丙戊酸鈉緩釋片致嚴(yán)重肝功能損害1例

倪曉，蘇穎杰，劉曉琰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

丙戊酸鈉緩釋片致嚴(yán)重肝功能損害1例

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

患者，男，62歲，因“左額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后”于2013年2月18日入院。2013年1月8日于外院行左額葉占位切除術(shù)，病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。術(shù)后1月21日至25日口服替莫唑胺膠囊250 mg、每日1次，治療1個(gè)療程?；颊呒韧w健，否認(rèn)慢性病史、傳染病史，否認(rèn)用藥史。入院體格檢查示體溫36.8℃，脈搏78次／分，呼吸20次／分，血壓120／70 mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心律齊，無雜音，左額葉可見長約24 cm馬蹄形傷口，愈合良好?，F(xiàn)患者仍感乏力，入院后完善各項(xiàng)檢查，頭顱MRI提示內(nèi)囊前支外側(cè)仍有增強(qiáng)，考慮病灶殘留可能，具備術(shù)后放射治療（簡稱放療）指征。2月19日起行瘤床區(qū)放療，并予替莫唑胺口服放療增敏、甘露醇聯(lián)合地塞米松脫水、奧美拉唑抑酸。由于腫瘤術(shù)后放療易引起急性腦水腫誘發(fā)癲癇，故予丙戊酸鈉緩釋片（商品名德巴金，賽諾菲安萬特＜杭州＞制藥有限公司，批號為742）預(yù)防。放療前查肝功能正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）26 U／L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）8 U／L，直接膽紅素（DBIL）4.2 μmol／L，總膽紅素（TBIL）10.3 μmol／L。3月19日復(fù)查肝功能，ALT 408 U／L，AST 113 U／L，DBIL 72.3 μmol／L，TBIL 87.3 μmol／L。立即停丙戊酸鈉和替莫唑胺，予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽治療。3月22日查見皮膚鞏膜中度黃染、小便色深黃；復(fù)查ALT 388 U／L，AST 128 U／L，TBIL182.9 μmol／L，DBIL135.8 μmol／L。3月23日，查出凝血功能示凝血酶原時(shí)間12.0 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.05。3月27日查見皮膚鞏膜重度黃染；復(fù)查ALT 1 002 U／L，AST 334 U／L，TBIL，372 μmol／L，DBIL 273.2 μmol／L，肝酶及膽紅素水平持續(xù)升高。3月29日，患者出現(xiàn)躁擾不寧等肝性腦病早期癥狀，復(fù)查ALT 1 156 U／L，AST 342 U／L，TBIL 456.3 μmol／L，DBIL 317 μmol／L，肝功能損害繼續(xù)加重，保肝治療效果不明顯。結(jié)合磁共振胰膽管造影（MRCP）報(bào)告，并經(jīng)專家聯(lián)合大會診排除胰腺炎、膽囊結(jié)石等梗阻性黃疸，考慮為藥物性肝損害。家屬要求出院至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)一步治療。

討論：患者既往無肝病史，服用丙戊酸鈉前肝功能正常，服藥后出現(xiàn)肝功能損害，不良反應(yīng)與用藥時(shí)間具有合理的相關(guān)性，且反應(yīng)符合丙戊酸鈉已知的不良反應(yīng)類型。膠質(zhì)瘤本身及放療治療均無肝損傷相關(guān)并發(fā)癥。患者發(fā)生肝功能損害前合并使用了替莫唑胺放療增敏、甘露醇聯(lián)合地塞米松脫水、奧美拉唑抑酸，但先前應(yīng)用替莫唑胺無特殊反應(yīng)，且查閱文獻(xiàn)未見替莫唑胺、甘露醇、地塞米松對肝臟的損害作用，僅奧美拉唑有極罕見輕中度肝功能損害，故基本能排除合并用藥致肝損害的可能性。綜合分析，該患者的肝損害可能由丙戊酸鈉引起。

丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，是治療大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥物，抗癲癇機(jī)制與γ－氨基丁酸（GABA）有關(guān)［1］。其不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、肝損害等消化系統(tǒng)反應(yīng)及共濟(jì)失調(diào)、震顫麻痹、腦病等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，也可見皮膚及皮下組織反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)［2］。檢索維普期刊資源整合服務(wù)系統(tǒng)2010年至2013年丙戊酸鈉所致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道共69例，其中3例藥物性肝損害，經(jīng)保肝治療后2例預(yù)后良好，1例無效轉(zhuǎn)院。在所有抗癲癇藥物引發(fā)的肝損害中，丙戊酸鈉占首位［3］。丙戊酸鈉引起的肝酶無癥狀性升高通常出現(xiàn)于用藥的前6個(gè)月，可能是肝酶誘導(dǎo)的結(jié)果，一般不需改變治療方案即可消失［4］。丙戊酸鈉致暴發(fā)性肝壞死是一種與劑量無關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)，易發(fā)生于用藥的前3個(gè)月，首發(fā)癥狀為乏力、納差、嘔吐等，繼之有黃疸、發(fā)熱，數(shù)日后出現(xiàn)全身廣泛性出血和出血性休克。這類致死性病例多發(fā)生于2歲以下兒童，往往接受多種抗癲癇藥物治療，并有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的異常［5］。此例患者用藥1個(gè)月后出現(xiàn)肝損害，雖立即停用可疑藥物并經(jīng)保肝治療，但肝功能損害仍繼續(xù)加重，并相繼出現(xiàn)納差、重度黃疸、早期肝性腦病等癥狀，基本符合急性肝衰竭的特征，未來可能出現(xiàn)凝血功能下降等進(jìn)一步表現(xiàn)。此類肝損害常規(guī)保肝治療效果不佳，預(yù)后極差，病死率極高。

為減少丙戊酸鈉致肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，用藥時(shí)需避免用于有肝病史的患者或聯(lián)用其他抗癲癇藥物。丙戊酸鈉血藥濃度的有效治療范圍為50～100 μg／mL，一項(xiàng)546例血藥濃度監(jiān)測結(jié)果表明，血藥濃度高于100 μg／mL的患者中有84.4%的癲癇癥狀得到良好控制，但不良反應(yīng)發(fā)生概率增加［6］。對于高風(fēng)險(xiǎn)人群，可監(jiān)測血藥濃度并根據(jù)濃度調(diào)整劑量。用藥過程中，應(yīng)密切觀察患者有無肝損害癥狀并定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)肝損害，需及時(shí)停藥并對癥治療。

［1］楊寶峰.藥理學(xué)［M］.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：137.

［2］何思陸.丙戊酸鈉致不良反應(yīng)39例文獻(xiàn)分析［J］.中國藥房，

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［3］孫紀(jì)軍，王學(xué)峰.抗癲癇藥物引起的肝損傷［J］.中華神經(jīng)科雜志，2006，39（1）：66－68.

［4］Nanau RM，Neuman MG.Adverse drug reactions induced by valproic acid［J］.Clin Bio chem，2013，46（15）：1 323－1 338.

［5］Koda－Kimble MA，Young LY，Kradjan WA，et al.臨床藥物治療學(xué)［M］.王秀蘭，張淑文，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：54－24.

［6］尹玉琴，荊海霞，趙益斌.546例丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析［J］.中國藥業(yè)，2010，19（5）：9－11.

R969.3；R971＋.6

D

1006－4931（2015）02－0095－01

倪曉（1985－），女，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）021－68383350（電子信箱）alina＿ni＠126.com。

2014－02－26；

2014－06－19）