腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)與糖尿病伴高血壓的相關(guān)性研究進(jìn)展

袁波 梁婭莎 李治鵬

●綜 述

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)與糖尿病伴高血壓的相關(guān)性研究進(jìn)展

袁波 梁婭莎 李治鵬

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是人體內(nèi)最廣的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)。高血壓是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病患者并發(fā)高血壓后會(huì)迅速加重病情。據(jù)研究，RAAS的激活是糖尿病患者發(fā)生高血壓的主要病因[1]。調(diào)節(jié)RAAS活性能延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的進(jìn)程[1]。早期研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織里采用抑制RAAS活性的藥物對(duì)延緩糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生了明顯的作用。近來資料顯示，預(yù)防脂肪組織的過度活躍，不僅能預(yù)防高血壓，還能預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥[2]。

據(jù)調(diào)查，全球人群中40%的高血壓病患者BMI值處于肥胖范圍，50%的高血壓病患者存在胰島素抵抗。同樣，胰島素抵抗及高胰島素血癥也會(huì)增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)[3]。在高血壓患者中，血壓控制不理想則患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍[4]。隨著對(duì)肥胖的深入研究，脂肪組織對(duì)糖尿病及高血壓的影響已引起人們的關(guān)注。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，能分泌RAAS的所有成分，并以此來調(diào)節(jié)血壓變化。有學(xué)者提出，RAAS激活是糖尿病伴高血壓主要的發(fā)病原因。本文現(xiàn)就RAAS與糖尿病伴高血壓的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 RAAS-內(nèi)分泌系統(tǒng)

1．1 RAAS與血壓調(diào)控 腎臟分泌的腎素可將血管緊張素原分解為非活性的血管緊張素Ⅰ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等作用下轉(zhuǎn)換成具有活性的血管緊張素Ⅱ。從腎素到血管緊張素到醛固酮及相關(guān)負(fù)反饋系統(tǒng)稱為RAAS。血管緊張素Ⅱ是強(qiáng)效的血管收縮劑，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，它主要通過以下兩種方式調(diào)控血壓:（1）引起腎上腺髓質(zhì)及接頭前神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，促進(jìn)醛固酮分泌及鈉重吸收，從而升高血壓；（2）血管緊張素Ⅱ能通過血管緊張素受體Ⅰ抑制血管及骨骼肌組織的胰島素作用，通過磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及下游區(qū)蛋白激酶β信號(hào)途徑阻斷胰島素信號(hào)途徑。這種抑制作用能減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）產(chǎn)物，增強(qiáng)血管收縮作用，減少骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)換[5]。

1.2 RAAS與胰島功能調(diào)控 RAAS過度激活能增加血管收縮作用，刺激醛固酮分泌，增強(qiáng)腎臟鈉重吸收，不僅影響血壓，還引起胰島素抵抗。醛固酮通過下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的胰島素受體底物[1]，消弱胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而引起胰島素調(diào)節(jié)通路相關(guān)性代謝疾病[6]。另外，有證據(jù)表明，在代謝綜合征及糖尿病前期患者中，醛固酮能影響血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)[7]。并且，新證據(jù)表明，血管緊張素Ⅱ能通過其介導(dǎo)氧化應(yīng)激作用而損害胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能[8]。

1.3 RAAS與憤怒的脂肪

1.3.1 憤怒的脂肪 脂肪組織是活躍的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生和分泌許多炎癥因子（脂肪因子），不僅在動(dòng)脈硬化進(jìn)展，也在胰島素抵抗和糖尿病發(fā)展中扮演重要角色。在肥胖患者體內(nèi)，多種炎癥因子，如TNF、IL-1、IL-6、血管緊張素原等水平的升高，以及脂聯(lián)素水平的降低，共同建立了一個(gè)促炎癥反應(yīng)環(huán)境，并使得脂肪組織成為升壓器官。

脂聯(lián)素（APM）是一種脂肪組織分泌的有益激素[9-10]，脂肪組織中巨噬細(xì)胞能促進(jìn)脂肪分泌炎性因子，降低脂聯(lián)素分泌[11]。脂聯(lián)素通過激活A(yù)PM激酶途徑，提高骨骼肌對(duì)葡萄糖攝入，降低肝糖原輸出，從而提高胰島素敏感性。脂聯(lián)素還能抑制TNF，維持內(nèi)皮功能。

憤怒的脂肪是形容脂肪細(xì)胞不僅可以分泌很多脂肪因子，還能憑借過度的脂解作用增加循環(huán)游離脂肪酸。當(dāng)胰島素?zé)o法阻止這些脂肪的分解，循環(huán)脂肪酸水平就會(huì)繼續(xù)升高。這會(huì)導(dǎo)致脂肪異位沉積在肝臟、骨骼肌及心臟，引起胰島素抵抗、線粒體功能異常、胰腺β細(xì)胞受損，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12]。

憤怒的脂肪的主要靶器官包括肝臟、骨骼肌、心肌以及胰腺。當(dāng)肝臟內(nèi)充滿脂肪，它會(huì)對(duì)胰島素失去應(yīng)答，引起肝葡萄糖生成增多。有資料顯示，肝酶升高及非酒精性脂肪肝已成為2型糖尿病、高血壓及動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素[13]。儲(chǔ)存脂肪的另一個(gè)器官是骨骼肌，堆滿脂肪的骨骼肌由于對(duì)胰島素失去應(yīng)答而無法刺激葡萄糖攝取，而產(chǎn)生胰島素抵抗。但經(jīng)過鍛煉，骨骼肌內(nèi)脂肪減少，骨骼肌又能代謝葡萄糖。當(dāng)骨骼肌出現(xiàn)胰島素抵抗，心肌也會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，心臟也是通過胰島素來利用葡萄糖[14]，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致肥胖性心肌病。胰腺也是憤怒的脂肪的重要靶器官，由于過多游離脂肪酸及葡萄糖導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，引起胰島素缺乏及高血糖癥。由于胰島素抵抗，如果胰島素分泌增加也無法克服胰島素抵抗，最終就會(huì)引起2型糖尿病[15]。

1.3.2 RAAS與憤怒的脂肪的關(guān)系 RAAS所有組分都在脂肪細(xì)胞上有表達(dá)。高血壓患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞通過內(nèi)分泌功能，過度分泌血管緊張素原，增加血管緊張素水平，從而升高血壓。在血管緊張素原敲除的小鼠體內(nèi)，將血管緊張素原加入脂肪細(xì)胞內(nèi)可以使脂肪細(xì)胞體積增大。敲除小鼠體內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體（AT2R）就能降低體內(nèi)的脂肪細(xì)胞直徑[16]。然而，血管緊張素Ⅱ在脂肪細(xì)胞代謝中的角色卻不清楚，血管緊張素Ⅱ抑制脂肪細(xì)胞分化，但刺激甘油三酯沉積[17]。

2 RAAS對(duì)胰島素抵抗及糖尿病預(yù)防的影響

當(dāng)在高血壓研究中使用RAAS阻滯劑降低了糖尿病的發(fā)病率這一信息被報(bào)道后，引起了大家的關(guān)注。最初有薈萃分析得出非糖尿病患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可以降低2型糖尿病發(fā)生率[18]，隨后被雷米普利及羅格列酮減少糖尿病試驗(yàn)（DREAM）所證實(shí)，該研究使用雷米普利治療3年雖沒有明顯降低糖尿病發(fā)病率，但是明顯提高血糖異常的逆轉(zhuǎn)率。這個(gè)結(jié)論也在使用那格列奈及纈沙坦治療糖耐量受損研究（NAVIGATOR）中被證實(shí)，該研究在40個(gè)國家806個(gè)中心納入9 306例糖耐量受損的患者，隨機(jī)分入纈沙坦組或安慰劑組，以及分入那格列奈組或安慰劑組[19]，經(jīng)過觀察得出使用纈沙坦可以明顯降低14%的糖尿病發(fā)病率。與DREAM研究相比，NAVIGATOR研究納入人群代謝綜合征及心血管危險(xiǎn)因素偏低，這導(dǎo)致了兩項(xiàng)研究結(jié)論的差異性。根據(jù)以上觀點(diǎn)，使用ACEI或者ARB加腎上腺皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑降低醛固酮，可能也會(huì)產(chǎn)生相似效果。隨機(jī)化安體舒通評(píng)估研究（RALES）及依普利酮治療急性心肌梗死后心力衰竭療效及生存研究（EPHESUS）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)都證明了MR拮抗劑可以改善心血管事件[20-21]。然而，2型糖尿病患者使用安體舒通后血糖控制未能得到改善。這些數(shù)據(jù)提示我們在血糖水平出現(xiàn)明顯升高之前就應(yīng)該開始預(yù)防使用藥物。

3 RAAS對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新發(fā)糖尿病合并高血壓前期患者進(jìn)行血壓控制能明顯降低微血管及大血管并發(fā)癥。血壓控制已被證明可以防止糖尿病及非糖尿病人群的大血管病變，例如，RAAS阻斷治療能明顯減緩或阻止糖尿病腎病，并且也能對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)生影響。

3.1 RAAS阻滯劑與糖尿病腎病 糖尿病合并高血壓，則高血糖和高血壓共同作用于腎臟，引發(fā)腎血流動(dòng)力學(xué)異常，加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。1993年Lewis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴或不伴高血壓、蛋白尿的2型糖尿病患者，使用ACEI及ARB這類藥物可以減輕糖尿病腎病。

在雷米普利治療1 808例糖尿病患者的HOPE研究以及在替米沙坦治療1 059例ACEI不耐受的冠心病患者的TRANSCEND研究中，都證實(shí)了該類藥物的益處[23-24]。但各種RAAS阻滯劑之間的療效區(qū)別還沒有被證實(shí)。厄貝沙坦用于2型糖尿病合并微蛋白尿研究（IRMA-2）、氯沙坦降低非胰島素依賴性糖尿病終點(diǎn)事件（RENAAL）、厄貝沙坦用于2型糖尿病腎病研究（IDNT）3項(xiàng)研究都證明ARB能延緩2型糖尿病腎病從微蛋白尿到腎病再到終末期腎病各個(gè)階段的病程進(jìn)展[25－27]。在替米沙坦對(duì)比氯沙坦降低高血壓合并2型糖尿病腎病患者蛋白尿的研究（AMADEO）中，發(fā)現(xiàn)替米沙坦較氯沙坦更有效，但未闡明具體機(jī)制[28]。

有研究想證實(shí)ACEI聯(lián)合ARB會(huì)擴(kuò)大益處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在限定降壓閾值情況下未收到更大的療效。單用替米沙坦及聯(lián)用雷米普利全球終點(diǎn)研究（ONTARGET）正在檢測ACEI及ARB聯(lián)合治療的效果，替米沙坦聯(lián)合雷米普利治療對(duì)蛋白尿控制較普通治療組更好一些。然而，最終的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)仍未公布[29]。

3.2 RAAS阻滯劑與視網(wǎng)膜病變 最近公布的幾項(xiàng)研究，如DIRECT研究、ACCORD研究和ADREM研究證明了RAAS阻滯劑也對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變有效。

ADREM研究是ADVANCE研究的分研究，納入1 602例糖尿病患者從2001至2008年評(píng)估視網(wǎng)膜成像功能。在治療前，通過辨字員劃分了7個(gè)視網(wǎng)膜成像等級(jí)。研究后發(fā)現(xiàn)，降壓治療組視網(wǎng)膜成像結(jié)果較安慰劑組提高2級(jí)[30]。降壓治療組在黃斑水腫及動(dòng)靜脈狹窄的發(fā)生率上較安慰劑組有明顯減少。在2 856例受試者參加的ACCORD眼科研究亞組中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4年強(qiáng)化血糖治療或聯(lián)合降脂治療能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[31]?？驳厣程怪委熖悄虿∫暰W(wǎng)膜病變研究（DIRECT）評(píng)價(jià)了坎地沙坦是否降低1型糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展和發(fā)病率[32]。通過研究得出，坎地沙坦能降低視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率，但不能阻止視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[33]。在坎地沙坦組有127例受試者（13%）發(fā)生了視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，在安慰劑組有124例患者（13%）病情進(jìn)展。坎地沙坦與安慰劑的危害比在視網(wǎng)膜病變發(fā)生率上是0.82，進(jìn)展率上是1.02。

脂肪總是通過調(diào)節(jié)炎癥因子及脂聯(lián)素水平影響視網(wǎng)膜病變。脂聯(lián)素敲除小鼠不僅用以研究腎病還能研究視網(wǎng)膜病變，當(dāng)新生小鼠發(fā)生缺血誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變，脂聯(lián)素敲除小鼠缺血時(shí)病理性視網(wǎng)膜新生血管形成較對(duì)照組更常見。吡格列酮可以增加脂聯(lián)素水平且不會(huì)對(duì)脂聯(lián)素敲除小鼠內(nèi)缺血誘導(dǎo)性病理性視網(wǎng)膜血管形成產(chǎn)生影響。吡格列酮可以降低野生型小鼠缺血性視網(wǎng)膜的TNF表達(dá)，但不能降低脂聯(lián)素敲除小鼠的缺血性視網(wǎng)膜的TNF表達(dá)[34-35]。以上數(shù)據(jù)均證明了RAAS阻滯劑早期介入會(huì)延緩視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。

3.3 RAAS阻滯劑與心血管疾病 盡管糖尿病、高血壓和心血管事件之間內(nèi)在聯(lián)系的潛在機(jī)制仍有待明確,但是許多研究已經(jīng)表明胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙是主要致病機(jī)制。近期研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ)激動(dòng)劑能夠通過激活PPARγ改善內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）的生物學(xué)功能。替米沙坦具有促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、黏附等功能的作用，其主要機(jī)制可能與PPARγ介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路激活有關(guān)[36]。相對(duì)于纈沙坦，替米沙坦能更好地抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，而且呈劑量依賴性反應(yīng)[37]。

ADVANCE研究納入11 140例糖尿病受試者，隨機(jī)給予培多普利及吲達(dá)帕胺聯(lián)合治療，或常規(guī)治療以及安慰劑治療[38]。其主要終點(diǎn)包括心血管死亡事件、非致命性中風(fēng)或心肌梗死、新發(fā)或惡化腎臟及眼底病變。平均4.3年隨訪期后，主要大血管或微血管事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)下降了95%。大血管事件和微血管事件各自下降率沒有明顯區(qū)別。心血管事件病死率風(fēng)險(xiǎn)下降18%，其他原因病死率下降14%。ADVANCE研究對(duì)大血管事件和病死率的益處卻沒有在ACCORD研究中證實(shí)[31]。糖尿病亞組研究數(shù)據(jù)無法證實(shí)聯(lián)用ACEI和ARB能帶來更大的心血管益處，同樣ONTARGET研究也沒證實(shí)聯(lián)合治療的優(yōu)越性。

RAAS阻滯劑對(duì)糖尿病患者心血管的益處在于及早啟動(dòng)，阻止憤怒的脂肪起效，長期預(yù)防心臟等終末器官的損害。在動(dòng)物研究中證實(shí)早期使用RAAS阻滯劑能預(yù)防心力衰竭發(fā)展。衰老化小鼠模型已證明持續(xù)使用RAAS阻滯劑能降低心肌纖維化，防止舒張功能障礙進(jìn)展到心力衰竭[39]。心臟中RAAS過度激活能引起左心室肥厚及心肌纖維化，促進(jìn)心肌重塑，導(dǎo)致與心肌纖維化嚴(yán)重化相關(guān)的周圍血管炎癥反應(yīng)[40]。由于憤怒的脂肪的作用，循環(huán)中RAAS活性增加，加重容量負(fù)荷及血管收縮，繼而增加左心室舒張充盈壓及心肌應(yīng)力ENREF[41]。目前還沒有一種藥物能完全阻斷RAAS，因此有研究已經(jīng)在著手驗(yàn)證直接腎素抑制劑（DRI）的有效性。近期研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑能夠通過激活PPARγ改善內(nèi)皮祖細(xì)胞EPC的生物學(xué)功能[36]。替米沙坦具有促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、黏附等功能的作用，其主要機(jī)制可能與過氧化體增殖物激活型受體γ介導(dǎo)的PI3K/Akt信號(hào)通路激活有關(guān)。改善機(jī)體血管受損后的內(nèi)皮修復(fù)能力，從而有助于抑制動(dòng)脈粥樣硬化性疾病及血栓性疾病進(jìn)展。保持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，從而有效保護(hù)血管[42]。

4 結(jié)論

RAAS活性增加早于高血糖癥發(fā)生，RAAS激活在肥胖性高血壓、血脂異常及血糖調(diào)節(jié)受損等病理生理機(jī)制中都扮演非常重要的角色，因此，抑制RAAS活性是治療上述癥狀的首選[43]。使用RAAS阻滯劑不僅可以改善糖代謝參數(shù)，延緩或阻止胰島素抵抗及繼發(fā)性糖尿病發(fā)生，而且對(duì)于初發(fā)糖尿病伴高血壓或不伴高血壓的患者，均可以降低其發(fā)病率。因此，及早使用RAAS阻滯劑治療可能預(yù)防或延緩肥胖、高血壓和糖尿病的發(fā)展。

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2014-11-18）

（本文編輯：楊麗）

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

李治鵬，E-mail：lizhipeng1998@163.com