兒童1型糖尿病與聽力損失的相關性研究

龍婷陳敏倪鑫*

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室　(北京 100045)

·兒童耳科學專輯·

兒童1型糖尿病與聽力損失的相關性研究

龍婷1陳敏1倪鑫1*

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室(北京 100045)

糖尿病，以高血糖癥為特征的慢性代謝性疾病。目前，全球有3.47億糖尿病患者，至2030年將成為全球第7大死亡率疾病[1]。美國糖尿病協會根據導致高血糖的機制不同，可分型為：1型糖尿病，由于胰島?細胞的功能障礙而導致缺乏有效的胰島素分泌，多于青少年或兒童期發(fā)病，過去又稱為胰島素依賴型糖尿病。2型糖尿病，由于人體無法有效利用胰島素而造成相對的胰島素缺乏，多見于成人肥胖人群。以及妊娠期糖尿病和其他特殊類型的糖尿病[2]。而1型和2型糖尿病兩者又有其各自不同的發(fā)病機制、代謝途徑及特點[3]。

目前，糖尿病作為一種病因不明的疾病，其治療的主要目標在于降低血糖及預防控制并發(fā)癥的發(fā)生。腎臟和視網膜損害是最常見的并發(fā)癥[4-5]。近年來，越來越多的研究報道糖尿病對聽覺功能的影響，揭示出糖尿病與聽力損失之間的聯系[6]。同時在對大樣本人群中研究發(fā)現，糖尿病患者中特發(fā)性突聾的發(fā)生率明顯增加[7]，但糖尿病對于特發(fā)性突聾患者預后并無影響[8]。

1857年Jordao等[9]第一次描述了在糖尿病患者中存在聽力損失現象。1915年Edgar[10]等研究發(fā)現這種聽力損失主要涉及高頻聽力。糖尿病作為全身代謝性疾病，能夠導致感音神經性聾[11]。目前研究多集中在2型糖尿病，表現為緩慢起病的，雙側輕度感音神經性聾，并且主要在中-高頻聽力和言語識別率下降[12]。

本文主要探討整理1型糖尿病與聽力損失的相關研究報道，期望能夠全面了解1型糖尿病與聽力損失之間的聯系。

1　型糖尿病患者的聽力損失及特點

在1型糖尿病，目前的研究結果并不一致。大部分的研究表明：1型糖尿病患者有感音神經性聾表現[13]。研究報道這種聽力損失的特點為雙側、緩慢進展的、主要累及高頻的感音神經性耳聾，與2型糖尿病一致[14-16]。但Ferrer等[17]研究表發(fā)現1型糖尿病患者在250-8000Hz各個頻率全頻聽閾提高。近期，Dayem等[18]研究發(fā)現1型糖尿病患兒，與正常兒童相比在高頻聽力或超高頻率上聽力損失具有顯著差異，并且更可能發(fā)生于左耳。國內的研究，吳艷[19]報道了30例1型糖尿病患者，也表現為雙側高頻輕中度聽力損失。而Tay等[20]研究則發(fā)現1型糖尿病患者最初影響低、中頻聽力，后隨著年齡的增長影響高頻聽力。另一項在對70名4-14歲1型糖尿病患兒研究時，發(fā)現其聽閾無明顯差異，1型糖尿病僅影響耳蝸頂周的亞臨床改變[21]。

2　型糖尿病導致聽力損失的機制研究

2.1基因遺傳機制

基因遺傳是不可忽視的重要因素，其中，線粒體基因突變又是主要因素。研究發(fā)現，在糖尿病患者中，如母親同樣患有糖尿病的人群聽覺障礙的發(fā)生率更高。在1989年一篇文獻報道了在德國一個家族，母系成員在30歲時罹患糖尿病并發(fā)聽力損失的現象[22]。隨后在1992年發(fā)現，在所有母系遺傳患者中發(fā)現的線粒體DNA突變，位于3243位置上tRNALeu的位點A→G突變[23]。Newkirk等[24]在母系遺傳的糖尿病伴發(fā)耳聾的患者中，同樣證實位于線粒體3243位置上tRNALeu（uur）的位點A→G突變，導致MELAS綜合征（線粒體腦肌病、乳酸性酸中毒、腦卒中發(fā)作）發(fā)生，同時伴隨感音神經性聾發(fā)病率可達到70%左右。在日本和荷蘭，統(tǒng)計數據表明關聯母系遺傳聽力損失的糖尿病患者，占總患病人數的1.5%。并且具有相關的臨床特征：胰島素依賴糖尿?。ㄆ渲杏胁糠挚赡茉缙诓⒉恍枰葝u素治療，隨著疾病的進展需使用胰島素控制）；僅表現為母系遺傳特點；體型偏瘦；在40歲之前發(fā)病；表現為進展性感音神經性聾，早期集中在高頻聽力[25]。

此外，也有染色體基因突變所致的伴聽力下降的綜合征性糖尿病。常染色體隱形遺傳性疾病Wol?fram綜合征，因4號染色體4p16區(qū)WFS1基因突變導致，多以1型糖尿病為首發(fā)癥狀，進而出現耳聾表現，以高頻聽力損失發(fā)生率高[26]。另外，Zmyslowska等[27]研究發(fā)現于1995-2010年診斷為T1DM的13名患兒，在2008-2011年進過基因檢測后更正為WFS患者（常染色體隱性遺傳，尿崩、糖尿病、視神經萎縮及耳聾）。相信隨著檢測技術的提高，遺傳因素所致糖尿病，尤其是1型糖尿病，將會更多的被認識。

2.2內耳微環(huán)境紊亂

眾所周知，胰島素和血糖平衡對保證內耳的正常功能至關重要。1型糖尿病患者由于胰島素分泌障礙而使得內耳不能利用糖代謝，進而導致迷路功能障礙和聽覺損失。內耳顯示旺盛的代謝活動，但其并沒有能量儲存功能。因此，輕微的血糖變化即可引起內耳功能障礙，導致內、外淋巴轉運中Na-K ATP酶活性障礙，導致K+在外淋巴液中蓄積，出現耳鳴、眩暈、聽力障礙等癥狀[28-30]。

2.3聽覺神經通路變性機制

另有研究表明，聽覺傳導神經通路的變性是導致聽力損失的主要原因，而不是耳蝸血管病變[31]。在糖尿病患者中由于髓鞘磷脂代謝障礙，而早期即可發(fā)生四肢周圍神經脫髓鞘改變，同時這也可能發(fā)生于聽覺神經。早在1971年Makishima等[32]研究發(fā)現在糖尿病患者聽神經的變性，包括有聽神經的軸突磷脂變性，神經鞘膜纖維化改變；進展到耳蝸底轉的螺旋神經節(jié)上毛細胞的變性，螺旋神經纖維的減少；最終導致蝸神經腹核和背核、上橄欖核、下丘核、內側膝狀體的螺旋神經節(jié)細胞減少。Friedman等[33]通過研究患有糖尿病周圍神經病變的患者聽閾改變，發(fā)現在各頻率聽閾均增高。因此推斷，相對于毛細血管基底膜上過碘酸希夫反應（Periodic Acid-Schiff PAPS）陽性物質沉積的非特異性改變，神經變性在聽覺損失中發(fā)揮主要作用。Rance等[34]研究6/10名T1DM成人患者通過純音測聽、耳聲發(fā)射、ABR及顳葉皮層處理、言語識別率等檢測證實為聽神經病患者從電生理層面揭示了1型糖尿病的聽損機制。

2.4微血管病變機制

目前主要的機制假說:毛細血管內皮增厚和血流減少導致的營養(yǎng)轉運障礙。在早期的研究中Jor?gensex等[35]就觀察到糖尿病患者耳蝸毛細血管血管紋基底膜增厚，導致血管壁較正常增厚10-20倍現象。該現象得到Smith等[36]研究證實，耳蝸血管基底膜增厚、血管官腔縮小，導致血流減少。Fukushima等[37]通過直接研究1型糖尿病患者顳骨標本，發(fā)現耳蝸血管基底膜及血管紋增厚、耳蝸底轉外毛細胞減少、而內毛細胞和螺旋神經節(jié)細胞無明顯改變。推測1型糖尿病引起耳蝸微血管病變，進而導致耳蝸側壁變性和外毛細胞缺失。

3　型糖尿病的聽力損失檢測方法

用于1型糖尿病聽力損失的檢測方法主要有純音測聽、聽性腦干誘發(fā)反應（ABR）、耳聲發(fā)射（OAEs），還應用有聽閾平衡噪音（TEN）、中潛伏期反應（AMLRs）、顳葉皮層處理、言語識別率。

純音測聽（pure tone audiometry PTA），作為一種行為聽力檢測，用于確定聽力損失的類型及程度分級[38]。一般檢測250Hz-8000Hz頻率范圍的聽力閾值。使用純音測聽檢測1型糖尿病患兒超高頻（10000-16000）的聽閾，發(fā)現這種聽閾提高具有統(tǒng)計學意義[37]。而Dayem等[40]研究發(fā)現雙耳聽力改變不對稱，左耳4000,8000,16,000,17,000,18,000 Hz;右耳8000,16,000,17,000,18,000 Hz,且左耳聽力損失程度更重。在評價聽覺刺激在外周及中腦傳導功能時，使用ABR和AMLRs作為檢測手段的各項研究中發(fā)現潛伏期延長、幅值減小[16、41-42]，且AMLRs的變化在1型糖尿病中出現較2型糖尿病晚[34]。在使用耳聲發(fā)射進行檢測時，主要表現為當PTA和ABR正常時，幅值減小[19,41]。

4　型糖尿病導致聽力損失的相關危險因素

4.1年齡、病程

研究表明，糖尿病患者在中年階段時，糖尿病是影響聽力的主要因素，而當進入老齡時糖尿病患者與正常人群無顯著差異性[43]。Malucelli等[22]研究證實在年齡60歲以下1型糖尿病患者中聽力損失明顯，具有顯著差異；而超過60歲患者，與對照組正常人群比較聽閾無明顯差異，而此時主要表現為老年性聾。Ferrer等[17]通過研究初發(fā)糖尿病和病程超過3年的患者PTA聽閾變化，發(fā)現聽力損失程度與年齡、病程具有相關性。而在Fadlallah等[15]同樣通過PTA檢測63名18歲以下患兒，結果報道聽力損失與病程相關，但與年齡無相關性；而Jorgensex等[35]則得出相反的結果。

4.2高血糖和胰島素

1型糖尿病是由于胰腺?細胞的缺失，而導致胰島素分泌的急劇減少，而表現高血糖癥和低胰島素血癥；而2型糖尿病則是由于胰島素抵抗而造成胰島素的利用障礙，表現為高血糖癥和高胰島素血癥[3]。Hong等[44]的研究通過分別建立1型和2型糖尿病動物模型，通過ABR檢查結果發(fā)現兩者均造成聽覺功能障礙。并且通過TEOAEs檢查發(fā)現2型糖尿病耳蝸功能損害更明顯。從而推測高血糖癥造成聽神經功能障礙，而胰島素水平的差異影響耳蝸毛細胞功能，高胰島素導致耳蝸毛細胞功能損失更重。但在兩種類型糖尿病治療上，1型糖尿病又稱為胰島素依賴型糖尿病，而2型糖尿病可通過口服藥物治療。Donal等[45]通過PTA研究比較77例1型糖尿病患者和88例2型糖尿病患者，發(fā)現在50歲以上患者中兩種聽閾均受影響，而2型糖尿病患者聽閾影響更明顯，50歲以下患者中只有2型糖尿病患者聽閾改變。從而推測1型糖尿病對聽力損失作用較2型糖尿病更輕微，或者作為治療的胰島素對聽力具有一定的保護機制。在Elamin等[14]對18歲以下1型糖尿病患兒研究結果提示，聽力損失與胰島素用量無相關性。

4.3糖尿病常見并發(fā)癥

糖尿病作為一種全身代謝性疾病，隨著時間的推移，糖尿病可能損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經。其早期的常見并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病視網膜病、周圍神經病變，已作為糖尿病規(guī)范化治療中篩查項目。在Pessin等[16]的研究中發(fā)現在1型糖尿病患者聽力改變的發(fā)生，與早期糖尿病腎病共同發(fā)病。而Lisowska等[13]研究說明：糖尿病所導致的聽力改變在早期即已發(fā)生，與晚期的視網膜和腎臟并發(fā)癥并無相關性。在Elamin等[14]的研究報道聽力損失與糖尿病微血管病變呈正相關性，而與周圍神經病變無相關性。

針對1型糖尿病研究內容還包括酮癥酸中毒發(fā)生、低血糖昏迷發(fā)作與聽力損失之間的聯系，但結果仍具有爭議。還有研究報道稱糖尿病患者的中性粒細胞與淋巴細胞的比值，與糖尿病患者高頻（8000-16000Hz）聽力損失具有正相關性[46]。

5　結論

目前通過總結上述研究報道，可以看到糖尿病所導致的聽力損害具有輕微和亞臨床的特點，可通過準確和客觀的聽力學方法檢測發(fā)現。但雖然已有眾多的文獻研究揭示1型糖尿病與聽力改變的聯系，但目前仍缺乏有效的大樣本流行病學調查結果。并且盡管1型糖尿病多在兒童和青少年發(fā)病，仍缺乏針對初發(fā)和低齡患者的聽力學改變報道。對于1型糖尿病導致的聽力損失的干預時機與措施有待進一步的深入研究。

1World Health Organization.Diabetes:www.who.int/mediacentre/fact?sheets/fs312/en/,2015.

2American Diabetes Association.Diagnosisand classification of diabe?tesmeilitus.DiabetesCare2005,28(suppl1):S37-S42.

3A.CRoberts,K.E.Porter.Cellular andmolecularmechanisms of endo?thelial dysfunction in diabetes.Diabetes Vasc Dis Res.2013,10(6): 472-482.

4Ammary-Risch NJ,Huang SS.The primary care physician’s role in preventing vision loss and blindness in patientswith diabetes.JNatl Med Assoc.2011,103:281-283.

5Velez R,Tyler M,Chen J,et al.Project ISee in NC:Initial results of a program to increase access to retinalexaminationsamong diabetic in?dividuals in North Carolina.NCMed J.2011,72:360-364.

6Horikawa C,Kodama S,Tanaka S,etal.Diabetesand risk ofhearing im?pairment in adults:ameta-analysis.JClin Endocrinol Metab.2013, 98(1):51-58.

7Lin SW,Lin YS,Weng SF,et al.Risk of developing sudden sensorineu?ralhearing loss in diabetic patients:a population-based cohort study. OtolNeurotol.2012,33(9):1482-1488.

8張燕霞,張強偉,任鴻杰，等.1196例突發(fā)性聾預后影響因素分析.中華耳科學雜志,2015,13(1):126-131.

9Jordao AMD.Consideration sur un cas du diabete.Un Med Paris. 1857,11:446.

10Kakarlapudi V.Sawyer R.Staecker H.The effect of diabetes on senso?rineuralhearing loss.OtolNeurotol.2003,24:382-386.

11C.Horikawa,S.Kodama,S.Tanaka,et al.Diabetes and risk of hearing impairment in adults:a meta-analysis.J Clin Endocrinol Metab. 2013,98:51-58.

12Akinpelu OV,Mujica-Mota M,Daniel SJ.Is type 2 diabetesmellitus associated with alterations in hearing?A systematic review and me?ta-analysis.Laryngoscope.2014,124(3):767-776.

13Lisowska G,NamysowskiG,Morawski K,Strojek K.Early identification of hearing impairment in patientswith type 1 diabetesmellitus.Otol Neurotol.2001,22(3):316-320.

14Elamin A,Fadlallah M,Tuevmo T.Hearing loss in childrenwith type 1 diabetes.Indian Pediatr.2005,42(1):15-21.

15Parving A,Elberling C,Balle V,etal.Hearing disorders in patientswith insulin-dependentdiabetesmellitus.Audiology.1990,29:113-121.

16Pessin AB,Martins RH,PimentaWde P,et al.Auditory Evaluation in PatientsWith Type 1 Diabetes.Ann Otol Rhinol Laryngol.2008,117 (5):366-370.

17Ferrer JP,Biurrun O,Lorente J.Auditory function in young patients with type 1 diabetesmellitus.Diabetes Res Clin Pract.1991,11(1): 17-22.

18El Dayem,Abd El,Ghany,Besh,et al.Assessment of hearing in chil?dren with type 1 diabetesmellitus.JPediatr Endocrinol Metab.2014, 27(5-6):393-402.

19吳艷.1型糖尿病患者聽力損失的評價與分析.北方藥學,2012,9 (11):68.

20Tay HL,Ray N,Ohri R,et al.Diabetesmellitus and hearing loss.ClinOtolaryngol.1995,20:130-134.

21 ALDajani N,ALkurdi A,ALMutair.A Is type 1 diabetes mellitus a cause for subtle hearing loss in pediatric patients?Eur Arch Otorhi?nolaryngol.2014:Epub ahead ofprint.

22 Lemkes HHPJ,De Vijlder M,Struyvenberg P,et al.Maternal inherited diabetes-deafness of the young(MIDDY);a new mitochondrial syn?drome.Diabetologia.1989,32(7):509A.

23 Van den Ouweland JM,Lemkes HH,Ruitenbeek W,et al.Mutation in mitochondrial tRNA(Leu)(UUR)gene in a large pedigreewithmater?nally transmitted type II diabetesmellitus and deafness.Nat Gen?et.1992,1(5):368-371.

24 Newkirk JE,Taylor RW,Howell N,etal.Maternally inherited diabe?tes and deafness:prevalence in a hospital diabetic population.Dia?betic Med.1997,14(6):457-60.

25 Burkard RF,Manuel D,Eggermont JJ.Auditory evoked potentials:ba?sic principles and clinical application.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins.2007.

26D Genis,A Davalos,A Molins,et al.Wolfram syndrome:a neuropatho?logicalstudy.Acta Neuropathological.1997,4(93):426-429.

27Zmyslowska A,Borowiec M,Fichna P,et al.Delayed recognition of Wolfram syndrome frequentlymisdiagnosed as type 1 diabeteswith early chronic complications.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2014, 122(1):35-38.

28Bittar RMB,Sanchez TG,Santoro PP,Medeiros IRT.O metabolism da glicose ouvido interno.Arq Fund Otorrinolaringolgica-USP.1998,2 (1):4-7.

29 Ramos RF,Ramos S,Ganan?a MM,etal.Avaliacoo otoneurologica em pacientes comlabirintopatiase altera?oes da insulinemia.Acta AWHO.1989,8(2):63-66.

30M.Raislev Jorgensex,Nils H.Buch Studies On Inner-Ear Function And CranialNerves In Diabetics.1961,53(2-3):350-364.

31Maia CAS,Campos CAH.Diabetes Mellitus as etiological factor of hearing loss.Braz JOtorhinolaryngol.2005,71(2):208-14.

32Makishima K,Tanaka K.Pathological changes of the inner ear and central auditory pathways in diabetics.Ann Otol Rhinol.Laryngol. 1971,80(2):218-228.

33Friedman SA,Schulman RH,Weiss S.Hearing and diabetic neuropa?thy.Arch Intern Med.1975,135(4):573-6.

34Rance G,Chisari D,O'Hare F,et al.Auditory neuropathy in individu?alswith Type1 diabetes.JNeurol.2014,261(8):1531-1536.

35M.Raislev Jorgensex,Nils H.Buch Studies On Inner-Ear Function And CranialNerves In Diabetics.1961,53(2-3):350-364.

36 Smith TL,Raynor E,Prazima J,et al.Insulin-dependent diabetic mi?croangiopathy in the innerear.Laryngoscope.1995,105(3):236-240.

37 Fukushima H,Cureoglu S,Schachern PA,etal.Cochlear changes in pa?tients withtype 1diabetes mellitus.Otolaryngol HeadNeck Surg.2005,133(1):100-64.

38 Clark JG.Usesand abusesof hearing loss classification.ASHA.1981, 23:493-500.

39 Malucelli DA,Malucelli FJFonseca VR,et al.Hearing loss prevalence in patients with diabetes mellitus type 1.Braz J Otorhinolaryn?gol.2012,78(3):105-115.

40 El Dayem,Abd El Ghany,Besh,et al.Assessment of hearing in chil?dren with type 1 diabetesmellitus.JPediatr EndocrinolMetab.2014, 27(5-6):393-402.

41 Lisowska G,NamysowskiG,Morawski K,Strojek K.Early identification of hearing impairment in patientswith type 1 diabetesmellitus.Otol Neurotol.2001,22(3):316-320.

42Ferreira Jr,Guimar?es RES,Becker HMG,et al.Avalia??o metabólica do paciente com labirintopatia.Arq Otorrinolaringol.2000,4(1): 28-32.

43A.JKing.The use of animalmodels in diabetes research.Br JPhar?macol.2012,166:877-894.

44Bin Na Hong,Tong Ho Kang.Distinction between auditory electro?physiological responses in type 1and type 2 diabetic animalmodels. Neuroscience Letters.2014,566:309-314.

45Austin DF,Konrad-Martin D,Griest S,et al.Diabetes-related chang?es in hearing.Laryngoscope.2009,119(9):1788-1796.

46Ulu S,Bucak A,Ulu MS,et al.Neutrophil-lymphocyte ratio as a new predictive and prognostic factor at the hearing loss of diabetic pa?tients.Eur Arch Otorhinolaryngol.2014,271(10):2681-2686.

R578.1

A

1672-2922（2015）03-389-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.002

國家自然科學基金（81300838），北京市科技新星計劃（XX2014B059），北京市自然科學基金（7144212）

龍婷，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：兒童耳鼻咽喉疾

倪鑫，Email：nixin@bch.com.cn

2015-8-26)