顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉 瓊 衛(wèi)家芬（通訊作者）

上海市嘉定工業(yè)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 201815

隨著人類生活條件的改善，腦血管疾病的發(fā)病率越來越高，由于該類疾病具有高致殘率和高病死率等特點(diǎn)，近年來腦血管疾病受到廣大臨床醫(yī)療工作者的關(guān)注。腦血管疾病的發(fā)生原因主要包括血管壁損害及血流動(dòng)力學(xué)方面的改變［1］。動(dòng)脈粥樣硬化是引起腦血管疾病的主要原因之一，而動(dòng)脈粥樣硬化是由多種因素共同引起的，是由各種致病因子相互作用而導(dǎo)致的疾病［2］，其中炎癥、脂質(zhì)沉積等均擔(dān)任著重要角色。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因之一，發(fā)病率高，預(yù)后不良。由于顱內(nèi)動(dòng)脈較顱外動(dòng)脈具有其特殊性，目前對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)病機(jī)制缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，本文將顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，提高臨床工作者對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

1 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變與炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與脂質(zhì)、碳水化合物的沉積相關(guān)，同時(shí)與血管周圍的局部微環(huán)境密切相關(guān)。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的病理表現(xiàn)與炎癥相似，變質(zhì)、滲出、增生是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的主要步驟，三個(gè)步驟共同影響。Shimizu等發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)白介素-6的水平越高，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展速度越快，與發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)對(duì)腦缺血事件的發(fā)生具有預(yù)測價(jià)值［3］。而且顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在大量的炎癥介質(zhì)滲入，引起T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集和成團(tuán)，共同參與了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的形成，與血栓形成密切相關(guān)。有研究者證實(shí)［4］，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變患者的血清C反應(yīng)蛋白水平偏高，可能是C反應(yīng)蛋白作為一種重要的炎癥介質(zhì)，能夠通過增加黏附分子1和血管黏附分子1的表達(dá)，增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附力。同時(shí)C反應(yīng)蛋白能夠下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，降低其活性，促進(jìn)其凋亡等途徑影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬LDL膽固醇，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成等，影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的整個(gè)進(jìn)程。同時(shí)C反應(yīng)蛋白能夠促使血管收縮，導(dǎo)致血壓升高，共同影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

2 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變與血壓變異

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦卒中的重要病因，高血壓亦是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血壓變異性是人類血壓最基本的生理特征。越來越多的研究表明［5-6］，血壓變異性是獨(dú)立于血壓，與動(dòng)脈粥樣硬化性病變相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素。有研究［7］通過對(duì)72例高血壓患者進(jìn)行血壓變異性研究，發(fā)現(xiàn)血壓變異相關(guān)指數(shù)的變化與動(dòng)脈僵硬程度相關(guān)，變異較大者的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生率增高。這可能與血壓變異增大時(shí)，血管內(nèi)壓對(duì)血管內(nèi)膜的損害增加，加重了血管內(nèi)皮的損傷等，促進(jìn)了血管壁動(dòng)脈硬化性病變的形成。血壓變異每增大1mmHg，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加0.005～0.012 mm［8］，而頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)測價(jià)值，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度每增加0.01mm，其發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加7%～8%。有研究證實(shí)，血壓變異的幅度與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生率呈正相關(guān)［9］。有研究結(jié)果表明［10］，內(nèi)皮細(xì)胞上的感受器能夠感應(yīng)血流剪切應(yīng)力的變化，當(dāng)血壓出現(xiàn)大幅度變異時(shí)，可以激活內(nèi)皮細(xì)胞上的信號(hào)通路，調(diào)控某些蛋白的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)LDL進(jìn)入內(nèi)皮間隙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。

3 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變與內(nèi)皮細(xì)胞損傷

內(nèi)皮細(xì)胞是血液和血管平滑肌之間的一層半通透性的屏障，能夠過局部釋放擴(kuò)血管物質(zhì)及縮血管物質(zhì)對(duì)血管壁的通透性進(jìn)行調(diào)節(jié)。Paris［11］在一項(xiàng)研究中表明，正常的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血脂的透過性很低，能夠有效防止血脂穿透血管壁，當(dāng)出現(xiàn)動(dòng)脈壁損傷時(shí)，該屏障的通透性增加，大量血脂滲透進(jìn)入血管壁，吸引大量的單核細(xì)胞聚集，并吞噬脂質(zhì)形成單核細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)和參與脂紋的形成。部分研究證實(shí)［12-13］，血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變患者的血清Hcy水平明顯升高，主要原因包括Hcy通過產(chǎn)生過氧化物及氧自由基等，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和壞死，而且還可以通過減少前列腺素的生成，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受限，使腦血管的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常，引起顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生。而且Hcy水平的升高會(huì)影響凝血因子的活性，影響機(jī)體的凝血及纖溶系統(tǒng)，影響血栓的形成［14］，血栓的形成能夠引起血管內(nèi)膜上蛋白的沉積，從而促進(jìn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生。而且血壓升高時(shí)，大量的血管活性胺、血管緊張素等亦可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，刺激內(nèi)皮細(xì)胞收縮，參與動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生、發(fā)展過程。

4 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性病變與脂質(zhì)滲入

動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生與低密度脂蛋白沉積于損傷的動(dòng)脈壁具有密切關(guān)系。脂質(zhì)代謝紊亂是引起顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的重要危險(xiǎn)因素。這可能與血脂水平升高時(shí)，能夠促使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能受損，大量的脂肪積存于內(nèi)皮下層，大量平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬脂蛋白后轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)了血管局部的非適應(yīng)性炎癥反應(yīng)。大量研究［15-17］證實(shí)，低密度脂蛋白是引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要介質(zhì)，同時(shí)能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等的黏附性。一旦脂質(zhì)滲入內(nèi)皮細(xì)胞，能夠促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化呈巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬低密度脂蛋白，演變成泡沫細(xì)胞，形成脂紋、斑塊等。有研究者［8］表明，采取適當(dāng)措施降低血清低密度脂蛋白水平對(duì)于降低顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

5 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性病變與血管損傷

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生多存在血管內(nèi)壁的損傷，當(dāng)出現(xiàn)血管內(nèi)壁損傷，一方面吸引大量的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等聚集，參與局部血管的修復(fù)，另一方面大量的炎癥細(xì)胞的聚集釋放炎癥介質(zhì)，召集血漿中脂肪成分的聚積于受損部位，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化的形成［19］。顱內(nèi)動(dòng)脈多走行彎曲，無固定的附著物，大多懸浮于腦脊液中，血管周圍微環(huán)境特殊，而且顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜較薄，細(xì)小分支較多，當(dāng)顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度發(fā)生明顯變化，如血壓變異較大時(shí)，血管的收縮功能障礙，局部NO及前列腺素等水平發(fā)生變化，容易引起血管損傷。血管損傷后的病理生理過程，是多因素參與的過程，與炎癥、脂質(zhì)滲入、內(nèi)皮細(xì)胞功能缺失等均密切相關(guān)。Prabhakaran S［20］等認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈較顱外動(dòng)脈具有更強(qiáng)的抗氧化能力，能夠有效對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但是隨著年齡的增長，顱內(nèi)動(dòng)脈的抗氧化酶活性降低，抗氧化能力下降，血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，一旦發(fā)生病變，其顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)程較快，這也是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變不同于顱外動(dòng)脈的特殊之處。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變是一個(gè)多因素共同參與病理性炎癥反應(yīng)過程，其中炎癥因子充當(dāng)介質(zhì)角色，和血壓變異共同引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)脂質(zhì)滲入，形成泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，血管內(nèi)膜增厚或斑塊形成將引起血管內(nèi)經(jīng)的縮小及閉塞，引起一系列的慢性缺血性癥狀，與腦卒中的發(fā)生具有密切聯(lián)系。C反應(yīng)蛋白水平、高脂血癥、高血漿半胱氨酸水平、高血壓等均是頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變的危險(xiǎn)因素，采取適當(dāng)措施，調(diào)整其血清水平，可能會(huì)給該類患者帶來生活、生存方面的受益。

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