微生態(tài)制劑及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

黃 燦 ，程 晟，沈 素(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

微生態(tài)制劑，也稱為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物及其代謝產(chǎn)物和生長促進(jìn)物質(zhì)所制成的制劑，通過酶作用、抗菌、黏附定植及生物屏障等作用調(diào)整和保持微生態(tài)平衡，改善宿主的健康狀態(tài)［1］。由于與微生物菌群失調(diào)相關(guān)的疾病越來越多地出現(xiàn)，所以調(diào)節(jié)機(jī)體正常菌群平衡的微生態(tài)制劑開始受到更大關(guān)注。

1 微生態(tài)制劑臨床應(yīng)用簡介

在醫(yī)藥領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的微生態(tài)制劑有益生菌、益生元和合生元3 類［1］。目前，臨床所用的微生態(tài)制劑大多為益生菌制劑。益生菌指能促進(jìn)腸道內(nèi)菌群平衡、對宿主起到有益作用的活菌或和死菌組成的微生態(tài)制劑。常見益生菌包括:雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌、枯草桿菌、地衣芽孢桿菌、酪酸菌、腸球菌，嗜熱鏈球菌等?，F(xiàn)有微生態(tài)制劑除乳酸菌素片和嗜酸乳桿菌散是滅活制劑外，大部分為不同益生菌的活菌制劑。

微生態(tài)制劑在臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點和每一種微生態(tài)制劑的生物學(xué)特性來選擇藥物。如要盡快建立一個腸道的正常菌群，宜用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊等多菌種制劑，不同細(xì)菌分別定植在腸道的不同部位，以不同的速度進(jìn)行繁殖，其作用快而持久。又如小兒腹瀉或消化不良，則宜選用多維乳酸菌散，因為其既能調(diào)整腸道菌群、助消化，又能提供多種維生素和微量元素。地衣芽孢桿菌能加速形成低氧的腸道環(huán)境，促進(jìn)有益菌生長，抑制有害菌，特別適用于偽膜性腸炎或腸道真菌感染。

2 微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

研究表明，微生態(tài)制劑的主要作用可概括為“保護(hù)、免疫、抑菌、平衡、營養(yǎng)、抗腫瘤、保護(hù)肝臟、降低血糖等”［2-3］。微生態(tài)制劑在臨床經(jīng)常應(yīng)用于治療感染性腹瀉、便秘、陰道菌群失調(diào)等疾病;隨著研究逐漸深入，在以下疾病中的應(yīng)用也越來越廣泛。

2.1 預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉

抗生素的使用會破壞人體胃腸道內(nèi)正常的菌群及其分布，導(dǎo)致菌群失調(diào)，當(dāng)腸道內(nèi)的球/桿菌比例失調(diào)時，就會引起以腹瀉為主的臨床癥狀，尤其是現(xiàn)今抗生素濫用的時代，預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉就顯得尤其重要。使用微生態(tài)制劑是目前預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的方法之一，馬春英、姚晶晶［4］對酪酸梭菌活菌預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床療效進(jìn)行了研究，將101 例肺炎患者分為兩組，其中對照組53 例患者給予抗菌藥以及對癥治療，預(yù)防組48 例患者在此基礎(chǔ)上加服酪酸梭菌活菌，觀察兩組患者出現(xiàn)腹瀉情況、大便性狀恢復(fù)正常時間及伴隨癥狀發(fā)生情況。結(jié)果預(yù)防組患兒腹瀉發(fā)生率明顯低于對照組(分別為12.5%、39.6%，P＜0.05)，且腹瀉發(fā)生時間明顯晚于對照組，伴隨癥狀發(fā)生率也明顯低于對照組，表明微生態(tài)制劑在預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的效果顯著。從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看，微生態(tài)制劑可降低抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率［4］，但仍需大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗來進(jìn)一步驗證和支持［5］。

2.2 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)

IBS 是一種多因素的胃腸道病癥，常伴有腹痛和結(jié)腸功能紊亂，其特征是無感染或炎癥的存在，可能的病因包括腸動力、生理心理改變以及結(jié)腸發(fā)酵不良等。IBS 患者50%～60%存在腸道菌群失調(diào)。益生菌制劑可使IBS 患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌顯著增加，糞便pH 值顯著下降，癥狀明顯緩解，小腸菌群經(jīng)過生長試驗轉(zhuǎn)陰率達(dá)50%以上［6］。肖清華、蘭康華［7］研究了益生菌治療腸易激綜合征的臨床療效。選取腸易激綜合征患者80 例，分成對照組與觀察組各40 例。對照組給予對癥治療以及通便治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用益生菌治療，觀察兩組患者的臨床療效。結(jié)果觀察組患者的有效率明顯優(yōu)于對照組(分別為97.5%、60.0%，P＜0.05)，表明益生菌治療腸易激綜合征患者臨床效果明顯。2013 年10 月歐洲初級保健胃腸病學(xué)會發(fā)布的《益生菌治療下消化道病癥的指南》也認(rèn)為，特定的益生菌有助于腸易激綜合征的緩解，但在便秘、排氣、旅行者腹瀉等其他適應(yīng)證的使用尚待進(jìn)一步研究［8］。

2.3 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)

IBD 是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。這2 種疾病可能與腸道微生態(tài)菌群紊亂有關(guān)。許多研究顯示除了環(huán)境和遺傳因素之外，腸道內(nèi)菌群尤其是共生菌群與宿主腸道黏膜免疫防御反應(yīng)之間的動態(tài)平衡失調(diào)在IBD 的發(fā)病中起重要作用。施洪剛［9］對炎癥性腸病患者采取益生菌進(jìn)行治療，觀察臨床療效。選取45 例炎癥性腸病患者，隨機(jī)分為A、B 兩組，A組采取柳氮磺胺吡啶治療，B 組采取柳氮磺胺吡啶聯(lián)合益生菌治療，對比兩組的臨床療效。結(jié)果B 組總有效率顯著大于A組，其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A 組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。證實炎癥性腸病患者采取益生菌進(jìn)行治療，臨床療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低。微生態(tài)制劑能有效地調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，改善微生態(tài)環(huán)境，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，減少消化道感染，給炎癥性腸病等疾病的治療開拓了廣闊的前景，但是也應(yīng)看到，微生態(tài)制劑在對炎癥性腸病的治療方面尚未得到系統(tǒng)、科學(xué)的理論論證，對克羅恩病的治療效果不確切等，還有待進(jìn)一步深入研究［10］。

2.4 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染

Hp 感染是導(dǎo)致慢性胃炎、胃潰瘍的主要因素，是導(dǎo)致胃癌的危險因素，抗生素治療Hp 感染有效率達(dá)90%。近幾年，隨著微生態(tài)學(xué)的興起，微生態(tài)制劑為Hp 感染的治療提供了新的思路，其在治療Hp 感染的相關(guān)疾病中的臨床療效已有不少報道。王麗［11］研究了微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療頑固性幽門螺桿菌(Hp)感染的臨床療效和安全性。將80 例Hp 感染患者分為觀察組和對照組各40 例。對照組采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，觀察組采用含微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法，兩組均治療14 d，并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。1 個月后復(fù)查胃鏡、行快速尿素酶(Urease)試驗和14C 呼氣試驗，對比兩組的Hp根除情況。結(jié)果觀察組和對照組的Hp 根除率相同，均為92.5%，而觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(分別為5.0%、15.0%，P＜0.05)，表明含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法根治Hp 感染療效與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法相當(dāng)，但其不良反應(yīng)更少。

2.5 乙型肝炎肝硬化

許多研究表明，肝硬化時小腸黏膜屏障功能受損以及腸道菌群失調(diào)均為引起內(nèi)毒素血癥的重要原因。張世睿［12］對阿德福韋酯聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化的效果進(jìn)行了研究，以186 例乙型肝炎肝硬化患者為研究對象，對照組(93 例)在保肝基礎(chǔ)上配合阿德福韋酯治療，觀察組(93 例)在保肝基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯、微生態(tài)制劑治療，比較兩組的臨床療效。結(jié)果觀察組乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)陰率高于對照組(分別為73.12%、59.14%，P＜0.05)，而胃腸道反應(yīng)發(fā)生率觀察組卻明顯低于對照組(分別為4.3%、12.9%，P＜0.05)，表明阿德福韋酯聯(lián)合微生態(tài)制劑可以明顯提高抗病毒的治療效果，改善肝功能，并減少胃腸道不良反應(yīng)。

2.6 預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒期最常見的獲得性胃腸道疾病，主要發(fā)生于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒和超低出生體重兒。近年來，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)及治療水平的不斷提高，低出生體重兒的存活率大大提高，但新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎仍然是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的常見疾病和早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。近年來的研究證實，腸道微生態(tài)制劑能夠定植于腸道黏膜形成生物屏障，維持腸道微生物菌群的平衡，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌IgA，抑制炎癥因子的表達(dá)，減少過度的細(xì)胞凋亡，預(yù)防其發(fā)生。Al-Faleh 與Anabrees［13］進(jìn)行的系統(tǒng)綜述納入了24 個單用乳酸菌或聯(lián)用雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床試驗，結(jié)果表明微生態(tài)制劑可以降低新生兒嚴(yán)重壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率和死亡率(RR0.43)，且安全性高。

2.7 結(jié)腸癌輔助用藥

結(jié)腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤。臨床試驗證實，微生態(tài)制劑在腸道癌癥發(fā)生過程中起到了保護(hù)作用。398 例接受結(jié)腸腫瘤切除的患者，每天堅持口服干酪乳桿菌，2～4 年后其結(jié)腸癌發(fā)病率明顯下降［14］。楊麗、周軍［15］研究了微生態(tài)制劑在結(jié)腸癌根治術(shù)前腸道準(zhǔn)備中的應(yīng)用效果，將180 例結(jié)腸癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各90 例，對照組按照傳統(tǒng)方法進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，觀察組給予免疫微生態(tài)營養(yǎng)。比較兩組患者腸道菌群數(shù)目、術(shù)后恢復(fù)情況及免疫功能指標(biāo)。結(jié)果術(shù)后第7 天，觀察組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌數(shù)目高于對照組，大腸桿菌、葡萄球菌、酵母菌數(shù)目低于對照組(P＜0.05);觀察組患者術(shù)后肛門排氣時間、進(jìn)流質(zhì)食時間、臥床時間以及住院時間均短于對照組(P＜0.05);觀察組IgG、IgM、IgA 水平高于對照組(P＜0.05)，證實應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑進(jìn)行腸道準(zhǔn)備有助于增加益生菌、控制致病菌，促進(jìn)機(jī)體功能和免疫功能恢復(fù)，在結(jié)腸癌根治術(shù)中具有積極的應(yīng)用價值。

3 展望

微生態(tài)制劑在調(diào)節(jié)人體微生態(tài)平衡、保持腸道菌群平衡、防止感染、提高機(jī)體免疫力等方面發(fā)揮重要作用，其在臨床上的療效也逐漸得到了肯定，且不良反應(yīng)小、安全性高。隨著對微生態(tài)制劑的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、產(chǎn)品開發(fā)等方面深入研究，其應(yīng)用也會日益廣泛。

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