機體衰老、干s細胞衰老與補腎化瘀生新*

張金生，張寶霞，朱慧芳，張陽陽 (.河南中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008； .河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

·學術探討·

機體衰老、干s細胞衰老與補腎化瘀生新*

張金生1，張寶霞2，朱慧芳1，張陽陽1
(1.河南中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

生物體的衰老實際上是干細胞的衰老，所有衰老現(xiàn)象都反映出機體干細胞衰老的水平。課題組借助于干細胞衰老理論，在中醫(yī)理論指導下, 以衰老臨床證候調(diào)查為依據(jù)，提出“腎虛血瘀，生新不足”致衰新理論，創(chuàng)立了“補腎化瘀生新法”作為防衰、抗衰的綜合性治療方法，從理論層面探討機體衰老、干細胞衰老與補腎化瘀生新的內(nèi)在相關性，旨在豐富中醫(yī)藥對衰老的認識、探求通過中醫(yī)藥延緩干細胞衰老來延緩機體衰老的方法。

衰老；干細胞；補腎化瘀生新

生物體的衰老實際上是干細胞的衰老。所有衰老現(xiàn)象包括組織、器官退行性變化、功能衰減，易發(fā)腫瘤和感染等老年性疾病都反映出機體干細胞衰老的水平。以細胞衰老作為研究機體衰老的切入點，對揭示干細胞、細胞衰老與機體衰老的內(nèi)在關系、探索抗衰和防衰的新方法有重要意義。

1 機體衰老與干細胞衰老

機體衰老過程中，由于受到病理、環(huán)境等因素的刺激，各器官功能逐漸減退，細胞的自我調(diào)節(jié)機制發(fā)生異常改變，導致細胞生長、增殖能力不可逆喪失，表現(xiàn)為自身抵抗能力降低，以及對外界環(huán)境刺激反應能力下降的衰老表現(xiàn)。當細胞更新速度低于衰老速度時，細胞動態(tài)變化過程失衡，組織、器官得不到修復而引起生理功能逐漸衰退，即表現(xiàn)為機體衰老。因此，細胞衰老是機體衰老的基礎，機體清除受損傷細胞是防治衰老的重要途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細胞(bone mesenchymal stem cells ,BMSCs)不僅可向多種組織細胞分化，還可通過機體的調(diào)控不斷地由原組織位點向新的組織位點遷移，參與多種組織的更新和修復，維持機體組織的形態(tài)完整性和功能穩(wěn)定性。從一定程度上講，機體衰老是體內(nèi)干細胞耗竭，不能滿足體內(nèi)各組織、器官正常活動所需細胞的更新要求而致。不論是干細胞增殖能力下降，還是其功能降低，只有細胞衰老積累到一定程度后，機體的形態(tài)結構才會出現(xiàn)明顯的退行性變化，生理功能才會有所下降。例如：動脈粥樣硬化始發(fā)于青年時期，但早期的動脈硬化程度輕微，機體無任何臨床癥狀；但隨著年齡的增長，脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜上的沉積增多，內(nèi)膜增厚，導致血管老化的程度加重，逐漸引發(fā)心、腦血管疾病。因此，衰老的累積性是抗衰老理論基礎。

2 微環(huán)境與干細胞衰老

微環(huán)境是指干細胞賴以生存的空間位置和相互關系,其中含有毗鄰細胞分泌產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)成分和大量生物活性分子。 干細胞在機體組織中所處的微環(huán)境被稱為干細胞巢，其不僅對干細胞起著支持、連接、營養(yǎng)和保護作用, 還對細胞的增殖、分化和遷移有重要的調(diào)節(jié)作用。微環(huán)境既是物質(zhì)傳遞的“橋梁”，又是物質(zhì)代謝的“樞紐”。微環(huán)境變化常是干細胞衰老早期誘因。實驗表明，將年輕大鼠獲得的干細胞移植入老年心肌梗死大鼠心臟后，干細胞的功能迅速衰退，以致修復心肌能力下降；而將老年小鼠中已衰老的生殖干細胞移植入年輕小鼠后，其功能得以恢復，并可長時間保持未衰老狀態(tài)[1-2]。

隨著年齡增長，各種致病因素損傷細胞的同時還破壞了細胞生存的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。干細胞所處微環(huán)境變化必然會影響其中干細胞的各種功能，干細胞微環(huán)境變化所引起的一些信號通路改變是導致干細胞衰老重要原因。衰老的干細胞不但形態(tài)上會發(fā)生變化，其增殖及多向分化能力也會發(fā)生不同程度的下降。干細胞因其來源組織不同，導致干細胞衰老程度表現(xiàn)也不盡相同，多表現(xiàn)為：數(shù)量減少；形態(tài)學出現(xiàn)體積變大、細胞扁平、細胞核變大；增殖能力方面表現(xiàn)為傳代次數(shù)減少、時間間隔延長，雖然多向分化潛能仍然存在，但向特定組織分化能力減弱；遷移能力出現(xiàn)遷移速度變慢，定向遷移性減弱，遷移運動方式改變等?？梢?，微環(huán)境的“質(zhì)”和“量”與干細胞正常結構和功能息息相關。

近年來有學者依據(jù)干細胞衰老機制的研究，通過改變干細胞微環(huán)境調(diào)控細胞組分或者胞外信號通路來干擾細胞衰老的進程取得了較好效果。許聿新等[3]模擬糖尿病胰腺微環(huán)境的再生性大鼠胰腺提取物，發(fā)現(xiàn)可以促進大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞分泌更多的具有胰腺保護作用的細胞因子。鄭洪新等[4]提出“腎藏精理論實質(zhì)體現(xiàn)為干細胞及微環(huán)境的調(diào)和狀態(tài)，體現(xiàn)為干細胞、微環(huán)境和NE 網(wǎng)絡的動態(tài)平衡?！贝嗽谝欢ǔ潭日f明：調(diào)節(jié)依賴干細胞自我調(diào)控系統(tǒng)的微環(huán)境可達到抗衰老目的。張金生等[5-9]研究發(fā)現(xiàn)：通過活血化瘀方藥改善干細胞的微環(huán)境影響干細胞的增殖、分化、損傷修復等機制，可實現(xiàn)維持或促進“再生和修復”衰老器官的目的，為研究治療衰老的中藥新藥提供了一個新的突破口。

3 補腎化瘀生新與機體衰老

中醫(yī)學多從虛、虛實夾雜角度探討人體衰老機理，有腎虛、脾胃虛弱、陰陽失調(diào)、肝郁等多種學說。課題組近年來在中醫(yī)基礎理論指導下，結合干細胞衰老理論，通過衰老臨床證候調(diào)查發(fā)現(xiàn):在機體衰老的進程中，隨著增齡，元氣逐漸消耗,延至中老年機體會漸現(xiàn)腎氣虧虛, 加之老年人“積穢溝渠，必多壅塞”，呈現(xiàn)腎虛與血瘀膠著之象，腎陽虛易生寒，寒凝可引起血瘀；腎陰虛則血少，陰血不足，脈道枯澀也易致血瘀。這也與清代王清任《醫(yī)林改錯》“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”的觀點相吻合。對老年人而言，無論腎陰虛還是腎陽虛，均可導致腎精化源不足，因虛致瘀，血行不暢，精氣瘀阻脈絡，不能直達病所，致使生新乏力，不能及時去舊生新，繼而加速機體衰老。若腎氣衰退程度較輕，機體正氣仍然旺盛，可促使瘀血、痰濁消退而延緩衰老發(fā)生；若腎氣衰退程度較重，機體正氣不足，不能及時消除瘀血、痰濁，則衰老加快。可見，腎虛血瘀是衰老的基本病理基礎，虛實夾雜是衰老進程特點，腎虛是導致衰老的主要因素，血瘀是推動衰老的加速器，生新不足是衰老的外在表現(xiàn)。

課題組在“腎虛血瘀，生新不足”致衰理論指導下，創(chuàng)立了“補腎化瘀生新法”作為防衰、抗衰的綜合性治療方法，取得了較好的臨床效果?！把a腎化瘀生新法”是補腎法與活血化瘀生新法的有機結合，二者相互協(xié)同來改善血瘀腎虛的病理變化,使機體陰陽平衡,有助于恢復和維持機體的正常形態(tài)和生理功能。補腎保證了“真氣”的化源不絕，化瘀保證了“真氣”暢通無阻，生新保證了“去舊生新”，最終實現(xiàn)“氣血以流，長有天命”(《素問·生氣通天論》)的目的。張金生等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)：補腎化瘀生新方可降低細胞內(nèi)氧化應激的水平或升高NO 的水平，能有效地預防內(nèi)皮細胞衰老的進程；補腎化瘀生新方補腎的效應機制可能與調(diào)控間充質(zhì)干細胞增殖、分化等生物學行為有關等。因此，通過補腎化瘀生新法糾正腎中精氣的虛衰，改善血液循環(huán)狀態(tài)，可保持腎陰、腎陽的協(xié)調(diào)與平衡，從而延緩衰老。

4 補腎化瘀生新與干細胞衰老

隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，通過干預細胞衰老來延緩機體衰老已成為中西醫(yī)界醫(yī)家的共識。目前，國內(nèi)外專家已基于基因、蛋白質(zhì)和小分子藥物3個層次建立了干預細胞衰老的方法，并已初見成效。如梅益斌等[12]研究發(fā)現(xiàn)：SDF-1а可以增加端粒酶活性而延緩胚胎干細胞衰老，促進其功能的恢復，對粥樣硬化等細胞衰老相關疾病有治療作用。高凌云等[13]分析了近年發(fā)現(xiàn)的一些可延緩衰老的小分子物質(zhì)，如丙戊酸和雷帕霉素，總結出篩選和研制可治療衰老相關性疾病的小分子物質(zhì)。Baker等[14-15]通過轉(zhuǎn)基因方法，采用小分子靶向基因合成藥物AP20187清除衰老細胞，發(fā)現(xiàn)可延緩動物衰老，證明了清除體內(nèi)的衰老細胞可使機體免受衰老的破壞，也顯示衰老細胞可推動機體衰老進程。Lavasani M等[16]將來源于年輕健康小鼠肌肉中的干/祖細胞注入快速老化模型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與對照組體弱和早衰的情況不同，接受了干/祖細胞的小鼠健康狀況得到改善，并比預期多存活了1～2 倍的時間。

中醫(yī)藥通過延緩細胞衰老防止機體衰老的研究亦取得一定成果。如曹東維等[17]發(fā)現(xiàn)：丹參酮可延緩高糖所誘導的腹膜間皮細胞的衰老進程，可能是通過抑制細胞氧化損傷、脂質(zhì)過氧化物、氧自由基等一些促進衰老的代謝產(chǎn)物，抑制腹膜間皮細胞端?？s短，抑制細胞周期停滯于G1期來延緩細胞早衰的進程。邱強等[18]發(fā)現(xiàn)：紅景天苷能夠顯著干預細胞衰老的主要原因是紅景天苷能夠抑制微環(huán)境所致DNA 損傷及其誘導的細胞衰老?；羟嗟萚19]發(fā)現(xiàn)：鉤藤總生物堿可劑量依賴性地抑制AngⅡ的促內(nèi)皮細胞增殖效應，對D-半乳糖介導的內(nèi)皮細胞衰老有明顯抑制作用。張金生等[5-9]在前期活血化瘀法“祛瘀血”層面和“生新”層面理論研究基礎上，借助于干細胞理論研究，提取了活血化瘀的“腎屬性”觀點，指出干細胞具有腎中所藏精氣的特質(zhì)，是活血化瘀法生新執(zhí)行的主體，是活血化瘀的“腎屬性”的物質(zhì)基礎”。 此為中醫(yī)藥防治干細胞衰老奠定了理論基礎。

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(編輯 陶 珠)

1001-6910(2015)12-0001-03

R223

A

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.12.01

張金生(1972-)，男(漢族)，河南鄢陵人，主任醫(yī)師，碩士生導師，博士后，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

張寶霞，副主任醫(yī)師， zhangbaoxiayy@126.com

國家自然科學基金(81373611)

2015-08-10；

2015-10-14