肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床治療與干預(yù)措施

吳 謹(jǐn) ，胡掌珠，朱力生，孫學(xué)榮，余 立，張 健，汪勝峰(.麻城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 麻城438300;2.麻城市衛(wèi)生監(jiān)督局醫(yī)療監(jiān)督科，湖北 麻城 438300)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)是一種 常染色體隱性遺傳病，臨床上常以肝損害和椎體外系為主的腦損害為特征，是由于13 號染色體的銅轉(zhuǎn)運P 型三磷酸腺苷酶的基因突變引起的銅代謝障礙，突變后致該酶功能下降或喪失，銅的排泄受阻，繼而導(dǎo)致過量的銅沉積于肝臟、基底神經(jīng)節(jié)、腎臟等部位引起病變亡［1］。其臨床主要表現(xiàn)為進行性加劇的肢體震顫、肌強直、構(gòu)音困難、精神癥狀、肝硬化及角膜色素環(huán)等，以肝硬化和錐體外系癥狀常見，重者可因肝衰竭等而死亡［2-3］。正常人每日從飲食中攝入銅2 ～5 mg，從腸道吸收進入血液的銅大部分先與血清蛋白疏松結(jié)合，然后進入肝臟。現(xiàn)回顧性分析結(jié)合臨床實際情況對HLD 患者進行的治療，報告如下。

1 資料來源

選擇2005 年2 月—2011 年5 月黃岡地區(qū)部分縣級醫(yī)院收治的35 例HLD 患者，均符合HLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。其中，男性23 例，女性12 例;發(fā)病年齡6 ～45 歲，平均(17.8 ±10.1)歲;首發(fā)為確切的椎體外系癥狀者8 例，乏力、食欲缺乏、尿黃、有肝損害癥狀者11 例;3 例裂隙燈下有特異的角膜色素環(huán);15 例甲胎蛋白＞2.4 μg/L;血清銅蛋白為0.08 g/L(正常參考值為2.1 ～5.3 g/L)，24 h 尿銅為0.037 ～0.244 g(正常參考值為0.2 ～0.3 g);雙側(cè)豆?fàn)詈藢ΨQ性低密度，符合肝豆?fàn)詈四X部病變。35 例患者均診斷為HLD，住院時間13 ～21 d，平均住院時間(20.97 ±7.65)d。

2 臨床治療與干預(yù)措施

2.1 治療原則

雖然HLD 是遺傳性疾病，但其病情可以通過對癥治療得到有效控制。HLD 的治療主要包括藥物治療、飲食指導(dǎo)、護理干預(yù)、心理輔導(dǎo)等措施，以促進體內(nèi)銅的排泄及減少銅的攝入，建立銅代謝平衡。療效與開始治療的時間、飲食控制、是否長期服藥密切相關(guān)［5］。

2.2 對癥治療

HLD 患者以進行性肝臟或(和)腦變性損害為主，因此，在驅(qū)銅治療的同時，應(yīng)給予改善腦功能及保肝等治療。(1)肌強直:多選用苯海索，從小劑量開始，1 次l mg、1 日2 次，漸加量至1 次2 mg、1 日3 ～4 次，最大劑量可達16 mg/d［6］。還可使用巴氯芬、氯硝西泮、乙哌芷松，必要時可局部注射A 型肉毒毒素。對于出現(xiàn)興奮、躁動、幻覺、妄想的患者，可給予氯丙嗪、氯氮平;而抑郁或焦慮為主者，則給予抗抑郁及抗焦慮治療;合并癲癇者給予抗癲癇藥;合并脾大、脾功能亢進者給予升高白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等治療，必要時可考慮行脾切除術(shù)。(2)肌痙攣性疼痛:首選氯硝西泮，5 ～15 mg/d、1 日3 次。(3)震顫:除采用上述治療肌強直的藥物外，還可使用普萘洛爾。(4)智力減退:使用毗拉西坦、氨酷酸、胞磷膽堿等。

2.3 藥物治療

2.3.1 青霉胺:為本病的首選治療藥物，D-青霉胺是美國食品藥品監(jiān)督管理局最早批準(zhǔn)用于治療HLD 的藥物。青霉胺是銅的螯合劑，可將二價銅還原為一價銅，青霉胺置換白蛋白結(jié)合的銅，與一價和二價銅離子形成穩(wěn)定的混合價復(fù)合物［(Cu8+Cu6+PSH12Cl)5-］和青霉胺一價復(fù)合物，后者與蛋白的親和力降低，結(jié)合游離銅，顯著增加尿銅排泄，能與組織沉積的銅結(jié)合成水溶性物質(zhì)經(jīng)尿排出。食物、抗酸藥和鐵劑可減少青霉胺的生物利用度，堿性環(huán)境可減少50%的藥物利用。青霉胺標(biāo)準(zhǔn)劑量為1 ～2 g/d，分4 次餐前1 h 或餐后2 h 口服;當(dāng)癥狀較大程度改善、進入臨床穩(wěn)定期后，成人的維持劑量為750 mg/(m2·d);若開始治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，青霉胺劑量須減為250 mg/d，最好為2 mg/d，如果患者仍難以接受，可換用鋅制劑。

2.3.2 鋅制劑:鋅是維持治療安全、有效的藥物，適用于神經(jīng)型和無癥狀型HLD 的一線治療［7］。鋅制劑包括硫酸鋅、葡萄糖酸鋅和醋酸鋅等，其主要通過競爭抑制食物中的銅在腸道的吸收及內(nèi)源性分泌的銅的重吸收，增加糞便中銅的排出;鋅強力誘導(dǎo)腸黏膜細胞生成金屬硫蛋白，后者與銅的結(jié)合率高于鋅，使銅離子成為非毒性結(jié)合態(tài)，隨腸黏膜細胞脫落排出，形成銅的負平衡。鋅也可誘導(dǎo)肝細胞結(jié)合金屬硫蛋白，結(jié)合銅成為無毒性的復(fù)合物沉積在肝臟，因此，鋅制劑并不減少肝臟銅含量，不推薦作為有癥狀患者的初期治療藥物。鋅制劑起效慢，無致畸作用，可用于出現(xiàn)癥狀前的患者、妊娠期婦女、嬰幼兒，螯合劑驅(qū)銅后的維持治療或不能耐受青霉胺的患者［8］。鋅制劑的不良反應(yīng)少，耐受性好，長期服用的常見不良反應(yīng)包括頭痛、胃腸道不適、膽固醇代謝紊亂(男性表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇降低)、免疫反應(yīng)降低和貧血。對于長期服用鋅制劑的患者，建議監(jiān)測其肝功能和胰酶水平。

2.3.3 四硫鉬酸銨:四硫鉬酸銨可通過競爭機制抑制食物中銅的吸收及內(nèi)源性分泌銅的重吸收;與銅和白蛋白形成復(fù)合物，無法被細胞攝取，使銅排出增加;減少肝臟中銅和金屬硫蛋白含量，也能減少銅酶內(nèi)銅的含量。初始劑量為20 mg、1 日3 次，進餐時服用，防止腸道吸收銅;后續(xù)劑量可增加至100 mg、1 日3 次，餐間服用，以結(jié)合體內(nèi)過多的銅。該藥有骨髓抑制和骨骼損害的不良反應(yīng)，不推薦用于兒童和青少年。

2.3.4 中藥聯(lián)合治療:大多數(shù)HLD 患者有目黃，口苦、口臭，尿黃、便秘，舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩，脈弦數(shù)或弦滑等證候，楊任民等［4］根據(jù)中醫(yī)辨證，提出以中藥肝豆湯結(jié)合西藥治療本病，推斷銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊為其主要病機，故立清熱解毒、利膽燥濕、通腑利尿之法，并結(jié)合現(xiàn)代HLD 病理生理機制，取兼具利膽、高鋅低銅的中藥大黃、黃連等組成肝豆湯，應(yīng)用肝豆湯治療HLD 患者4 周后臨床癥狀改善率為84.1%，且尿排銅量較治療前明顯增加。還可服用復(fù)方茵陳合劑40 ml、1 日2 次，于餐后30 min 服用，或每日口服硫酸鋅0.1 ～0.2 g，但其與青霉胺不能同時服用，合用時需間隔。

2.4 護理干預(yù)措施

飲食控制是治療該病的一項基本、必要的有效措施，也是一項長期、細致的工作。應(yīng)告知患者及家屬飲食治療的原則與意義，指導(dǎo)患者避免食用含銅量高的食物，選用低銅、高蛋白、高熱量、高維生素、低脂、易消化飲食等［9］。限制攝入銅可以減少其在肝臟的沉積，減慢和減輕肝細胞的損害。

(1)避免含銅量過高的食物，如豌豆、蠶豆、玉米、堅果類、軟體動物類(魷魚、牡蠣、烏賊)、貝殼類、螺類、甲殼類動物、肥豬肉、各種動物的內(nèi)臟和血、巧克力、可可、咖啡等。盡量少食含銅量較高的食物，如香菜、雞蛋、菠菜、芥菜、蔥、糙米、茄子、芹菜、芋頭、標(biāo)準(zhǔn)面和蜂蜜等［10］。含銅量低、適宜日常吃的食物包括白菜、小白菜、包心菜、牛奶、精白米面、蘿卜、藕、玉米、蘋果、桔子、桃子、魚、瘦豬肉、瘦雞鴨(去皮去油)、馬鈴薯等［9］。(2)給予高蛋白飲食:蛋白質(zhì)是構(gòu)成組織和修復(fù)細胞的重要物質(zhì)，還有保護肝臟的功能。蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物氨基酸可與銅結(jié)合，促進銅的排泄。一般給予蛋白質(zhì)1.5 ～2.0 g/(kg·d)，多選用蛋清、牛奶及牛奶制品等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。其中牛奶不僅含銅量低、長期服用有輕度排銅功效，還可改善患者睡眠質(zhì)量、補充機體優(yōu)質(zhì)蛋白，可謂一舉多得。對于吞咽困難者，禁止食用塊狀食物，防止誤咽而阻塞氣管，引起窒息，危及生命。(3)避免使用銅制食具、飲具器皿燒煮食物。(4)提供增進食欲的措施:經(jīng)常變換食譜，花樣翻新，增加食物的色、香、味及適宜的溫度，刺激患者食欲，安排整潔、安靜、優(yōu)美的環(huán)境進餐，減少不良刺激，餐后刷牙以保持口腔清潔舒適，促進食欲。

2.5 補充微量元素

HLD 患者要補充含鐵和維生素C 的食物。HLD 患者由于銅鹽沉積繼發(fā)鈣、磷代謝障礙，加上長期使用金屬絡(luò)合劑類藥物，往往形成彌漫性骨質(zhì)脫鈣，應(yīng)食用去油骨頭湯、蛋黃等含鈣豐富的食物，必要時口服或靜脈補充鈣劑。

2.6 人文關(guān)懷

規(guī)范醫(yī)護人員語言，體現(xiàn)醫(yī)護人員的職業(yè)禮儀，為患者營造溫馨舒適、接近家庭化、充滿人性化的住院環(huán)境。與患者交談時應(yīng)面帶微笑、端莊大方、語言文明，建立有效的溝通方式，使患者和家屬了解HLD 為可以治療的遺傳性代謝性疾病，只要早期、及時、有效治療，患者的生活質(zhì)量就將有很大提高。積極主動地消除患者的不良情緒，提高患者的主動性，促進患者情緒和行為的改善［11］。

3 治療結(jié)果

所有HLD 患者經(jīng)過藥物治療、加強心靈護理、正確指導(dǎo)飲食、補充微量元素、加強人文關(guān)懷等措施后，臨床癥狀減輕，肝功能好轉(zhuǎn)，病情得到了一定的緩解，有效改善了預(yù)后，提高了患者的生活質(zhì)量，增強了其對生活的自信心。

綜上所述，HLD 是一種常染色體隱性遺傳病，因其大多為青少年起病，以學(xué)生患者居多，對該病的了解不多、飲食未達到要求、生活沒有規(guī)律，都會嚴(yán)重影響疾病康復(fù)。醫(yī)、藥、護人員應(yīng)以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)和充滿熱心工作態(tài)度，認(rèn)真對待每位患者，理解患者的困難和痛苦，給其最大的安慰和幫助，讓患者消除心理上的陰影，積極配合治療。臨床護理中，應(yīng)強調(diào)飲食護理，控制銅的攝人，提高患者用藥依從性，使其長期堅持按治療方案服藥，不隨意停藥;重視心理護理，開導(dǎo)患者做好長期治療的心理準(zhǔn)備，使其消除恐懼，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心;加強出院指導(dǎo)，囑患者避免勞累，嚴(yán)防感冒，出現(xiàn)癥狀及時就診，定期復(fù)查，防止HLD 肝硬化病情的加重。只有對HLD 患者進行心理、藥物、飲食、并發(fā)癥等綜合性干預(yù)，才能有效改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

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