃分神經(jīng)、代謝、內(nèi)分泌、運動等幾大系統(tǒng)，逐步形成了傳統(tǒng)的系統(tǒng)生理學(xué)。毫無疑問，系統(tǒng)生理學(xué)使人類對生命的認(rèn)識實現(xiàn)了飛躍，從而成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系建立與發(fā)展的理論基礎(chǔ)。近年來，研究工作由系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞水平逐步進(jìn)入到基因、蛋白質(zhì)等分子水平，劃分越來越深入，研究越來越細(xì)化，結(jié)果使醫(yī)學(xué)越來越背離人體整體，使其“碎片化”，以至于“患者成了器官、醫(yī)師成了藥師”，嚴(yán)重偏離了醫(yī)學(xué)的本質(zhì)[1-4]。 在人體有機(jī)整體內(nèi)，實際上沒有完全靜止和孤立的各個系統(tǒng)，將人體功能活動機(jī)械、片面地割裂開來的系統(tǒng)生理學(xué)觀背離了醫(yī)學(xué)有機(jī)整體的本質(zhì)，不利于醫(yī)學(xué)的發(fā)展[1-4]。醫(yī)學(xué)，服務(wù)于整體人，應(yīng)該整合，應(yīng)該從系統(tǒng)回歸到整體[1-4]，這也符合我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“天人合一”的哲學(xué)要義[4]。特別是近年來，為了滿足開展心肺運動試驗、心肺代謝疾病康復(fù)治療及睡眠試驗等臨床應(yīng)用的需要 ，為了滿足解釋和解讀氣體交換、呼吸調(diào)控和慢病防治康養(yǎng)一體化健康管理的需要[5-8]，筆者集20余年積累和研究，于2011年初步提出生命表征呼吸調(diào)控的全新觀點[9,10]，進(jìn)一步完善為生命功能的整體整合一體化調(diào)控，構(gòu)建完成了整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系的基本理念和架構(gòu)詳見圖1（圖1見彩圖頁III）[4，9-15]。

本文先回顧傳統(tǒng)呼吸生理學(xué)的共識性觀點，并提出現(xiàn)存而又無法解決的難題。進(jìn)而以呼吸調(diào)控為切入點，從人體功能活動整體整合多系統(tǒng)一體化調(diào)控這一全新角度進(jìn)行探討，以期對人體生命調(diào)控和呼吸調(diào)控有一個全新的認(rèn)識和解釋。

1 整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論基本概念

人從生到死的全部生理和病理生理活動，是一幅幅由各功能系統(tǒng)整體上相互聯(lián)系、相互作用，無窮無盡地交織起來的復(fù)雜、立體和連續(xù)動態(tài)的畫面。生命活動以呼吸為表征，以血液循環(huán)為基礎(chǔ)，以組織細(xì)胞代謝為前提，以細(xì)胞線粒體內(nèi)能量物質(zhì)代謝為各種生命活動提供能量供應(yīng)為代謝之核心。呼吸循環(huán)代謝主軸在神經(jīng)體液系統(tǒng)調(diào)控下，在消化、吸收、泌尿、排泄、皮膚等各系統(tǒng)配合協(xié)助之下，通過與外環(huán)境不斷進(jìn)行物質(zhì)交換共同完成整體功能活動狀態(tài)并使之趨向于平衡，而永遠(yuǎn)未能達(dá)到真正平衡的功能狀態(tài)[9-15]。

2 系統(tǒng)生理學(xué)對呼吸調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識

2.1 呼吸節(jié)律與頻率

傳統(tǒng)呼吸系統(tǒng)生理學(xué)認(rèn)為，正常的自主呼吸節(jié)律產(chǎn)生于延髓呼吸中樞[16]。關(guān)于正常呼吸節(jié)律的形成機(jī)制，目前主要有兩種假說：⑴起步細(xì)胞學(xué)說：即呼吸是由延髓具有起搏樣活動神經(jīng)元的節(jié)律性興奮引起[17]，如不少研究認(rèn)為延髓頭端腹外側(cè)的前包欽格復(fù)合體是呼吸節(jié)律的產(chǎn)生部位[18-19,25,26]；⑵神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：呼吸節(jié)律的產(chǎn)生依賴于低位腦干呼吸神經(jīng)元之間復(fù)雜的相互聯(lián)系和相互作用[20，24]。

2.2 呼吸調(diào)控信號

傳統(tǒng)系統(tǒng)生理學(xué)認(rèn)為，呼吸調(diào)控把動脈血液中的氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、 氫離子濃度（[H+]a）等水平信號的上升與下降的變化作為呼吸調(diào)控的主體信號[21-28]。 PaCO2、[H+]a對于中樞和外周的化學(xué)感受器均有作用，但由于H+不能穿過血-腦屏障，所以PaCO2被認(rèn)為是最活躍的呼吸調(diào)控信號[18-28]。在正常生理狀況下，PaO2僅作用于外周化學(xué)感受器，不作用于中樞化學(xué)感受器[19-28]。但近年不少研究發(fā)現(xiàn)/提示氧氣可以作用于中樞，即：呼吸中樞對低氧直接刺激是抑制性的；但當(dāng)PaCO2長期升高時，由于中樞化學(xué)感受器對CO2的刺激極易產(chǎn)生疲勞，此時，氧氣對于呼吸中樞有一定的興奮作用，對于呼吸的維持十分必要[18-28]。

2.3 參與呼吸調(diào)控的化學(xué)感受器

參與呼吸調(diào)控的化學(xué)感受器按分布部位分為動脈系統(tǒng)的外周化學(xué)感受器和延髓背側(cè)的中樞化學(xué)感受器；根據(jù)化學(xué)感受器對血液中的PaO2、PaCO2、 [H+]a等血氣信號變化的反應(yīng)時間不同，因而分別稱為快和慢反應(yīng)化學(xué)感受器?？旆磻?yīng)的外周化學(xué)感受器位于主動脈體和頸動脈體部位[18-28]，可以感受PaO2、PaCO2、[H+]a等血氣信號的動態(tài)變化快速產(chǎn)生效應(yīng)；位于延髓部位的慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器可感受血氣信號的變化，延遲約30 s產(chǎn)生效應(yīng)[19-28]。

PaO2降低、PaCO2和 [H+]a升高時，可興奮外周化學(xué)感受器和中樞化學(xué)感受器，兩者均可引起呼吸加深加快；反之，呼吸變淺變慢[18-28]。慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器與快反應(yīng)的外周化學(xué)感受器配合共同完成呼吸調(diào)控[18-28]。位于氣道平滑肌內(nèi)的牽張感受器（J受體）可感受肺過度牽張作用，對過度吸氣和呼氣作出反應(yīng)，而牽張反射平時不參與呼吸調(diào)控[19-21,27]。

2.4 與呼吸調(diào)控相關(guān)的機(jī)制與環(huán)路

傳統(tǒng)的呼吸系統(tǒng)生理學(xué)的呼吸調(diào)控環(huán)路是由化學(xué)感受器、傳入神經(jīng)、延髓呼吸整合中樞、傳出神經(jīng)、呼吸肌、胸廓、呼吸道、肺臟等組成的，呼吸調(diào)控信號經(jīng)神經(jīng)傳遞和中樞整合，通過呼吸肌實現(xiàn)呼吸調(diào)控[21-28]。部分相關(guān)的神經(jīng)體液調(diào)控內(nèi)容另文敘述[14]。但是均未討論循環(huán)的參與。

3 系統(tǒng)生理學(xué)呼吸調(diào)控機(jī)制存在的問題

3.1 對呼吸調(diào)控信號的認(rèn)知不足

傳統(tǒng)呼吸系統(tǒng)生理學(xué)認(rèn)為，自主呼吸時人的PaO2、PaCO2、和[H+]a等血氣信號水平是恒定的。因而，實驗設(shè)計總是人為地升高或降低PaO2、PaCO2、和[H+]a的數(shù)值為條件，研究血氣信號數(shù)值變化對呼吸調(diào)控的影響。實際上這是在研究和討論病理生理狀態(tài)下的呼吸調(diào)控，而對于在正常生理狀況下，呼吸是如何調(diào)控和吸呼時相反向切換的機(jī)制卻一直都沒有明確的解答。同樣,這也不能解釋人體出生前后呼吸從無到有的變化機(jī)制；特別是在相對于出生后而言，胎兒極低水平的PaO2和極高PaCO2卻沒有呼吸[16-28]。我們在口服5%碳酸氫鈉進(jìn)行吸入急性血液堿化前、后分別進(jìn)行吸入空氣心肺運動試驗，并再次吸入純氧心肺運動試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PaO2，pHa和PaCO2平均水平改變并沒有造成運動反應(yīng)模式的改變[29-31]。

事實上，呼吸過程中的動脈血液中的PaO2、PaCO2、和[H+]a等血氣信號不是恒定的，而是隨著吸呼過程呈周期性波浪式變化的[11,32,33]，使用PCO2或pH電極、 氧電極可記錄到實驗動物該動脈血液信號的波浪式曲線[11,32,33]，采用簡單的連續(xù)逐搏動脈取血血氣分析測定也分別在正常心功能和心力衰竭的患者身上證實這種波浪式信號的存在[34,35]，這種周期性波浪式變動信號才是通過外周化學(xué)感受器進(jìn)行呼吸調(diào)控的主要信號[9-14]。

3.2 系統(tǒng)生理學(xué)中呼吸調(diào)控環(huán)路的不完整性

傳統(tǒng)的呼吸系統(tǒng)生理學(xué)僅就呼吸調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路、反射等進(jìn)行探討[16-27]，忽視了血液循環(huán)、代謝等部分的存在及其變化對呼吸調(diào)控的關(guān)鍵性作用，這樣形成的調(diào)控環(huán)路是不完整的，如此，呼吸的調(diào)控信號無法傳送至化學(xué)感受器以觸發(fā)吸呼時相的切換，不能實現(xiàn)下一次呼吸[9-14]。在肺通氣和肺換氣后，離開肺毛細(xì)血管血液攜帶的呼吸調(diào)控波浪式信號需要經(jīng)過血液傳送才能觸發(fā)存在于動脈系統(tǒng)的外周化學(xué)感受器。呼吸調(diào)控信號在神經(jīng)通路中傳輸很快，而信號在循環(huán)中走行時間較長，由血壓和心率等決定的血液流速等因素均會影響呼吸調(diào)控信號的傳送速度[13-14]；同時，非百分之百射血的左心室射血分?jǐn)?shù)的高低還直接影響血氣波浪式信號的幅度從左心室前到達(dá)左心室后的衰減程度，進(jìn)而影響下次呼吸的強(qiáng)弱（參見左心室“混合室效應(yīng)”[11-15]）。所以，循環(huán)對于呼吸調(diào)控的作用是決定性的，不容忽視。

3.3 系統(tǒng)生理學(xué)的呼吸調(diào)控缺乏對調(diào)控信號傳送中時間、空間的認(rèn)識

傳統(tǒng)的呼吸生理在討論呼吸調(diào)控時并未提及信號傳送過程中的時間、空間等因素，在忽略這些因素的基礎(chǔ)上討論呼吸調(diào)控，必然會出現(xiàn)偏差[9-15]。外周和中樞化學(xué)感受器所在的部位不同，因而，呼吸調(diào)控信號經(jīng)血液傳送到兩者的時間肯定不同。外周化學(xué)感受器主要是對波浪式信號起反應(yīng)，而中樞化學(xué)感受器主要對水平信號的高低起反應(yīng)；而且，調(diào)控信號經(jīng)腦動脈和血-腦屏障到達(dá)中樞化學(xué)感受器周圍的腦脊液中需經(jīng)過彌散，傳導(dǎo)信號作用于中樞化學(xué)感受器耗時較長。同一信號被中樞感受器感受的時間比被外周化學(xué)感受器感受到的時間有延遲（約30 s），這一延遲對于呼吸調(diào)控維持平穩(wěn)呼吸很重要[9-15]。但是，當(dāng)心功能降低足以使得呼吸經(jīng)外周感受器在約30 s內(nèi)衰減到呼吸暫停時，中樞感受器感受高通氣和低通氣時間上的延遲，造成中樞化學(xué)感受器感受高通氣和低通氣的時間與肺臟和外周化學(xué)感受器實際感受高通氣和低通氣的時間錯位，再經(jīng)過中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)就可以產(chǎn)生下述的“時相錯位”[9-15]。

4 呼吸調(diào)控的新視野和新觀點

整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論認(rèn)為，人體的功能調(diào)控都是圍繞新陳代謝進(jìn)行的，以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，滿足機(jī)體正常的生命活動為核心。組織細(xì)胞代謝的兩個最主要的底物是氧和能量物質(zhì)。氧的供應(yīng)主要依靠呼吸、循環(huán)、神經(jīng)和組織細(xì)胞共同完成；能量物質(zhì)的供應(yīng)主要依靠消化、吸收、泌尿、排泄、神經(jīng)和組織細(xì)胞的相互配合；此外，運動、睡眠、精神心理等因素會影響機(jī)體的代謝狀態(tài)[12-15]。人體能量物質(zhì)儲備比較充足，可以滿足幾天的需求；但體內(nèi)氧氣總儲存非常少，僅僅能夠維持幾分鐘的供應(yīng)，所以，人體的功能調(diào)控總是以呼吸、循環(huán)、代謝共同保護(hù)生命活動底線為核心軸，聯(lián)同消化、吸收、泌尿、排泄、神經(jīng)等多系統(tǒng)的一體化調(diào)節(jié)，氧和能量物質(zhì)供應(yīng)與代謝產(chǎn)物排除是機(jī)體調(diào)控的兩條主軸[11]。由肺吸入、呼出氣體與肺內(nèi)功能殘氣形成肺泡氧和二氧化碳分壓呈現(xiàn)逐漸上升和下降交替波浪變化，這是呼吸調(diào)控，特別是吸呼切換的主信號[9-13]。

呼吸調(diào)控信號需要經(jīng)過血液循環(huán)的傳送才能作用于化學(xué)感受器，傳入的信號經(jīng)呼吸中樞整合后，最終經(jīng)神經(jīng)通路傳遞給呼吸肌，這個過程需要呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、代謝等多系統(tǒng)的相互配合，經(jīng)此通路完成呼吸調(diào)控和呼吸切換，僅呼吸系統(tǒng)本身經(jīng)神經(jīng)信號傳遞是無法完成呼吸調(diào)控的。在現(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)知的基礎(chǔ)上，以整體論為指導(dǎo)而形成的新理論認(rèn)為，呼吸調(diào)控是人體多系統(tǒng)協(xié)調(diào)、配合的過程。下面僅就一些關(guān)鍵點與核心內(nèi)容進(jìn)行簡述。

4.1 人體生命整體調(diào)控的關(guān)鍵：吸呼循環(huán)代謝神經(jīng)等一體化調(diào)控環(huán)路的構(gòu)成

經(jīng)肺通氣和肺換氣產(chǎn)生的肺泡氣體波浪式變化，與肺泡氣體壓力基本平衡的肺毛細(xì)血管血液離開肺臟時就攜帶著波浪式呼吸調(diào)控信號。血液進(jìn)入肺靜脈、左心房、左心室被射入主動脈和頸動脈作用于外周化學(xué)感受器，經(jīng)上傳神經(jīng)上傳、呼吸中樞整合、下傳神經(jīng)作用于呼吸肌，終止吸氣或呼氣，開始呼氣或吸氣。同時，波浪式信號經(jīng)頸動脈、腦動脈到毛細(xì)血管，穿過血-腦屏障，經(jīng)腦脊液彌散，波浪式信號變?yōu)樗叫盘栕饔糜谥袠谢瘜W(xué)感受器，直接調(diào)節(jié)呼吸整合中樞的敏感性、維持呼吸的穩(wěn)定，此為一體化調(diào)控的主環(huán)路（彩圖頁III圖1）。正常情況下，中樞化學(xué)感受器和外周化學(xué)感受器共同作用維持平穩(wěn)的呼吸。

血液經(jīng)化學(xué)感受器后會進(jìn)入全身毛細(xì)血管進(jìn)行物質(zhì)交換，動脈的波浪式信號一直到到達(dá)毛細(xì)血管時波動幅度均非常明顯，彌散進(jìn)入組織細(xì)胞到達(dá)線粒體對能量物質(zhì)進(jìn)行氧化，完成新陳代謝，離開組織毛細(xì)血管的靜脈血液的波浪式信號已經(jīng)成為近乎水平的信號，經(jīng)過呼吸、循環(huán)、神經(jīng)的共同作用以滿足機(jī)體代謝對氧的需求。機(jī)體的能量物質(zhì)經(jīng)過消化、吸收經(jīng)門靜脈進(jìn)入機(jī)體的血液循環(huán)，再經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)一步運輸?shù)礁鱾€組織細(xì)胞進(jìn)行代謝。血液中的能量物質(zhì)濃度會影響循環(huán)的血流動力學(xué)指標(biāo)，改變血液中呼吸調(diào)控信號的運輸速度，影響血液在肺部的氣體交換和呼吸節(jié)律以及頻率。循環(huán)、神經(jīng)、代謝、運動、睡眠、消化、吸收、泌尿、排泄等均在不同程度上影響機(jī)體的能量代謝狀態(tài)。所有的系統(tǒng)均可影響血氣水平信號和能量代謝信號，經(jīng)過組織代謝，能量信號和血氣信號在各系統(tǒng)的影響下隨靜脈回流進(jìn)入右心房，經(jīng)右心室入肺循環(huán)，進(jìn)而影響下一次呼吸、影響肺部氣體交換后波浪式信號的波動幅度，以此參與組成循環(huán)呼吸一體化調(diào)控環(huán)路。（彩圖頁III圖1）。

4.2 人體呼吸調(diào)控信號的特征---動脈血中波浪式起伏變化的PaO2、PaCO2和[H+]a

早在上世紀(jì)70年代，英國牛津大學(xué)Band教授采用二氧化碳電極、pH電極連續(xù)動態(tài)測定PaCO2和 [H+]a（pHa）一系列卓越的動物實驗研究證明了機(jī)械通氣實驗動物的PaCO2和 [H+]a是動態(tài)波浪式變化的，并繪制出變化的波浪式曲線，同時還發(fā)現(xiàn)單位時間PaCO2和 [H+]a（pHa）的變化速率與潮氣量呈正相關(guān)[32,33]。但是，他們沒有從生命整體調(diào)控角度正確分析該特征信號的重要意義。使用氧電極描記機(jī)械通氣動物動脈PaO2得到與PaCO2和 [H+]a（pHa）變化相似的結(jié)果，只是變化方向相反[11,12]。

我們用連續(xù)動脈逐搏采血血氣分析試驗證實，心功能正常和心力衰竭患者均存在波浪式信號，只是心力衰竭患者的波浪式信號幅度顯著低于心功能正?；颊遊34,35]。

4.3 呼吸調(diào)控的核心——吸呼時相的切換機(jī)制

吸氣時，呼吸肌群肌肉收縮使得膈肌下移和胸廓擴(kuò)張，胸腔內(nèi)壓和肺內(nèi)壓低于大氣，空氣從呼吸道被吸入肺泡。我們采用連續(xù)逐搏動脈采血進(jìn)行血氣分析，發(fā)現(xiàn)心率和呼吸頻率的比值約為6：1[34,35]。通過用CT同時測定肺血管容量和左心室每搏量，發(fā)現(xiàn)肺靜脈血管容量和左心房容量之和大約是每搏心輸出量的2倍，推算一次呼吸產(chǎn)生的動態(tài)波浪式信號經(jīng)過肺靜脈、左心房、左心室到達(dá)外周動脈，約需經(jīng)過三次心跳[36,37]。即：在肺部完成氣體交換的血液經(jīng)一次心跳到達(dá)肺靜脈末端，經(jīng)第二次心跳到達(dá)左心房，在第三次心跳舒張期進(jìn)入左心室，在其收縮期到達(dá)外周動脈。吸氣產(chǎn)生的肺泡氧分壓漸進(jìn)性上升和二氧化碳分壓漸進(jìn)性下降，使得離開肺毛細(xì)血管與肺泡氣體分壓平衡的PaO2、PaCO2和[H+]a等血氣信號呈現(xiàn)同樣變化趨勢，經(jīng)過循環(huán)到達(dá)主動脈弓和頸動脈體分別刺激主動脈體和頸動脈體的外周化學(xué)感受器，外周化學(xué)感受器感受到的信號經(jīng)上傳神經(jīng)、神經(jīng)中樞整合,由傳出神經(jīng)（膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)等）發(fā)出指令，終止呼吸肌群的收縮而使其轉(zhuǎn)入舒張；即吸氣產(chǎn)生的信號終止吸氣。反之，呼吸肌群舒張，胸廓和膈肌彈性回縮產(chǎn)生肺內(nèi)壓上升，當(dāng)肺內(nèi)壓超過大氣壓時肺泡內(nèi)氣體被呼出，從而產(chǎn)生與上述相反的肺泡-血液氧氣和二氧化碳分壓變化，經(jīng)血液運輸?shù)絼用}外周化學(xué)感受器，再通過神經(jīng)系統(tǒng)終止呼吸肌的舒張，產(chǎn)生下一次吸氣；即呼氣產(chǎn)生的信號終止呼氣。由此，肺通氣肺換氣在動脈化血液中形成了交替升降的波浪式信號逐次到達(dá)外周化學(xué)感受器，觸發(fā)呼吸時相切換[11-15]。

吸呼切換需要的時間延遲：左心室搏血需要經(jīng)過兩至三次心跳，波浪式呼吸調(diào)控信號才能經(jīng)肺靜脈、左心房、左心室到達(dá)外周化學(xué)感受器[36,37]，再經(jīng)神經(jīng)上傳、中樞整合、下傳，以終止吸氣或者呼氣，實現(xiàn)吸氣和呼氣的相互轉(zhuǎn)換。

4.4 呼吸調(diào)控穩(wěn)態(tài)的實現(xiàn)——中樞化學(xué)感受器延遲反應(yīng)的穩(wěn)定機(jī)制

單純由快反應(yīng)外周化學(xué)感受器產(chǎn)生吸氣信號終止吸氣，呼氣信號終止呼氣方式實現(xiàn)吸呼切換機(jī)制的呼吸調(diào)控是“強(qiáng)-強(qiáng)”“弱-弱”模式，并不能直接產(chǎn)生穩(wěn)定的呼吸。但是，人體動脈血液中呼吸信號經(jīng)過腦動脈，穿過血腦屏障，彌散經(jīng)至中樞化學(xué)感受器周圍的腦脊液中，約需30 s的時間，波浪式信號變?yōu)樗叫盘枺缓蟮竭_(dá)中樞化學(xué)感受器；而波浪式呼吸調(diào)控信號到達(dá)位于頸動脈體和主動脈體的外周感受器幾乎沒有時間的延遲。外周和中樞化學(xué)感受器所處的位置不同，對于同一呼吸信號從被感受到向呼吸中樞傳遞、直至呼吸中樞整合、神經(jīng)沖動下傳并產(chǎn)生效應(yīng)的時間也不同，外周和中樞化學(xué)感受器相互配合可以維持呼吸的平穩(wěn)[11-15]。同一個呼吸信號通過快反應(yīng)外周化學(xué)感受器和慢反應(yīng)中樞化學(xué)感受器產(chǎn)生時相不同的協(xié)同調(diào)控，使得人體正常PaO2、PaCO2和[H+]a三位一體的平均值調(diào)整到正常值。當(dāng)三者中任何一個指標(biāo)超出調(diào)控閾值時，就通過中樞化學(xué)感受器直接對中樞整合系統(tǒng)的敏感性進(jìn)行調(diào)控，從而達(dá)到穩(wěn)定呼吸作用。

4.5 為什么胎兒沒有呼吸

胎兒在母親體內(nèi)時PaO2極低（30mmHg），而且PaCO2很高（45～50 mmHg）[16]，但卻沒有自主呼吸，為什么？母親動脈血液中的波浪式信號足以觸發(fā)母體的呼吸，但母親的動脈血液經(jīng)過胎盤毛細(xì)血管循環(huán)進(jìn)入胎兒臍靜脈時，血液中波浪式信號的波動幅度已嚴(yán)重衰減;而后再經(jīng)臍靜脈匯入胎兒下腔靜脈，經(jīng)右心房、卵圓孔進(jìn)入左心房時，由于其他血液的稀釋而變得更為衰弱；再經(jīng)過非百分之百射血的左心室進(jìn)入胎兒體循環(huán)動脈系統(tǒng)時，從母體動脈血而來的波浪式信號的波動幅度極其微弱，不足以通過刺激動脈系統(tǒng)中外周快反應(yīng)化學(xué)感受器以觸發(fā)呼吸。而經(jīng)由胎盤與母親完成交換，使得氧氣、能量物質(zhì)和二氧化碳等代謝產(chǎn)物基本維持穩(wěn)定，不可能有較大幅度變化的波浪式信號到達(dá)中樞化學(xué)感受器平均值閾值以誘發(fā)呼吸，所以生活在羊水中的胎兒沒有實際呼吸，也不能呼吸。

4.6 人生第一次呼吸產(chǎn)生機(jī)制與胎兒宮內(nèi)窘迫

4.6.1 第一次呼吸的產(chǎn)生機(jī)制 胎兒出生離開母親后，由于組織細(xì)胞代謝和血液循環(huán)仍在繼續(xù)進(jìn)行，心臟仍在正常跳動，使得PaO2不斷降低，而PaCO2和[H+]a不斷升高，達(dá)到某個/些觸發(fā)呼吸的刺激閾值后，就誘發(fā)第一次吸氣；否則，永遠(yuǎn)不出現(xiàn)呼吸就將死亡。

4.6.2 胎兒宮內(nèi)窘迫 與出生后第一次呼吸的產(chǎn)生機(jī)制一樣（見上段），出生前胎兒經(jīng)過胎盤臍帶與母體進(jìn)行交換，所以無論是母體、胎兒還是胎盤與臍帶三方面出現(xiàn)的問題，只要嚴(yán)重到一定程度均可以產(chǎn)生胎兒宮內(nèi)窘迫。與正常出生后產(chǎn)生第一次呼吸最相似的是臨床常見的危機(jī)狀態(tài)，如母體煤氣中毒、車禍、創(chuàng)傷等直接影響到母體呼吸循環(huán)代謝功能維持；臍帶打結(jié)、繞頸等中斷母兒聯(lián)系的狀況，及胎兒在宮內(nèi)羊水中發(fā)生呼吸反應(yīng)。實際上，30余年前筆者臨床實習(xí)的幾例煤氣中毒胎兒羊水吸入死亡病例及出國前10余年負(fù)責(zé)急救復(fù)蘇時期對足月胎兒宮內(nèi)窘迫死亡病例，尸體解剖全部發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)羊水吸入的經(jīng)歷[38]，在探索生命、呼吸調(diào)控機(jī)制數(shù)十年百思不得其解時，突然提供靈感明確了方向，就是胎兒（屬于寄生生命）、新生兒和成年人在呼吸的不同時期都必須符合同一個機(jī)制原則，它們的不同只是各種條件改變所致。筆者終于在2011年美國生理學(xué)年會上提出全新呼吸調(diào)控機(jī)制構(gòu)想[9,10]，并逐步得到完善。

4.6.3 第一次呼吸的生理學(xué)變化 由于人體第一次吸氣前肺內(nèi)沒有功能殘氣，隨著第一次吸氣的進(jìn)行，肺泡中的PO2可以急驟升高至約150 mmHg、PCO2則近乎0 mmHg。肺循環(huán)血管是對氧分壓高度敏感的系統(tǒng)，第一次吸氣具有“前無古人，后無來者”的特征，極高氧和極低二氧化碳造成肺循環(huán)血管全部開放，右心室射出的血液全部順利地進(jìn)入到肺動脈，使得幾乎全部6～8次每搏輸出量充滿肺循環(huán)后，再回到左心房、左心室，進(jìn)入體動脈系統(tǒng)。離開肺臟的血液急劇飆升的PaO2與急劇下降的PaCO2和[H+]a 等血氣信號經(jīng)化學(xué)感受器作用于呼吸中樞，經(jīng)傳出神經(jīng)作用于肌肉實現(xiàn)吸氣被終止，進(jìn)入呼氣；第一次呼氣開始后由于肺泡中氧氣不斷彌散進(jìn)入肺毛細(xì)血管血液中，血液中二氧化碳也不斷彌散進(jìn)入肺泡中，使得血液中逐漸降低的PaO2與逐漸上升的PaCO2和[H+]a等血氣信號經(jīng)血液循環(huán)傳送到動脈外周化學(xué)感受器，作用于神經(jīng)肌肉系統(tǒng)終止呼氣，第一次呼吸就這么完成了。由于第一次吸氣時肺血管由胎兒時期極度收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變成極度舒張狀態(tài)，肺血管容量急劇增加，可以容納約6～8次心跳的搏血量，所以血液前行經(jīng)肺靜脈、左心房、左心室到達(dá)主動脈和頸動脈外周化學(xué)感受器的時間最長，產(chǎn)生一生中相對而言時間最長、容量最大的吸氣。緊隨其后的第一次呼氣，由于肺血管已經(jīng)充滿血液，肺-動脈時間已經(jīng)顯著縮短下來，所以也就符合正常約3次心跳就到達(dá)動脈，經(jīng)外周化學(xué)感受器和神經(jīng)肌肉終止呼氣，產(chǎn)生第二次吸氣。第一次最大吸氣與一般的第一次呼氣容量之差建立起真正的功能殘氣量；隨著以后各次呼吸的進(jìn)一步擴(kuò)充并穩(wěn)定功能殘氣量，逐漸使功能殘氣量從第一次的極高PO2（約150 mmHg）和極低PCO2（約0 mmHg）分別達(dá)到并穩(wěn)定于大約100 mmHg和40mmHg水平。此后，呼吸切換則如上段所述。第一次呼吸在人的生命中是絕無僅有的唯一。

4.7 循環(huán)在呼吸調(diào)控中不能忽略的關(guān)鍵作用——呼吸節(jié)律、頻率和強(qiáng)弱的由來

4.7.1 沒有血液循環(huán)就沒有呼吸 呼吸調(diào)控的波浪式信號需要經(jīng)過血液循環(huán)的傳送才能作用于外周化學(xué)感受器和中樞化學(xué)感受器。由于外周和中樞化學(xué)感受器所處的位置不同，且調(diào)控信號需經(jīng)腦動脈，穿過血-腦屏障，經(jīng)腦脊液彌散，方能作用于中樞化學(xué)感受器，所以，外周化學(xué)感受器和中樞化學(xué)感受器對于同一個呼吸調(diào)控信號的接受的時間有延遲，這個延遲對于外周和中樞化學(xué)感受器的協(xié)調(diào)，對于維持平穩(wěn)呼吸有重要作用。信號經(jīng)血液循環(huán)傳送的過程是一個涉及時間、空間的不斷動態(tài)變化的過程[4-6,13-15]。

4.7.2 呼吸節(jié)律和頻率的形成-血液循環(huán)速度決定肺-動脈時間 在呼吸調(diào)控環(huán)路中，呼吸調(diào)控信號在大部分時間是在血液中傳送；而在神經(jīng)通路中的傳導(dǎo)時間短、速度快。心臟的射血功能、心率、血壓、阻力、血流速度等因素均會影響呼吸調(diào)控信號從肺臟流經(jīng)肺靜脈、左心房、左心室到體循環(huán)動脈的傳送[12,13,36,37]。上一次呼吸產(chǎn)生的血液中的波浪式信號通過刺激外周化學(xué)感受器誘導(dǎo)產(chǎn)生下一次呼吸，波浪式信號在血液循環(huán)中傳送的速度[4-6,13-15]，即經(jīng)過肺通氣、肺換氣后經(jīng)肺循環(huán)和心臟泵血到達(dá)體循環(huán)動脈系統(tǒng)觸發(fā)外周化學(xué)感受器的速度決定了呼吸的頻率[12]。多種因素可影響波浪式信號在血液中的傳送速度，如心臟的功能、心率、血壓等。筆者分別采用CT肺掃描測定了肺血管容量，采用心臟CTA確定了左心室每博量，并確定了肺血管容量和左心室每搏量的相互關(guān)系[36,37]、即肺靜脈血管容量和左心房容量之和大約是每搏心輸出量的2倍；推算出正常人約需要三次心搏才能將離開肺毛細(xì)血管的動脈血液輸送到主動脈弓和頸動脈體處的外周化學(xué)感受器[36,37]。我們采用逐搏動脈血血氣分析證實，每個呼吸周期大約經(jīng)歷4～6次心跳[34,35]。血液完成氣體交換后經(jīng)過第一次心跳到達(dá)肺靜脈末端，經(jīng)過第二次心跳到達(dá)左心房，在第三次心跳舒張期進(jìn)入左心室，經(jīng)收縮期射血將攜帶的呼吸調(diào)控信號傳送至動脈系統(tǒng)[36,37]。肺臟吸氣產(chǎn)生的PaO2、PaCO2和[H+]a等動脈血波浪式信號到達(dá)外周化學(xué)感受器，經(jīng)神經(jīng)信號上傳、呼吸中樞整合、神經(jīng)沖動下傳終止吸氣動作；同樣呼氣時產(chǎn)生的信號終止呼氣動作誘發(fā)下一次吸氣，從而完成吸呼時相的切換。心血管系統(tǒng)中肺靜脈血管容量、左心房容量和左心室每搏心輸出量，及其相關(guān)關(guān)系直接影響到循環(huán)對呼吸的頻率、節(jié)律和呼/吸、吸/呼的決定性調(diào)控作用。

4.7.3 呼吸強(qiáng)弱的調(diào)控-心功能和慢反應(yīng)中樞化學(xué)感受器

4.7.3.1 心功能對呼吸的調(diào)控 左心室非百分之百射血，上一次射血殘留在左心室的血液同本次經(jīng)心房流入左心室的血液混合，使其攜帶的波浪式信號的波動幅度減小。正常時由于人體主動脈體、左和右側(cè)頸動脈體的多位點外周化學(xué)感受器感受時間相近及波浪信號的幅度疊加作用，傳送到中樞整合部位的信號強(qiáng)度有所增強(qiáng)。由左心室的每搏量、射血分?jǐn)?shù)、舒張末容積等指標(biāo)決定的血氣波浪式信號衰減稱之為左心室的“混合室效應(yīng)”[9-15]。射血后心室殘存血量的多少，影響混合后信號的波動幅度降低程度，進(jìn)而影響此信號作用于外周化學(xué)感受器誘導(dǎo)產(chǎn)生的下一次呼吸。從這個角度講，血液循環(huán)左心室功能影響左心室前后的動脈血氣波浪式信號的幅度的衰減程度，決定了下一次呼吸的強(qiáng)弱。在正常機(jī)體，經(jīng)過左心的“混合室效應(yīng)”的作用，呼吸調(diào)控信號雖然有所衰減，但是并不一定會使下一次呼吸減弱。

左心室射血功能減弱的心臟，射血后殘存血量較多，經(jīng)過左心室混合，波浪式信號波動幅度變?nèi)?，使呼吸幅度、深度變?。唤?jīng)過幾次呼吸遞減后，波浪式信號的幅度過小甚至到不足以誘發(fā)下一次呼吸，呈現(xiàn)呼吸暫停。運用整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論對一百多年前Cheyne-Stokes報告，及心力衰竭患者發(fā)生睡眠呼吸暫停[39]和運動期間波浪式呼吸[8,40]發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討，我們提出心源性呼吸異常的新概念[39,40]。

4.7.3.2 慢反應(yīng)中樞化學(xué)感受器的調(diào)控 詳見上面4.4。

4.7.4 心力衰竭時呼吸異常機(jī)制的解釋 詳見整體整合新理論體系循環(huán)調(diào)控部分和相關(guān)文章[13,14,39,40]。

4.8 呼吸調(diào)控中神經(jīng)體液調(diào)控的作用模式

參照上述整體調(diào)控示意圖，以簡單類比的方法，用人造“音響調(diào)控系統(tǒng)”模擬以呼吸循環(huán)代謝等功能為主軸的呼吸調(diào)控，詳細(xì)內(nèi)容另文專述[14]。

4.9 其他因素對呼吸循環(huán)調(diào)控的影響

人體的功能調(diào)控是多系統(tǒng)、一體化的，所有系統(tǒng)均可影響呼吸調(diào)控信號，參與呼吸調(diào)控并且發(fā)揮著重要的作用。

運動可使基礎(chǔ)代謝率升高，而睡眠會使基礎(chǔ)代謝率降低。人生過程中出現(xiàn)靜息、運動和睡眠三種代謝狀態(tài)的交替變換，通過呼吸循環(huán)神經(jīng)體液一體化優(yōu)化調(diào)控方可實現(xiàn)動態(tài)平衡。

以上是在不考慮機(jī)體的大腦皮層的影響下的自主調(diào)控機(jī)制，精神心理因素在整體機(jī)體上發(fā)揮調(diào)控，對機(jī)體的生命活動必不可少。不良精神心理狀態(tài)（如精神緊張、焦慮、抑郁、生活壓力等）會增加疾病的發(fā)生率[14]。

正如彩圖頁III圖1所示，代謝、運動、睡眠、消化、泌尿、排泄、精神心理、神經(jīng)因素等在一定程度上可以直接和/或間接地影響呼吸循環(huán)調(diào)控[4,12-15]。此內(nèi)容另文專述。

綜上所述，在整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)體系指導(dǎo)下的呼吸調(diào)控新理念，并非是系統(tǒng)生理學(xué)的一點兒深入，而是站在整體論的角度探討生命功能一體化調(diào)控。筆者以多年的臨床經(jīng)驗結(jié)合潛心研究，獨創(chuàng)性地提出整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系，在此拋磚引玉，以期為醫(yī)學(xué)回歸整體略盡綿薄之力。

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New theory of holistic integrative physiology and medicine I: New insight of mechanism of control and regulation of breathing

SUN Xing-guo△

（State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, National Research Center of Clinical Medicine for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China）

Objective:e modern systemic physiology, based on limit-understand functional classif i cation, has signif i cant limitation and one-sidedness. Human being is organic; we should approach the mechanism of control and regulation of breathing integrating all the systems. Methods: We use new theory of holistic integrative physiology and medicine to explain the mechanism of control and regulation of breathing. Results: Except the mean level information, the up-down “W” waveform information of arterial blood gas (ABG) is core signal to control and regulate breathing. In order to do so, we must integrate all systems together. New theory will help to explain some unanswered questions in physiology and medicine , for example: fetal does not breathing; how fi rst breath generate; how respiratory rhythm and frequency generate, etc. Conclusion: Breathing is the sign of life. Mechanism of control and regulation of breathing has to integrate respiration, circulation, nerves, metabolism, exercise, sleep and digestion, absorption and elimination and etc altogether.

holistic integrative physiology; holistic integrative medicine; new theory system ; control and regulation of breathing; circulatory and respiratory integration; respiration; circulation; metabolism

R331.3+6

A

1000-6834 (2015) 04-295-008

＊ 【基金項目】國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部面上項目（81470204）；國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)課題(2012AA021009);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心科研開發(fā)啟動基金（2012-YJR02)

2015- 06-05

2015-07-05

△【通訊作者】Tel： 010-88398300 ；E-mail： xgsun@labiomed.org