輸尿管軟鏡在上尿路移行細胞癌診斷治療中的應(yīng)用

孟繁萍，劉 斌，莊小花

（1.吉林大學(xué)中日聯(lián)醫(yī)院 泌尿外科，吉林 長春130033；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腎內(nèi)科）

上尿路移行細胞癌（Upper urinary tract transitional cell carcinoma）約占全部尿路上皮腫瘤的5%－6%，其中75%發(fā)生于腎內(nèi)，其余25%發(fā)生于輸尿管內(nèi)，以遠端輸尿管最常見，約占70%。多以單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)發(fā)病率僅為2%－4%，但近30%－75%的上尿路移行細胞癌患者伴有膀胱侵犯［1］。在我國患者的平均發(fā)病年齡為65歲，隨著人口老齡化，上尿路上皮腫瘤的患病率也隨之提高。由于腎盂和輸尿管平滑肌層相對于膀胱平滑肌層而言較為薄弱，腫瘤早期可浸透肌層，造成轉(zhuǎn)移，因此一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)限期行根治性手術(shù)切除術(shù)。腫瘤分期不同其根治性術(shù)后5年生存率有很大差異，手術(shù)病理顯示為Ta和Tis腫瘤的5年生存率為100%，T1期9l%，T2期為72.6%，T3期為40.5%，T4期＜10%［2，3］。因此盡早發(fā)現(xiàn)并診斷上尿路上皮腫瘤對改善患者的預(yù)后有重要意義。

1 尿路異性細胞癌常見檢查法

現(xiàn)階段普遍應(yīng)用于我國臨床的檢查方法包括尿脫落細胞學(xué)檢查、膀胱鏡檢查、靜脈腎盂造影（IVP）、逆行輸尿管造影，多排CT尿路造影（muhidetector computed tomographic urography，MDCTU）、核磁共振泌尿系成像（magnatic resonance urography，MRU）以及原位熒光雜交（fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)等。然而這些診斷方法都存在著一定的局限和不足，例如，多排CT尿路造影，雖已經(jīng)取代IVP，成為了檢測上尿路腫瘤的金標準，其敏感性為0.67－1，特異性為0.93－0.99，但由于為求捕捉排泄期時的圖像，患者往往經(jīng)受了大劑量的造影劑以及放射線帶來的傷害，且檢查者的影像學(xué)知識對結(jié)果的真實性影響較高。核磁共振泌尿系成像（MRU）的敏感性低，僅作為不能行MDCTU的患者，在注射造影劑后其對于小于2cm的腫瘤的敏感性僅為75%［4］。尿脫落細胞學(xué)檢查一經(jīng)證實存在腫瘤細胞，基本明確了尿路腫瘤的診斷，但盡管是高級別的上尿路腫瘤其尿液脫落細胞學(xué)檢查假陰性率也很高，不能作為一向排他診斷辦法［5］。靜脈腎盂造影以及逆行輸尿管造影可作為一項腫瘤排除依據(jù)，因造影劑能破壞尿液中脫落的腫瘤細胞，往往需在采集脫落細胞后進行。

2 輸尿管軟鏡檢查和活檢技術(shù)

輸尿管鏡是在膀胱鏡的基礎(chǔ)和原理上發(fā)展而來的內(nèi)鏡技術(shù)，懷揣著探索集合系統(tǒng)的每一處角落的愿望，人們不斷革新著技術(shù)設(shè)備。率先問世的輸尿管硬鏡，其鏡體從F13發(fā)展為F7、F5，其遠端可直達腎盂輸尿管交界處。在此基礎(chǔ)上，鏡體遠端乃至整個鏡體可以自如彎曲，徹底使得對上尿路的檢查如同做膀胱鏡一般容易。輸尿管軟鏡的光學(xué)系統(tǒng)由可曲性光導(dǎo)成像和導(dǎo)光束構(gòu)成，可直接觀察輸尿管內(nèi)腔并將圖像放大，原先IVP不確定的充盈缺損，可以一目了然。除此之外其不斷拓寬的工作通道（＞F3.6）使得套石籃、抓鉗、活檢鉗、鈥激光光纖等輔助工具得到合理的運用，當遇到可疑區(qū)域時，可用活檢鉗對腫瘤或可疑部位進行精確的活檢，所獲得的組織標本和最終組織學(xué)診斷有良好的相關(guān)性［6］。當然輸尿管軟鏡檢查技術(shù)具有較高的安全性，由于在使用輸尿管軟鏡之前需使用硬鏡留置導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)絲置入輸尿管輸送鞘后，方才能置入輸尿管軟鏡，因此僅進行輸尿管軟鏡檢查時，其并發(fā)癥基本與硬鏡相同。Boorjian［7］對121例診斷為上尿路移行細胞癌后行傳統(tǒng)根治性手術(shù)的患者進行長達40個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前行輸尿管鏡檢查的患者治愈率為81.3%（61/75）和未行輸尿管檢查直接行手術(shù)治療的患者的治愈率（85.3%，29/34）無顯著性差異，并不影響患者的整體預(yù)后。Ishikawa［8］回顧性研究了208例因上尿路上皮腫瘤行根治性切除術(shù)的患者的腫瘤復(fù)發(fā)率，其中55例手術(shù)前行輸尿管軟鏡檢查術(shù)，153例直接行手術(shù)治療，術(shù)后對兩組患者隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組間腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯差異，兩組5年腫瘤特異性生存率分別為88.3%（輸尿管軟鏡檢查組）和78.1%（對照組），無統(tǒng)計學(xué)差異，因此得出結(jié)論，術(shù)前行輸尿管軟鏡檢查并不能增加患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。EUA2013年指南推薦：所有的上尿路上皮腫瘤的患者在治療前都應(yīng)考慮輸尿管鏡檢查的價值，特別是對于診斷不明確的血尿患者和孤立腎患者輸尿管鏡治療上尿路上皮腫瘤的價值［3］。

由梅約醫(yī)院（美國）［9］做出的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，將輸尿管軟鏡鉗夾的腫物進行組織分級，其結(jié)果相對開放手術(shù)完全切取的腫瘤標本顯示的組織分級要低，而且有25%的可能無法做出確切的診斷。這一結(jié)果可能來自于術(shù)者對取材部位的把握，畢竟輸尿管軟鏡腔道狹小，取得組織量極少，很難代表腫物的實際組織分級。因此為提高輸尿管軟鏡檢查技術(shù)的敏感性與特異性，逐步有一些新技術(shù)被運用其中。

Somani［10］報道4例行熒光輸尿管軟鏡的患者，白色光線下發(fā)現(xiàn)腫瘤的地方，通過藍光顯示為紅色熒光，當對顯示紅色熒光而白色光線下未見明顯異常的區(qū)域行病理活檢后，見腫瘤細胞，進而證實其敏感性要高于普通白光。內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)（NBI）作為一種新興的內(nèi)鏡技術(shù)，通過利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜用于診斷各種粘膜疾病，它不僅能夠精確觀察黏膜上皮形態(tài)，還可以增加粘膜上皮和黏膜下血管的對比度和清晰度，這一功能早已被用于診治消化道的良、惡性疾病。Meyer等人利用輸尿管軟鏡檢查上尿路腫瘤時，對比使用窄帶成像與普通白光光源，發(fā)現(xiàn)前者可以增加22.7%的腫瘤檢出率，并且部分病例中使用窄帶成像可顯示更為廣泛的腫瘤邊緣［11］。Montanari［12］同樣指出 NBI在診斷非肌層浸潤膀胱癌方面相比傳統(tǒng)的白光不僅能提高檢出率，同時降低了原位腫瘤復(fù)發(fā)率。

3 輸尿管軟鏡治療上尿路移行細胞癌的可行性

由于移行細胞癌惡性程度較高，無論移行細胞癌位于上尿路的哪個部位，患側(cè)腎－輸尿管全長切除加膀胱套袖樣切除術(shù)一直以來都是治療上的金標準，在最近的已發(fā)表的報道中更指出這一手術(shù)方式對生存率是有益的［13－15］。但當患者單腎、雙側(cè)腎臟均合并病變和不能耐受較大手術(shù)時，治療上便出現(xiàn)了矛盾，而這時保守的治療辦法逐漸在這一人群中開展，包括經(jīng)皮腎、輸尿管內(nèi)鏡對腫物進行切除或者消融術(shù)。從預(yù)后來看，并非所有人都出現(xiàn)復(fù)發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移，因此有些醫(yī)生開始大膽的嘗試在普通患有早期低級別上尿路移行細胞癌的患者中進行保守的內(nèi)鏡下腫物切除術(shù)。現(xiàn)如今，輸尿管軟鏡聯(lián)合鈥激光治療已成為黃金搭檔，前者纖細的鏡體可以進入包括腎下盞在內(nèi)的集合系統(tǒng)，搭配使用最廣的鈥激光其柔軟的光纖可通過輸尿管鏡狹小的工作通道，直達腫瘤部位，以釔鋁石榴石（YAG）為激活媒質(zhì)，產(chǎn)生的能量通過光纖末端釋放出來，將與目標之間的水汽化，形成微小的空泡，并將能量傳至目標，其對腫瘤進行燒灼，從而達到消融的目的［16］。輸尿管鏡治療上尿路上皮腫瘤的安全性很高，其并發(fā)癥發(fā)生率低僅為8%－13%，其中輸尿管穿孔的發(fā)生率為1%－4%，輸尿管狹窄的發(fā)生率為9%（其中40%可能是由腫瘤復(fù)發(fā)造成的）［17］。

使用輸尿管軟鏡治療上尿路上皮細胞腫瘤的初衷是避免行腎輸尿管切除術(shù)，最大限度的保留腎功能，但并非所有患者都適合行保守治療。起初Elliot？［18］等人用以下標準選擇可進行內(nèi)鏡治療的患者，包括：①對側(cè)腎功能正常 ②病變呈乳頭狀，位于粘膜膚淺 ③完全可視化 ④具備完整切除的可能 ⑤病變＜2厘米 ⑥CT顯示沒有浸潤性生長 ⑦病人能夠按照一個嚴格的時間表進行復(fù)查，這一不成文的標準被推崇了好多年。

然而任何事情都具有他的兩面性，當以保留腎單位為首要目標而行保守治療時，不僅提高了對設(shè)備以及技術(shù)的要求，不可避免的是較高的腫瘤復(fù)發(fā)率。Soderdahl DW、Argyopoulos AN［19，20］等人發(fā)現(xiàn)因輸尿管鏡視野較小，操作不便，僅能處理直徑小于1.5cm的尿路上皮腫瘤。Geavlete［21］研究發(fā)現(xiàn)當腎盂腎下盞夾角＞90°時，腎下盞成功檢查率為87.5%，腎盂腎下盞夾角介于30°到90°時，腎下盞檢查成功率為74.3%。

Keeley［22］給出的內(nèi)鏡治療復(fù)發(fā)率為25.7% －44.4%。Christos Kalaitzis［23］于2000－2011年期間對 25名上尿路腫瘤患者行輸尿管軟鏡鈥激光腫瘤切除術(shù)，術(shù)后每3月進行一次輸尿管軟鏡檢查術(shù)，當發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時則再次行激光消融術(shù)，11年間共計288次輸尿管鏡檢查術(shù)。其結(jié)果顯示32%的病人在經(jīng)過多次激光消融術(shù)后仍有復(fù)發(fā)，64%的患者于術(shù)后（1次或者多次）3月內(nèi)未見復(fù)發(fā)，僅有1名患者在經(jīng)歷1次手術(shù)后長達68個月的隨訪期內(nèi)未見腫物復(fù)發(fā)。Razdan指出術(shù)后病理為低級別尿路上皮癌的患者，其有40%復(fù)發(fā)率，而病理顯示高級別尿路上皮癌的患者，其復(fù)發(fā)率為76%－88%。

多年來的摸索總結(jié)，最終EUA2013年指南在認同原有觀念的基礎(chǔ)上強調(diào)了保守治療上尿路移行細胞癌的適應(yīng)癥：①單病灶②瘤體小于1cm③低級別（細胞學(xué)和組織學(xué)檢查）④CT尿路造影顯示無腫瘤浸潤 ⑤能堅持密切隨訪（推薦等級B）。治療方法上指出：①內(nèi)經(jīng)治療需使用鈥激光 ②輸尿管軟鏡優(yōu)先于硬鏡（推薦級別C）。隨訪時間至少5年，尿脫落細胞學(xué)和CT尿路造影分別于術(shù)后3月、6月進行，而后每年1次；原位膀胱鏡、輸尿管鏡、細胞學(xué)檢查于術(shù)后3月、6月進行，而后每6月檢查一次，直至2年，其后1年1次（推薦級別 C）［3］。

盡管遵照嚴格的納入條件，實施密切的隨訪，術(shù)后病理回報為低級別尿路上皮癌的患者的腫瘤復(fù)發(fā)率仍有40%之高，這不得不讓人思考到底是什么原因致使這一情況的發(fā)生。Wilson［24］認為較高的灌注壓力可以破壞粘膜上皮的生物學(xué)屏障，并且增加了血液循環(huán)系統(tǒng)對灌注液的吸收，從而也增加了腫瘤細胞播散的風(fēng)險，因此現(xiàn)在多采用人工灌注，且水壓控制在75mmHg以下或流量小于100ml/5分鐘。YOSHIAKI［25］提出，使用的鈥激光通過釋放高能量脈沖對腫物進行射頻消融，在這一過程中病灶處的癌細胞可能被播散，但這一假設(shè)并未得到其他文獻的證實。

時至今日距輸尿管軟鏡技術(shù)的誕生已經(jīng)有30余年了，其功效已被得到認可，但就我國而言其仍是一項新興技術(shù)。通過以“上尿路移行細胞癌、輸尿管軟鏡、診斷、治療”等為主題詞對萬方、中國知網(wǎng)等國內(nèi)知名數(shù)據(jù)庫進行檢索，僅檢出相關(guān)文章24篇。不得不提到，開展輸尿管軟鏡技術(shù)需要昂貴的設(shè)備支持，而這大大限制了該項技術(shù)的普及，在中國也僅有少部分泌尿外科具備這一能力?？紤]到行內(nèi)鏡治療上尿路移行細胞癌需要較為嚴格的隨訪，而這無疑對患者造成很大的經(jīng)濟負擔(dān)，因此該項技術(shù)還僅應(yīng)用于治療上尿路結(jié)石或用于診斷某些上尿路腫瘤，相信隨著時代的發(fā)展，社會經(jīng)濟水平的提高，輸尿管軟鏡技術(shù)將會像膀胱鏡技術(shù)一樣實用、普遍。

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