手術(shù)與藥物治療對成年煙霧病患者認(rèn)知功能的影響

邸飛，范震紅，李俊杰

煙霧病，又稱之為腦底異常血管網(wǎng)癥。目前，這種疾病的發(fā)病原因還不清楚，臨床上主要表現(xiàn)為腦出血、腦缺血以及短暫性腦缺血等，同時患者還常伴有神經(jīng)功能障礙以及意識障礙，影響患者的生命質(zhì)量[1]。煙霧病發(fā)病高峰年齡一般在5歲和40歲左右[2]。兒童人群主要表現(xiàn)為缺血，而成人缺血和出血幾率基本相同。針對煙霧病的保守治療以抗血小板聚集和鈣通道阻滯劑為主[3]。近年的臨床研究結(jié)果傾向于認(rèn)為包括直接吻合和間接吻合在內(nèi)的手術(shù)治療可使患者獲益更大[4-5]，但高等級循證依據(jù)的缺乏及傳統(tǒng)思維中對開顱手術(shù)的抗拒使患者對此類手術(shù)的接受程度普遍不高。認(rèn)知功能障礙是成年煙霧病患者較為常見的伴發(fā)癥狀[6]。為了改善患者的臨床癥狀和認(rèn)知功能，本研究對煙霧病患者采用手術(shù)與保守藥物治療，觀察兩種治療的認(rèn)知功能改善情況及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 對象 根據(jù)1997年日本衛(wèi)生福利省提出的煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，前瞻性連續(xù)入組2013年1～12月在我院神經(jīng)外科住院及門診治療的52例煙霧病患者。該研究經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者或其親屬簽署知情同意書。

具體納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）證實的雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和（或）大腦中動脈、大腦前動脈腦近端狹窄閉塞；②狹窄或閉塞病灶附近存在異常的新生血管網(wǎng)；③年齡≥18歲；④文化程度小學(xué)以上；⑤全部患者或其近親屬了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

具體排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①排除能引起顱底煙霧樣血管網(wǎng)形成的共患疾病，包括如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、地中海貧血、腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤和放射性腦病等；②排除以構(gòu)音障礙及語言功能損害為主要臨床表現(xiàn)的患者以避免量表評分出現(xiàn)偏倚；③了解研究內(nèi)容后不愿意參與研究的。

分組情況：患者入院后由研究醫(yī)師與患者及家屬講明手術(shù)治療和藥物治療的方案，根據(jù)患者治療意愿選擇治療方式。按照患者是否接受手術(shù)治療分組為對照組及手術(shù)組。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 收集所有患者基本資料，包括年齡、性別、首發(fā)癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等基線人口學(xué)及影像學(xué)資料。

1.2.2 認(rèn)知功能評級方法 所有患者在完成DSA檢查確診煙霧病后采用簡明精神狀態(tài)量表（mini-mentalstateexamination，MMSE）[3-4]及蒙特利爾認(rèn)知功能量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）[5]進行認(rèn)知功能評價。MMSE量表包括定向能力、記憶力、注意力、計算能力、回憶能力、語言能力等，總分30分。MoCA量表，包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等，共計30分。所有量表測量均由一位經(jīng)過量表培訓(xùn)的研究醫(yī)師完成。對受教育年限＜12年的受試者在基線測試結(jié)果的基礎(chǔ)上加1分，以矯正文化程度差異導(dǎo)致的評分偏倚?？偡植怀^30分。1.2.3 治療方法 對所有確診煙霧病的患者建議手術(shù)治療，并告知各種治療方式可能出現(xiàn)的短期及長期風(fēng)險。根據(jù)患者意愿選擇治療方式。

對照組：采用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：BJ19086），100 mg，口服，每晚一次；奧拉西坦膠囊（湖南健朗藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：20140725），0.4 g，口服，每日2次；低分子右旋糖酐注射液（廣東遠(yuǎn)大藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44025079），500 ml，靜脈滴注，每日一次，連續(xù)5 d；地塞米松（國藥集團容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字1406411-C22），5 mg，加入到5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，每日一次，連續(xù)5 d。

手術(shù)組：采用手術(shù)治療，給患者采用氣管插管全身麻醉，并處于側(cè)臥位。直接搭橋手術(shù)：沿著患者顳淺動脈后支將頭皮切開，并游離患者顳淺動脈，然后去骨瓣，將硬腦膜剪開，探查患者游離大腦中動脈。然后將顳淺動脈近端與大腦中動脈分支行端側(cè)吻合。回置骨瓣，縫合頭皮，覆蓋敷料。視術(shù)中血管情況也可選擇間接搭橋術(shù)式：完整分離顳淺動脈額支或頂支（保留遠(yuǎn)端）及附在其上的筋膜，沿動脈走行作一細(xì)長骨窗，將其與骨窗兩側(cè)硬腦膜縫合，硬腦膜沿腦膜中動脈分葉狀剪開?；刂霉前?，縫合頭皮，覆蓋敷料。

1.2.4 隨訪方法 手術(shù)后6個月進行電話隨訪，了解患者藥物服用情況或術(shù)后恢復(fù)情況，并進行門診或入院隨訪、MMSE及MoCA認(rèn)知功能量表復(fù)測，記錄總分及各亞項目指標(biāo)變化情況。

1.2.5 臨床療效評價方法 治愈：治療后，患者肢體功能恢復(fù)到正?；蛘呓咏Ｋ?，智力恢復(fù)正常且能夠自理生活。顯效：智力接近正常，能夠自理生活，但肢體功能沒有恢復(fù)到正常。有效：患者智力輕度障礙且生活自理能力基本正常。無效：癥狀沒有得到任何改善，智力低下或死亡[1]。本研究中治療有效率為本組治療后治愈、顯效和有效患者占所有患者的比例。

1.2.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件統(tǒng)計，計量資料符合正態(tài)分布，用表示，性16例，女性10例；年齡在25～57歲，平均為（41.0±0.5）歲；視力障礙4例、記憶障礙5例、嘔吐4例、意識障礙7例、智力障礙6例、癲癇發(fā)作1例、運動障礙2例、感覺障礙1例、語言障礙1例；腦梗死12例、短暫性腦缺血7例、腦實質(zhì)出血2例、蛛網(wǎng)膜下腔出血5例。對照組和手術(shù)組患者年齡、性別比例無顯著差異。

2.2 認(rèn)知功能 治療前，手術(shù)組和對照組MoCA評分總分無顯著差異；治療后6個月，手術(shù)組（t=2.092，P=0.04）和對照組（t=2.814，P=0.007）MoCA評分與本組治療前比較均有顯著改善，治療后6月后手術(shù)組MoCA評分顯著優(yōu)于對照組（t=2.642，P=0.03）（表1）。

治療前，手術(shù)組和對照組MMSE評分總分無顯著差異；對照組治療6月時隨訪結(jié)果相比基線MMSE評分?jǐn)?shù)值稍有好轉(zhuǎn)，但無顯著差異（P=0.725），手術(shù)治療6個月時MMSE為（28.53±0.16）分，相比基線評分（23.26±2.17）分顯著改善（t=2.706，P=0.005）（表2）。

2.3 臨床療效 手術(shù)組治療后有效率較對照組高，差異有顯著性（96.15%vs84.62%，χ2=10.15，P＜0.05）（表3）。采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有顯著性。

表1 兩組患者治療前、治療6個月隨訪時MoCA評分情況

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間共入組52例患者，對照組26例：男性17例，女性9例；年齡在26～60歲，平均為（42.0±0.5）歲；視力障礙5例、記憶障礙4例、嘔吐3例、意識障礙5例、智力障礙4例、癲癇發(fā)作2例、運動障礙2例、感覺障礙1例、語言障礙1例；腦梗死10例、短暫性腦缺血8例、腦實質(zhì)出血3例、蛛網(wǎng)膜下腔出血5例。手術(shù)組：男

注：MMSE：簡明精神狀態(tài)量表

表2 兩組患者治療前、治療6個月隨訪時MMSE評分情況

表3 兩組患者臨床療效比較

3 討論

煙霧病是一種難治性疾病，目前其發(fā)病原因尚不清楚，此外，煙霧病患者還存在一定的語言和智力以及運動等功能障礙，影響患者的生存和生活質(zhì)量[8]。煙霧病患者常見肢體運動功能障礙和語言以及認(rèn)知、心理、活動能力等障礙。其中認(rèn)知功能主要表現(xiàn)為注意力下降和推理以及記憶力減退等，同時患者還會出現(xiàn)運動速度減慢等，進而對患者遠(yuǎn)期康復(fù)影響較大，并影響患者的生活質(zhì)量以及社會交往[9]。關(guān)于煙霧病的治療選擇長期存在爭議，臨床上采用的擴血管等藥物治療，治療效果并不理想，難以很好地改善患者的認(rèn)知功能以及臨床癥狀[10]。近期國內(nèi)外的研究結(jié)果均傾向于手術(shù)治療能夠降低缺血型煙霧病患者的再發(fā)梗死風(fēng)險[4]。而本研究證實，對于成人煙霧病患者，手術(shù)治療相對保守治療能夠更好地改善患者認(rèn)知功能并提高臨床療效，從而有提高患者長期生活質(zhì)量的可能。

本研究對患者分別采用手術(shù)和藥物保守治療。藥物治療目前主要采用擴血管、抗血小板凝聚等，但難以從根本上改善患者的癥狀，雖然能夠改善患者的認(rèn)知功能和具有短期療效，但長期應(yīng)用療效有限，且長期使用藥物很容易引發(fā)各種不良反應(yīng)發(fā)生[11]。同時長期服用藥物，還會增加患者的厭倦性，給患者帶來心理壓力，進而使得患者的服藥依從性降低。手術(shù)治療主要是采用直接血管重建和間接血管重建兩種手術(shù)方法，減輕或緩解患者腦血管閉塞情況，增加局部腦皮層血供[12-13]。直接搭橋術(shù)將顳淺動脈（superficial temporal artery，STA）和大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）皮層支吻合，目的是改善大腦中動脈供血區(qū)域血供及減少煙霧血管的形成，直接STA-MCA搭橋能迅速增加腦血流量，但是這種手術(shù)需要較高的手術(shù)技巧及操作設(shè)備，且術(shù)后可能導(dǎo)致腦出血和顱內(nèi)血流紊亂所致的其他并發(fā)癥[14]。間接搭橋有很多術(shù)式，目前最常用的是1981年Matsushita等首先采用的腦-硬膜-動脈聯(lián)合術(shù)。間接搭橋手術(shù)基于發(fā)現(xiàn)硬腦膜上的腦膜中動脈及顳淺動脈貼附于腦皮層可形成新生血管向腦組織供血而產(chǎn)生，其手術(shù)操作相對簡單，但最大的缺點是側(cè)支循環(huán)不能迅速形成。與保守治療方法相比，無論選擇哪種術(shù)式，手術(shù)治療通過頸外動脈與顱內(nèi)血管分支的直接或間接吻合，達(dá)到緩解低灌注并改善患者認(rèn)知功能的目的，可以使患者的獲益更大。

本研究的結(jié)果顯示手術(shù)治療煙霧病能夠有效地改善患者認(rèn)知功能，促進患者智力等恢復(fù)。此外，手術(shù)治療組臨床療效也高于對照組，說明采用手術(shù)治療具有較好的臨床效果。

既往對于腦血管病患者認(rèn)知功能的篩查通常采用簡易智能狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE），但對于煙霧病患者而言，其認(rèn)知功能的損害狀態(tài)通常較輕，若單純采用MMSE作為評價指標(biāo)，敏感性較差，測試結(jié)果不全面。但MMSE量表也有著測試簡單，用時短，適用人群廣泛等優(yōu)勢，為比較在煙霧病患者認(rèn)知功能評價中的作用，本文應(yīng)用了MMSE及MoCA量表兩者結(jié)合，其中MoCA量表作為另一種臨床普遍采用的認(rèn)知功能評價工具，對輕度認(rèn)知功能障礙有較高的敏感性[15]。從研究的結(jié)果分析，可以看出，相對不同的治療方法，兩種量表都得出了近似的結(jié)果，但MoCA量表似乎有更高的敏感性。

本研究樣本量少，并且測量患者認(rèn)知情況的量表較為簡單、單一，隨訪時間較短，對于遠(yuǎn)期治療效果難以判斷，因此，還需進一步采集大量樣本進行研究，并且加入更多相關(guān)的量表[16-17]等，并延長隨訪時間，以期進一步明確手術(shù)治療的遠(yuǎn)期效果。

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17 Calviere, L. Correlation between cognitive impairment and cerebral hemodynamic disturbances on perfusion magnetic resonance imaging in European adults with moyamoya disease[J]. Journal of neurosurgery, 2010,113:753-759.

【點睛】

本研究通過比較手術(shù)與藥物治療煙霧病對成年患者認(rèn)知功能的改善效果，以期找出改善煙霧病患者認(rèn)知功能的最佳方法。