從細(xì)胞分化相關(guān)因素角度探討Treg與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

從細(xì)胞分化相關(guān)因素角度探討Treg與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

龐曉麗，楊 琳，曾文赟，索艷榮，李虎虎，姜希娟

動(dòng)脈粥樣硬化；Treg細(xì)胞；細(xì)胞分化；相關(guān)因素

調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)是近年發(fā)現(xiàn)的一種具有免疫抑制活性的CD4+T細(xì)胞亞群，在維持機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要作用[1，2]。研究顯示細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成與發(fā)展，其中CD4+T起到了非常重要的作用[3，4]。近年來(lái)臨床研究表明，AS患者體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少，與輔助性T細(xì)胞失衡可引發(fā)抗炎因子減少、促炎因子增多，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[5，6]。因此，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，提高其細(xì)胞數(shù)目被認(rèn)為是一種新的抗AS治療方法[7，8]。本文從細(xì)胞分化相關(guān)因素角度綜述Treg細(xì)胞與AS關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 Treg細(xì)胞對(duì)AS斑塊的作用

大量研究證明AS病灶中CD4+T淋巴細(xì)胞大量聚集，主要包括輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)和Treg[4-6]?，F(xiàn)已有許多研究結(jié)果證實(shí)Treg細(xì)胞在AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要保護(hù)作用。一方面，Treg細(xì)胞可抑制輔助性T細(xì)胞(Th1和Th17)的分化和功能，進(jìn)而使促炎因子干擾素(INFγ)、白細(xì)胞介素(IL)-17等表達(dá)減少，控制AS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[4-6]；另一方面，Treg細(xì)胞還可以抑制泡沫細(xì)胞的形成以及影響膽固醇的代謝，誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞形成[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)繼性轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞可縮小已有的AS斑塊的面積，大幅度提升斑塊內(nèi)平滑肌和膠原含量，降低基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、INFγ等炎癥因子水平[10]。

2 Treg細(xì)胞分化相關(guān)因素以及與AS的關(guān)系

2.1 Treg細(xì)胞的分化方式 目前認(rèn)為，Treg細(xì)胞有兩種分化方式。一種是胸腺分化，指在胸腺細(xì)胞成熟的過(guò)程中，一部分CD4單陽(yáng)性的自身反應(yīng)性細(xì)胞因表達(dá)叉頭蛋白p3(Foxp3)而通過(guò)陰性選擇成為T(mén)reg細(xì)胞，又稱為天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)；另一種分化方式是外周分化，指一部分幼稚型CD4+T細(xì)胞在接受抗原肽刺激的過(guò)程中，由于受到大量細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的作用而誘導(dǎo)出Foxp3的表達(dá)，成為T(mén)reg細(xì)胞(iTreg)[11]。這兩種分化方式都需要信號(hào)通路和細(xì)胞因子等因素的作用才能完成，其中細(xì)胞因子TGF-β和磷酸鞘氨醇受體p1/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(S1p1/AKT/mTOR)信號(hào)通路在調(diào)控Treg細(xì)胞分化方面發(fā)揮重要作用[11-13]。

2.2 TGF-β在Treg細(xì)胞分化中的作用以及與AS的關(guān)系 在誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化的細(xì)胞因子當(dāng)中，TGF-β對(duì)于Treg細(xì)胞的分化具有重要作用。低濃度TGF-β與IL-6協(xié)同可促進(jìn) CD4+T細(xì)胞向Th17分化；高濃度TGF-β則將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至Smad2和Smad3，Smad2和Smad3磷酸化后結(jié)合Smad4一同進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)Foxp3的表達(dá)[11，13]。與此同時(shí)，Treg細(xì)胞也促進(jìn)TGF-β的表達(dá)，增強(qiáng)TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]，兩者形成交互作用對(duì)斑塊穩(wěn)定具有積極意義。研究顯示，TGF-β作為一種抗炎因子，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞致炎黏附分子的表達(dá)，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖及不同表型的分化阻止促炎因子的分泌等方式對(duì)粥樣斑塊有保護(hù)作用[14，15]。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)TGF-β在AS患者體內(nèi)卻表達(dá)下降[16]。由此可見(jiàn)，TGF-β參與了AS患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞亞群之間的失衡。由于其表達(dá)減少，一方面促進(jìn)了AS患者體內(nèi)Th17的分化，另一方面導(dǎo)致Treg細(xì)胞外周分化減少，最終造成促炎因子增多、抗炎因子減少，炎癥反應(yīng)放大，進(jìn)而引發(fā)AS斑塊不穩(wěn)定。至于TGF-β為何表達(dá)減少及具體機(jī)制等目前尚未清楚。

2.3 S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路在Treg細(xì)胞分化中的作用以及和AS的關(guān)系 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在整合免疫微環(huán)境信號(hào)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化中有重要作用。mTOR(mTORC1、mTORcC2)通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的分化使其產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答類型(Th1、Th2、Th17、Treg)[17]。近期研究認(rèn)為S1p1/AKT/mTOR通路是一條十分確切的Treg細(xì)胞分化的內(nèi)源性抑制通路，給予該通路抑制劑雷帕霉素或FTY720可明顯提高外周血、脾臟及淋巴結(jié)中的Treg細(xì)胞數(shù)量[11-13]。另外，S1p1/AKT/mTOR 通路與TGF-β/Smad通路也存在交叉，此通路可抑制Smad3的磷酸化水平，阻斷TGF-β對(duì)Foxp3的誘導(dǎo)信號(hào)，抑制Treg細(xì)胞外周分化[11]。由此看見(jiàn)，由于AS本身特有的免疫微環(huán)境，導(dǎo)致S1p1/AKT/mTOR通路活性增強(qiáng)。S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路活性增強(qiáng)可能與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)有關(guān)。原因如下：①IGF-1 在AS組織內(nèi)高表達(dá)[16]；②IGF-1可以激活A(yù)KT/mTOR信號(hào)通路[18]。故此推斷：在AS患者體內(nèi)，由于S1p1/AKT/mTOR信號(hào)通路活性增強(qiáng)，使Treg細(xì)胞分化受到抑制，同時(shí)也抑制了TGF-β對(duì)Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致患者體內(nèi)Treg細(xì)胞表達(dá)降低，進(jìn)而引發(fā)免疫失衡、炎癥反應(yīng)放大，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。

3 小 結(jié)

Treg細(xì)胞對(duì)斑塊具有保護(hù)作用，通過(guò)體外輸入Treg細(xì)胞減輕AS病變的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)成功。但是，過(guò)繼性轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞存在代價(jià)高、過(guò)程繁瑣，有感染的風(fēng)險(xiǎn)等缺點(diǎn)。因此，尋找合適藥物促進(jìn)AS患者體內(nèi)Treg細(xì)胞分化，增加其細(xì)胞數(shù)量，對(duì)于減少心腦血管事件具有重要意義。

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(本文編輯 郭懷印)

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．016

1672-1349(2015)14-1632-02

2015-02-11)