PET-CT 在前列腺癌診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望

PET-CT 在前列腺癌診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望

吳敏,趙紅光,李英華,林承赫*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科， 吉林 長春130021)

前列腺癌在發(fā)達國家中已經(jīng)成為威脅男性健康的重要疾病。在西方國家,前列腺癌病死率在惡性腫瘤中居第二位，與發(fā)達國家相比，我國的前列腺癌發(fā)病率相對較低，但隨著人口老齡化及生活條件的改善，近年來前列腺癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，已位列男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，已成為影響國人健康的重要疾病。前列腺癌的早期診斷和正確的臨床分期可大大提高患者的生存率、延長壽命。目前臨床上，前列腺癌的常用診斷方法有：檢測血中前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)含量、肛門指診和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等。PSA是組織特異性抗原，非腫瘤特異性抗原，它在前列腺癌的轉(zhuǎn)移分期以及局限性的低分化前列腺癌的應(yīng)用中，可能會導(dǎo)致疾病的過度診斷與過度治療[1]；另一方面，小的高分化的病灶有可能被漏診而未能得到及時的治療。經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢檢出病灶的陽性率約為60%，經(jīng)腹部和經(jīng)會陰活檢多點取材重復(fù)活檢陽性率約30%[2]。盡管局限性的微小病灶給予了根治性手術(shù)治療，但是大約有35%(在高危人群中可能更高)的病人在最初的根治治療之后的十年左右存在再次復(fù)發(fā)的可能[3]。

影像資料為前列腺癌臨床準確分期提供重要的信息。目前針對前列腺癌的影像學(xué)診斷方法包括超聲、CT、MR(包括多參數(shù)成像和質(zhì)子波譜成像)和ECT，不同檢查方法各有其優(yōu)勢與不足。超聲診斷前列腺癌安全、重復(fù)性強，但其檢出率不高；CT檢查方便、快捷，但其探測前列腺內(nèi)癌灶時缺乏軟組織對比，分辨率、敏感性低，對早期前列腺癌診斷確有困難；MRI對于發(fā)現(xiàn)前列腺癌和確定其大小、范圍均有較高的價值，但其檢查時間長、對技術(shù)要求高，使其在臨床上的應(yīng)用受到了限制。正電子發(fā)射計算機斷層成像(Positron Emission Tomograph，PET)是一種定性半定量的影像學(xué)技術(shù)，能夠反映腫瘤細胞的活性，在活檢之前為疾病做出診斷。目前最常用的顯像劑有18F-FDG、18F-膽堿和11C-膽堿以及11C-乙酸、18F-FDHT、雄激素靶向受體、18F-fluoro、左旋亮氨酸類似物，還有根據(jù)前列腺特異性膜抗原、前列腺干細胞抗原和胃緩激肽受體做成的PET示蹤劑，尚有更多示蹤劑在研發(fā)之中。這些顯像劑，反映腫瘤細胞的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪酸代謝和DNA合成等分子生物學(xué)信息，下面將分別闡述。

1葡萄糖代謝

最常用的是18F-FDG，它是葡萄糖的類似物，反應(yīng)腫瘤的糖代謝水平。惡性腫瘤細胞代謝旺盛，較正常細胞消耗更多的葡萄糖作為能量來源，因而18F-FDG攝取也較正常細胞多，從而使腫瘤顯像[4]。然而，組織中葡萄糖的攝取并不具有特異性，除了癌灶之外，良性的病灶也可以表現(xiàn)為示蹤劑高度攝取?？傮w而言，因為許多前列腺癌原發(fā)病灶都比較小，生長較緩慢，分化較好，早期的腫瘤病灶、高分化前列腺癌有可能和正常前列腺組織以及同時存在的前列腺增生發(fā)生重疊攝取，而低分化的前列腺癌和前列腺炎都表現(xiàn)為高攝取，占冀春等人的研究表明[5]，18F-FDG PET-CT在診斷前列腺癌的靈敏度、特異度分別為63.1%、85.1%，明顯低于MRI的特異度。因此，18F-FDG PET-CT在原發(fā)性前列腺癌的診斷及臨床分期應(yīng)用中有一定的限制。

Jadvar H等人的研究表明，在一小部分前列腺癌復(fù)發(fā)的患者中，18F-FDG PET-CT可以檢測到隱匿的淋巴結(jié)和軟組織轉(zhuǎn)移病灶。然而，由于經(jīng)過治療后的前列腺組織和局部復(fù)發(fā)的病灶會發(fā)生重疊攝取，所以18F-FDG PET-CT在檢測局部復(fù)發(fā)的病灶方面受到了制約。除此之外，由于膀胱里尿液的高放射性活度也可能會影響局部腫瘤組織的攝取[6]。但是Desai B等人的研究表明：18F-FDG PET-CT在評估前列腺癌去雄激素治療的反應(yīng)和早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌激素治療后復(fù)發(fā)方面可提供非常重要的信息[7]。

2脂肪代謝

惡性腫瘤細胞膜合成明顯增加，利用11C-膽堿，11C-乙酸，和18F-fluoro等示蹤劑進行前列腺癌成像[8]。乙酸由單羧酸轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運進細胞膜經(jīng)活化后形成乙酰輔酶A，在脂肪酸合成酶的作用下，與丙二酸單酰輔酶A經(jīng)過從頭合成路徑合成脂肪酸[9]，脂肪酸合成酶的表達量與前列腺癌惡性程度呈正相關(guān)。在惡性腫瘤誘導(dǎo)下由于膽堿激酶的過度表達，膽堿通過膽堿轉(zhuǎn)運體進入細胞，并用來合成腫瘤細胞膜中的磷酸卵磷脂[9]。與18F-FDG相似，前列腺癌組織中放射性標記物乙酸和膽堿衍生物的攝取和良性前列腺增生及正常的前列腺組織發(fā)生重疊攝取。

格里森評分是用于評價前列腺腫瘤的惡性程度，2-6分為低度風險，7分為中度風險，8-10分為高度風險，分數(shù)越高，惡性程度越高。 Haseebuddin M等人研究表明，11C-乙酸顯像在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期以及有中危(T2b-T2c或者格里森評分7分或者PSA10-20ng/ml)到高危(T3a或者格里森評分8-10分或者PSA>20 ng/ml)風險的前列腺癌的病人的治療中十分有用[10]。將11C-乙酸顯像與血清PSA測定相結(jié)合可以提高診斷的正確率，11C-乙酸顯像可在治療失敗后腫瘤復(fù)發(fā)的病灶定位方面起到重要作用[11]。

近幾年在歐洲和日本，11C-膽堿和18F-fluoro已作為診斷前列腺癌的常規(guī)顯像。最近，在明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所，11C-膽堿被食品藥品生產(chǎn)管理局(FDA)批準可以用來探測前列腺癌的復(fù)發(fā)[12]。11C-膽堿與18F-fluoro相比較，在尿液中就會只有很低的放射性活度，然而18F-fluoro半衰期較長，可以進行遠距離運送。

Umbehr等人[13]進行了一項系統(tǒng)性的回顧分析，在一組病人的(10項研究，637個病人)研究中，18F-fluoro和11C-膽堿聯(lián)合PET顯像在診斷前列腺癌的最初分期上靈敏度為84%，特異度79%。在另一組(12項研究，1055個病人)中，對前列腺癌復(fù)發(fā)的病人進行再次分期，靈敏度和特異性分別為85%和88%[14]。

Evangelista等人[13]系統(tǒng)回顧分析了關(guān)于18F-膽堿及11C-膽堿PET和PET-CT在治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌病人中的診斷價值，共計1555個病人，19項研究，其中包括12項各種疾病(包括前列腺，淋巴結(jié)和骨骼的病變)的研究，3項關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究，4項關(guān)于局部復(fù)發(fā)的研究。這項數(shù)據(jù)顯示了膽堿PET和PET-CT在診斷各種疾病方面的綜合靈敏度為85.6%，特異度為92.6%。在診斷前列腺癌復(fù)發(fā)方面的綜合靈敏度為75.4%，特異度為82%。在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的綜合靈敏度為100%，特異度為81.8%，明顯高于18F-FDG PET和MRI。

總之，膽堿PET-CT的應(yīng)用雖然有一定的限制，但總體而言，很多證據(jù)顯示其在沒經(jīng)過治療的、有高危風險的前列腺癌的病人中的分期具有重要的作用。在前列腺癌復(fù)發(fā)的病人中，參照升高的PSA水平、PSA升高的速率以及減少的PSA倍增時間，膽堿PET-CT在前列腺癌的局部轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的探測中起到了重要的作用。在臨床上，對治療效果不佳的病人，當其PSA水平高于1 ng/ml，PSA的增長速率高于1 ng/ml/y以及PSA倍增時間小于1.5 h的時候，應(yīng)推薦第一項檢查為膽堿PET-CT顯像[15]。

3氨基酸代謝

18F-FACBC(氟-18標記的非天然氨基酸)是一種合成的非代謝類的氨基酸類似物，通過ASC(丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)以及其他的氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的過度表達而在前列腺癌細胞中積聚[16]。早期的關(guān)于18F-FACBC在前列腺癌中的研究表明：111In-卡羅單抗噴地肽相比，18F-FACBC在腫瘤組織中相對較高攝取而在泌尿系統(tǒng)中少量排泄[17]。最近的一項研究表明，在前列腺癌治療后失敗的局部病灶的定位方面18F-FACBC比11C-膽堿可能會更有優(yōu)勢[18]。但18F-FACBC在前列腺癌病人中的影像診斷中的確切作用，仍然還需要大量的臨床研究來證實。

4雄激素受體

18F-FDHT(18F-雙氫睪酮)是一種標記的結(jié)合雄激素目標受體的類似物，雄激素受體在維持前列腺的發(fā)展和生長過程中起到了重要的作用。18F-FDHT與DHT(雙氫睪酮)競爭腫瘤上的雄激素結(jié)合位點，18F-FDHT的攝取反映了治療后雄激素受體水平的改變。與18F-FDG的對比研究表明：兩者在探測癌癥病灶過程中可能是兩種不同的代謝途徑(雄激素受體主導(dǎo)型、糖酵解主導(dǎo)型以及雄激素受體和糖酵解聯(lián)合型)。此外，在新的抗雄激素藥物的臨床一期實驗中發(fā)現(xiàn),18F-FDHT表現(xiàn)為藥效學(xué)反應(yīng)進行顯像而不是起到治療的作用[19],18F-FDHT PET檢查的意義在于評價前列腺癌細胞膜上有無雄激素受體及其功能狀態(tài)，指導(dǎo)、預(yù)測激素治療的反應(yīng)。

5PSMA

PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen，前列腺特異性膜抗原)是由前列腺上皮細胞分泌的一種100 kD的II型跨膜糖蛋白，表達于正常前列腺和惡變前列腺上皮細胞，其表達量與前列腺癌惡性程度呈正相關(guān)。其胞內(nèi)段和胞外段有多個抗原表位，與多種蛋白有著密切聯(lián)系，在前列腺癌的影像診斷和指導(dǎo)治療中起到了重要的作用。PSMA在前列腺組織中有較高的特異性，在高分級、分期的前列腺癌中表達顯著。在多種組織的良、惡性腫瘤大樣本研究發(fā)現(xiàn)，PSMA在鑒別前列腺癌和其他系統(tǒng)惡性腫瘤時特異性為94.5%；而在鑒別前列腺癌和其他尿路上皮癌時特異性為82.9%，表明PSMA具有明顯的前列腺腫瘤特異性。PSMA沒有天然的特異性配體，在小腸、近端腎小管、唾液腺、大腦以及非前列腺腫瘤(例如：腎臟、膀胱、胰腺、肺)的新生血管中都有一定程度的表達。研究者根據(jù)臨床前期對動物以及少數(shù)人類的研究發(fā)現(xiàn)，利用不同放射性物質(zhì)標記的影像學(xué)檢查可以探測到胞內(nèi)段或者胞外段的抗原表位,針對PSMA的胞外區(qū)抗體如J591、工程化抗體以及在胞外域配體上標記治療用核素如90Y、177Lu的臨床前期研究正在進行。

6骨基質(zhì)

18F-NaF是PET-CT的骨顯像劑，18F-NaF在骨骼中的攝取程度與骨骼的代謝活性有關(guān)。18F-隨血流迅速擴散到骨細胞間隙，通過化學(xué)吸附作用迅速與羥基磷灰石分子中的羥基(-OH)進行交換，在成骨細胞活動活躍的區(qū)域，F(xiàn)-與骨組織有親和力，因此18F-被大量的攝取，而且骨骼的攝取與骨血流和成骨細胞的活性成比例。實驗證明，在探測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，18F-NaF PET-CT顯像比99mTc二維骨顯像具有更高的靈敏度和特異性[20]。18F-NaF PET-CT有望成為骨轉(zhuǎn)移癌的臨床常規(guī)檢查手段。

7其它生物標記物

在前列腺癌的PET分子影像學(xué)中，還有許多其它的顯像劑正在進行臨床前期的研究。比如68Ga-DOTA-CHCO-Gly-4-aminobenzyl-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His -Leu-Met-NH，它是蛙皮素標記的配體，蛙皮素是人類胃緩激肽的氨基酸合成類似物，胃緩激肽受體在前列腺癌的病人中過度表達，蛙皮素能與前列腺癌細胞上過度表達的胃緩激肽受體發(fā)生特異性結(jié)合。

還發(fā)現(xiàn)了其它的標記性目標配體，比如：游離PSA，前列腺干細胞抗原以及評估細胞增殖和應(yīng)激狀態(tài)的胸腺嘧啶核苷激酶。另有報道在前列腺癌的病人中使用單純皰疹病毒TK1型和9-鳥嘌呤基因探針可以在直視下觀察前哨淋巴結(jié)[21]，但這些研究尚處于基礎(chǔ)實驗階段，未進入臨床。

8PET-MR顯像的潛在價值

PET-MR融合顯像結(jié)合了MR良好的組織分辨率和PET分子水平成像的優(yōu)點，為臨床提供結(jié)構(gòu)、功能和代謝信息，這些信息的獲得有助于提高患者疾病的診斷和治療。通過提供一站式顯像技術(shù)減少了病人的焦慮以及有可能發(fā)生的重復(fù)掃描[22]。多參數(shù)融合MR和合適的示蹤劑PET顯像，能夠在大量病人中進行需要活檢病人的鑒別，還能夠減低初檢假陰性率和重復(fù)活檢。此外，PET-MR融合顯像能夠便利局部病灶的治療效果的評估[23]。PET/MR將會成為臨床上另外一種應(yīng)用前景廣泛的多分子顯像技術(shù)[24]。

總之，多種示蹤劑標記的PET顯像能夠判斷前列腺癌的潛在的生物化學(xué)改變，包括葡萄糖代謝、脂肪酸代謝、氨基酸代謝、DNA合成、各種各樣受體水平的表達和激酶活性的增高等等。最近出現(xiàn)的PET-MR融合顯像，能夠為治療后失敗的病人提供目標活檢、局部治療以及即時的疾病影像定位。PET-MR潛在的作用不僅僅是評估各種新的治療方法帶來的生化改變，還有助于解析治療機理。因此，PET的分子影像學(xué)檢查為臨床醫(yī)療提供了精確和個性化概念，使得PET分子影像學(xué)適用于前列腺癌的臨床分期、療效評價等各個方面。

參考文獻：

[1]Moore AL,Dimitropoulou P,Lane A,et al.Population-based prostate-specific antigen in the UK leads to a stage migration of prostate cancer[J].BJU Int,2009,104(11):1592.

[2]Presti J Jr.Does the yield of prostate cancer biopsy and repeat biopsy justify the frequency of their use[J].Nat Clin Pract Urol,2008,5(5):246.

[3]Bruce JY,Lang JM,McNeel DG,et al.Current controversies in the management of biochemical failure in prostate cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2012,10(11):716.

[4]Hanahan D,Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell,2011,144(5):646.

[5]占冀春,韋安陽,吳湖柄,等.18F-脫氧葡萄糖PET-CT顯像在前列腺癌診斷中的臨床應(yīng)用[J].新技術(shù)新方法,2005,8(17):1216.

[6]Jadvar H,Desai B,Ji L,et al.Prospective evaluation of 18F-NaF and 18F-FDG PET/CT in detection of occult metastatic disease in biochemical recurrence of prostate cancer[J].Clin Nucl Med,2012,37(7):637.

[7]Jadvar H,Desai B,Ji L,et al.Baseline 18F-FDG PET/CT parameters as imaging biomarkers of overall survival in castrate-resistant metastatic prostate cancer[J].J Nucl Med,2013,54(8):1195.

[8]Suburu J,Chen YQ.Lipids and prostate cancer[J].Prostaglandins& Other Lipid Mediat,2012,98(1-2):1.

[9]Apolo AB,Pandit-Taskar N,Morris MJ.Novel tracers and their development for the imaging of metastatic prostate cancer[J].J Nucl Med,2008,49(12):2031.

[10]Haseebuddin M,Dehdashti F,Siegel BA,et al.11C-acetate PET/CT before radical prostatectomy:nodal staging and treatment failure prediction[J].J Nucl Med,2013,54(5):699.

[11]Mohsen B,Giorgio T,Rasoul ZS,et al.Application of 11C-acetate positron emission tomography (PET) imaging in prostate cancer:systematic review and meta-analysis of the literature[J].BJU Int,2013,112(8):1062.

[12]Mitchell CR,Lowe VJ,Rangel LJ,et al.Operational characteristics of 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment[J].J Urol,2013,189(4):1308.

[13]Umbehr MH,Muntener M,Hany T,et al.The role of 11C-choline and 18F-fluorocholine positron emission tomography (PET) and PET/CT in prostate cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Eur Urol,2013,64(1):106.

[14]Evangelista L,Zattoni F,Guittilla A,et al.Choline PET and PET/CT and biochemical relapse of prostate cancer[J].Clin Nucl Med,2013,38(5):305.

[15]Castellucci P,Picchio M.11C-choline PET/CT and PSA kinetics[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2013,40(suppl 1):S36.

[16]Okudaira H,Nakanishi T,Oka S,et al.Kinetic analyses of trans-1-amino-3-[18F] fluorocyclobutanecarboxylic acid transport in Xenopus laevis oocytes expressing human ASCT2 and SNAT2[J].Nucl Med Biol,2013,40(5):670.

[17]Schuster DM,Savir-Baruch B,Nieh PT,et al.Detection of recurrent prostate carcinoma with anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid PET/CT and 111In-capromab pendetide SPECT/CT[J].Radiology,2011,259(3):852.

[18]Nanni C,Schiavina R,Boschi S,et al.Comparison of 18F-FACBC and 11Ccholine PET/CT in patients with radically treated prostate cancer and biochemical relapse:preliminary results[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2013,40(suppl 1):11.

[19]Fox J,Blanc E,Schoder H,et al.Diversity of biology in castrate resistant prostate cancer[J].J Nucl Med,2009,50(suppl 2):136P.

[20]Beheshti M,Langsteger W,Fogelman I.Prostate cancer:role of SPECT and PET in imaging bone metastases[J].Semin Nucl Med,2009,39(6):396.

[21]Jadvar H.Molecular imaging of prostate cancer:PET radiotracers[J].AJR.Am J Roentgenol,2012,199(2):278.

[22]Jadvar H,Colletti PM.Competitive advantage of PET/MRI[J].Eur J Radiol,2014,83(1):84.

[23]Wetter A,Lipponer C,Nensa F,et al.Simultaneous 18F choline positron emission tomography/magnetic resonance imaging of the prostate:initial results [J].Invest Radiol,2013,48(5):256.

[24]Glaus C,Rossin R,Welch MJ,et al.In vivo evaluation of 64Cu-labeled magnetic resonance nanoparticles as a dual-modality PET/MR imaging agent [J].Bioconjug Chem,2010,21(4):715.

[25]Schuster DM Votaw JR,Nieh PT,et al.Initial experience with the radiotracer anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid with PET/CT in prostate carcinoma[J].J Nucl Med,2007,48(1):56.

[26]Cho SY,Gauge KL,Mease RC,et al.Biodistribution,tumor detection,and radiation dosimetry of 18F-DCFBC,a low-molecular-weight inhibitor of prostate-specific membrane antigen,in patients with metastatic prostate cancer[J].J Nucl Med,2012,53(12):1883.

[27]Park H,Wood D,Hussain H,et al.Introducing parametric fusion PET/MR imaging of primary cancer[J].J Nucl Med,2012,53(4):546.

[28]李亞軍,白人駒,高碩.PET在前列腺癌中的應(yīng)用[J].國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2006,9(30):283.

[29]范校周,郭燕麗.前列腺癌的分子影像學(xué)進展[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2013,29(1):150.

收稿日期：(2013-12-29)

作者簡介：吳敏(1989-)，女，在讀研究生，主要從事核素顯像與治療研究。

文章編號：1007-4287(2015)03-0513-04

通訊作者*

基金項目：吉林省科技廳資助(200705150)